利福平引起的肝内胆汁淤积及其分子机理--《安徽医科大学》2009年博士论文
利福平引起的肝内胆汁淤积及其分子机理
【摘要】：利福平是临床上广泛使用的一线抗结核药物,也是我国急性药物性肝损伤的主要病因。本文首次系统观察了体内条件下利福平引起的肝内胆汁淤积及其动态过程,并在成功建立利福平致小鼠肝内胆汁淤积动物模型的基础上,从肝细胞紧密连接蛋白基因表达和完整性改变、肝细胞胆汁酸合成与分解代谢以及胆汁酸的转运过程等不同途径,初步探讨了利福平致肝内胆汁淤积的部分分子机理。
1.利福平引起的小鼠肝内胆汁淤积
为研究利福平致小鼠肝内胆汁淤积的剂量-效应关系,分别给予小鼠利福平(100 mg/kg·d,150 mg/kg·d,200 mg/kg·d)灌胃,连续1周;为研究不同给药时间对小鼠肝生化指标的影响,分别给予小鼠利福平(200 mg/kg·d)灌胃,连续1周或两周,末次给药后6 h取材。血清生化检测发现,利福平(200 mg/kg·d)1周所致的胆汁淤积性肝损伤最明显。因此,本研究着重探讨连续1周给予利福平(200 mg/kg·d)引起的小鼠肝内胆汁淤积及其分子机理。
经口给予利福平(200 mg/kg·d)1周后,小鼠血清总胆红素(TB)上升近70倍,结合胆红素(DB)上升约82倍,碱性磷酸酶(ALP)上升约1.5倍,血清总胆汁酸(TBA)上升约8倍并伴有小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)轻度升高,这些结果与临床胆汁淤积性肝损伤病人的肝生化指标一致。此外,小鼠肝脏组织TBA上升约2.5倍,肝脏组织HE染色显示肝细胞出现脂肪变性、轻度坏死和炎症。
为探讨胆汁淤积发生与发展的时间过程,单次给予利福平(200 mg/kg)后于不同时点(0.5 h,2 h,6 h,12 h)取材,血清生化检测发现,单次给予利福平0.5 h后血清ALT、AST和ALP即开始轻度上升,2-6 h后达到高峰,12 h开始呈下降趋势;而单次给予利福平后血清TB、DB和TBA的变化趋势与血清ALT、AST和ALP一致,但是上升幅度更加明显;单次给予利福平所有时点均未见小鼠肝脏组织病理学损害。这些研究结果提示,单次或连续1周给予利福平(200 mg/kg)均引起小鼠肝内胆汁淤积,并造成轻度的肝细胞损伤。
2.肝细胞紧密连接完整性破坏在利福平致小鼠肝内胆汁淤积中的作用
为探讨肝细胞紧密连接蛋白相关基因表达的改变在利福平致小鼠肝内胆汁淤积中的作用,采用RT-PCR技术检测肝细胞紧密连接蛋白(ZO)-1、2、3,occludin和claudin-1 mRNA水平。结果显示,尽管单次给予利福平(200 mg/kg)引起ZO-1和ZO-2 mRNA水平短暂下调,但连续给予利福平(200 mg/kg·d)1周对ZO-1、2、3,occludin和claudin-1 mRNA表达水平无明显影响。
为探讨肝细胞紧密连接完整性改变在利福平致肝内胆汁淤积中的作用,采用免疫荧光技术检测利福平对ZO-1和occludin定位及完整性的影响。结果显示,给予利福平(200 mg/kg·d)1周后,ZO-1和occludin蛋白条带完整性受损,出现扭曲、断裂和不完整的荧光条带,胞浆内ZO-1和occludin荧光强度明显增强,提示ZO-1和occludin发生细胞内陷;单次给予利福平(200 mg/kg)后0.5 h,ZO-1和occludin荧光条带即出现变形、扭曲和不完整等改变,这些改变至少持续12 h。免疫荧光强度定量分析显示,给予利福平(200 mg/kg·d)1周后, ZO-1荧光强度无明显变化,而occludin荧光强度明显下降;进一步观察发现,单次给予利福平(200 mg/kg)后0.5 h,ZO-1和occludin荧光强度即明显下降,这种改变也至少持续12 h。这些研究结果提示,利福平通过改变肝细胞紧密连接完整性引起小鼠肝内胆汁淤积,未见利福平引起的肝内胆汁淤积与肝细胞紧密连接蛋白基因表达有明显的关联。
3.胆汁酸合成和代谢过程在利福平致小鼠肝内胆汁淤积中的作用
胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)是肝细胞胆汁酸合成关键酶,而细胞色素P450 3A (CYP3A)是肝细胞胆汁酸分解关键酶。为探讨胆汁酸合成和代谢过程在利福平致小鼠肝内胆汁淤积中的作用,用RT-PCR技术检测肝脏cyp7a1和cyp3a11 mRNA水平;用Western blotting技术检测CYP7A1和CYP3A蛋白表达水平。结果显示,给予利福平(200 mg/kg·d)1周后,肝脏cyp7a1 mRNA水平和CYP7A1蛋白水平均明显下降,而cyp3a11 mRNA和CYP3A蛋白水平显著升高。进一步研究显示,cyp7a1 mRNA和蛋白表达水平在给予单剂量利福平(200 mg/kg)后0.5 h出现短暂升高但迅速下降;而cyp3a11 mRNA和CYP3A蛋白表达水平在给予单剂量利福平(200 mg/kg)后表现为迅速而持久的上升。这些研究结果提示,利福平引起的小鼠肝内胆汁淤积与胆汁酸合成及代谢无关。
4.利福平对肝细胞胆汁酸转运体的影响
为探讨胆汁酸转运体在利福平致小鼠肝内胆汁淤积中的作用,用RT-PCR技术检测了小鼠肝细胞转运体bsep、mrp2、mrp3、ntcp、oatp1和oatp2的mRNA表达水平。初步研究结果显示,给予利福平(200 mg/kg·d)1周后,肝细胞毛细胆管膜侧的转运体bsep、mrp2和mrp3 mRNA表达水平无明显变化;肝细胞基底膜侧转运体ntcp mRNA表达水平轻度下调,而oatp1和oatp2 mRNA表达水平无明显变化。进一步观察发现,给予单剂量利福平(200 mg/kg)后,ntcp mRNA表达水平表现为快速而持久的下降;而bsep、mrp2、mrp3、oatp1和oatp2 mRNA水平均无明显变化。
根据以上研究结果,本文得出以下结论:(1)连续多次及单次给予利福平均引起小鼠肝内胆汁淤积;(2)利福平所致的小鼠肝内胆汁淤积与肝细胞紧密连接蛋白ZO-1和occludin的完整性破坏有关;(3)利福平引起的小鼠肝内胆汁淤积与胆汁酸合成及代谢过程无关;(4)利福平对小鼠肝细胞胆汁酸转运体基因表达无明显影响,利福平是否通过改变胆汁酸转运体在肝细胞膜的定位和功能引起胆汁淤积尚需在下一步研究中进一步探讨。
【关键词】：
【学位授予单位】：安徽医科大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2009【分类号】：R595.3【目录】：
英文缩略词表5-6中文摘要6-9英文摘要9-131. 前言13-152. 材料和方法15-23 2.1 化学试剂15-16 2.2 动物来源和处理16-17 2.3 血清生化检测17-18 2.4 肝组织 TBA 测定18 2.5 肝组织病理18 2.6 半定量 RT-PCR18-19 2.7 蛋白质印迹技术(Western blotting)19 2.8 免疫荧光检测和荧光强度定量分析 2.8.1 免疫荧光技术19-20 2.9 统计分析20-233. 结果23-57 3.1 利福平致肝内胆汁淤积小鼠模型的建立23-30 3.2 利福平对小鼠肝细胞紧密连接的影响30-43 3.3 胆汁酸合成和代谢过程在利福平致小鼠肝内胆汁淤积中的作用43-52 3.4 利福平对小鼠肝细胞转运体mRNA 表达水平的影响52-574. 讨论57-65 4.1 利福平引起的小鼠肝内胆汁淤积57-58 4.2 肝细胞紧密连接完整性破坏在利福平致小鼠肝内胆汁淤积中的作用58-61 4.3 胆汁酸合成与分解代谢过程在利福平所致肝内胆汁淤积中的作用61-62 4.4 利福平对小鼠肝细胞转运体mRNA 表达水平的影响62-655. 结论65创新之处65目前存在的问题及下一步研究计划65-66参考文献66-74附录74-76致谢76-77综述77-96 参考文献89-96
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京公网安备75号有关生物_百度知道概述/妊娠期肝内胆汁淤积症
胆汁淤积症ICP是一个谜一般的疾病对ICP的认识和命名经历一个较长的历程：早在1883年Ahlfeld首次报道一种在妊娠晚期出现并在以后妊娠中有复发倾向黄疸的妊娠并发症，直至1954年Svanborg及1955年Thorling对该病从、及作了研究，并有比较详细的阐述后，不少学者又对ICP的流行病学及诊断学作了深入的探讨认识到本病是以肝内胆汁淤积为特点的疾病，1976年Reid明确提出ICP虽对母体无严重危害，但对围生儿却有发生宫内窘迫使围生儿死亡的不良影响，对ICP的研究开拓了一个新领域。由此，根据各个阶段对它的认识，曾经有过不同的命名：开始时由于同一患者每次妊娠晚期发生黄疸而发现本病故称之为(recurrentjaundiceofpregnancy)，后来又因其发生于妊娠期，表现为良性过程，故称之为特发性妊娠期黄疸(idiopathicjaundiceofpregnancy)，20世纪60年代以后，根据ICP的病理特征而改称为(obstetriccholestasis)，1960年Hammerli首次用ICP的命名，70年代以后，绝大多数学者在文献中普遍采用ICP为病名以与其他胆汁淤积症相区别。
在中国，1964年等首次报道1例妊娠期复发性黄疸。至1984年对地区及1986年对地区的ICP作了较为详细报告后，此后国内报告者日益增多。
流行病学/妊娠期肝内胆汁淤积症
结构图1.发病率ICP健康搜索在各个国家的发病率有很大差异，的芬兰，的、是高发地区。其中以智利的发病率最高，妊娠瘙痒高达13.2％，妊娠合并胆汁淤积发生率为2.4%Reyes发现智利的Araucanian印第安混血种人的ICP发生率最高，妊娠瘙痒高达22.1%，妊娠合并胆汁淤积性黄疸高达5.5%，提示该病的发生与种族及有关。中国上海等地区的发生率亦高，是应该引起注意的。
2.家族性不少文献报道ICP有家族性发生的倾向。早在1965年Holzbach报告1一例典型的家族性ICP病例，患者第12、3次妊娠均有严重瘙痒，第4胎为ICP，产后恢复正常但在服用norethindrone及mestranol后黄疸重现停药20天后消退患者母亲6次妊娠均有瘙痒，其姐姐2次妊娠亦均有黄疸，分娩后消退1976年DePagter报道一个家族4代133名成员中，有4例发生ICP，有9例在孕期出现瘙痒或黄疸，有2例在口服避孕药后出现瘙痒。1983年Holzbach又对一个容易发生ICP的5代50人家族中的3代18岁以上的男性和女性作了详细研究，对其中临床上有迹象的对象(包括男性)进行口服激惹试验和组织相容性试验，结果表明ICP的亲代遗传是按照的模式进行的。因此Holzbach认为本症确有遗传的特点，家族中的男性可以是携带者，其表型是被抑制的。3.基因研究，对有遗传性倾向的疾病其分子水平的研究已经成为的重点。Jansen等(2000)对进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC)的基因水平作了阐述。他们将之分为3型鶒，：PFICⅠ型及Ⅱ型是各为18及染色体2中位点的突变。PFlCⅡ型及Ⅲ型引起肝胆系统分泌胆酸和的缺陷。良性复发性肝内胆汁淤积(benignrecurrentintrahepaticcholestasis，BRIC)是与同样的家族性肝内胆汁淤积染色体18的1位点的突变相联系。胆酸合成的缺陷可能难以与这些转运的缺陷区分，ICP是与这些胆汁缺陷有关。
病因/妊娠期肝内胆汁淤积症
ICP是一种表现比较特殊的疾病，近20年来很多学者致力于ICP的发病机制研究，其确切的发病原因尚未十分明确，但从大量的流行病学材料以及临床观察及实验室研究，可以认为本病的发病原因与雌激素升高、发生率的地区差异以及遗传因素有密切关系。现在，尚有学者提出ICP可能与抗心磷脂抗体亦有关系。
发病机制/妊娠期肝内胆汁淤积症
细胞图1.雌激素与ICP的关系(1)临床依据：在临床上有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发ICP的病因，现列举如下：①ICP多发生在妊娠晚期，正值雌激素分泌的高峰期；②ICP在双胎中发生率较单胎明显增高，报告双胎的ICP发生率较单胎高6倍，可能与双胎的胎盘的体积明显大于单胎所分泌的雌激素较单胎多有关；③应用含雌激素及孕激素的避孕药的妇女中发生胆汁淤积症的表现与ICP的症状十分相似；④应用避孕药的妇女妊娠时发生ICP者，再次妊娠时复发率较一般为高。(2)实验室研究：很多学者用动物研究雌激素对胆汁分泌的影响。关于雌激素导致胆汁淤积可能通过以下途径：①胆汁的渗透性增加；②钠、钾-三磷酸苷酶(Na -K -ATPase)活性下降使胆盐转运受到阻碍；③窦状隙区域细胞膜的流动性下降，使胆盐的通过发生障碍；④雌激素代谢产物：D环葡萄糖醛酸雌激素与胆酸的结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物。妊娠期产生大量雌激素导致妊娠期某些妇女的胆汁淤积；⑤肝的雌激素受体以及蛋白合成：人们推测雌激素可以使有机阴离子及胆酸载体合成减少，还影响细胞内结合蛋白的有机阴离子的易位、至胆小管区域的运行等。2.ICP与孕激素的关系也是分泌的激素，尽管人类通常对孕激素有良好的耐受性，但是晚近鶒的临床的观察及实验发现孕激素与ICP的发病也存在关系。Bacq等(1998)研究13例ICP病人，其中10例发展成ICP前曾接受过孕激素(0.2～1.0g/d)治疗鶒，停止用药后，部分患者又自然恢复正常。然而对引起肝内胆汁淤积的机制所知甚少。早期的研究认为孕期孕激素引起胆汁淤积的机制与雌激素相似，Meug等(1997)同时测定ICP患者和正常孕妇血和尿中胆汁酸和孕酮代谢产物。结果是ICP孕妇血中5β-孕烷-3α，20α-孕二醇的硫化产物增加，而结合的孕酮产物并未改变甚或减少血中孕酮的代谢产物主要是从胆汁排除，约30%的孕酮硫酸化方式是与结合，并可能系经有机阴离子载体转运，ICP患者血中孕酮焦硫酸盐的增加可能反映胆管分泌功能受损，但葡萄糖醛酸并不改变，这说明ICP患者胆管分泌硫酸化甾类化合物有选择性缺陷。丁西来等(2001)以孕鼠作动物实验，用孕酮以每日150mg/kg剂量于妊娠第13天至孕20天肌注，结果除的肝酶、胆汁酸及升高外，在电子显微镜下可见的超微结构中扩张，其内有高电子密度物沉积，其结果给孕鼠以雌激素的血液生化表现，肝脏病理变化相似从电镜下观察，其变化更近似于人类的ICP。因此孕激素有可能也是ICP的原因，但其真正的作用机制尚待在分子生物学水平上做进一步研究。3.ICP与抗心磷脂抗体的关系抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibody，ACA)是一种自身免疫性抗体，是自身免疫异常的重要表现ACA的靶抗原是位于血管内皮细胞和血小板膜上的心磷脂ACA作用于靶点，将损伤血管内皮细胞，使前列腺素I2(PGI2)的合成减少；同时又激活使血小板黏附、聚集并释放血栓素A2(TXA2)。而绒毛血管病变和胎盘血管内广泛的血栓形成和梗死是ACA阳性患者妊娠结局不良的主要病理基础。ICP患者循环ACA水平显著升高，提示两者间可能存在着某种联系。从血液流变性减退脂质代谢异常和血清层黏蛋白增高(与基底膜损伤)方面观察，ICP与妊高征有某些相同变化，因此有些学者认为免疫功能异常和可能也是两种疾病共同的与发病有关的病理生理变化之一而肝细胞可能也受到ACA攻击，以致肝血流迟缓、功能障碍，发生肝内胆汁淤积。这些尚有待于进一步研究4.硒与ICP的关系(seleniumSe)是一种微量元素，妊娠时为满足孕妇体内需求，Se的摄入量增加，Se是谷胱甘肽过的一种活性成分其功能认为与相关。从观察，ICP的发生率似乎有季节性的变化。Reyes等(2000)测定血中硒的浓度，与9年前比较，Se在非妊娠妇女中增加，自(0.85±0.13)μmol/L上升至(1.43±0.34)μmol/L。在妊娠晚期时降至(1.08±0.25)μmol/L。为研究其季节性关系Reyes等试图从SeZn及Cu在孕妇不同季节中血液水平的变化。结果是Se的血中水平在夏季时高达(1.34±0.19)μmol/L，而Zn及Cu则减少，Reyes等认为近年来ICP的发生率下降可能与Se的升高有关，而在夏季时的发生率降低与夏季的硒的血中水平有关。在国内等(2000)亦研究ICP患者血中硒胎盘中硒的水平以及其与谷胱甘肽过氧化酶的关系。ICP患者无论血中的硒及胎盘中硒水平均较正常者低，而谷胱甘肽过氧化酶的活性亦下降呈一致性；正常妊娠时抗氧化作用能预防雌激素的氧化损伤，而ICP患者当谷胱甘肽过氧化酶降低时，细胞抗氧化防御能力下降而雌激素的负荷增加，导致自由基形成，影响了肝的胞膜，降低了排泄胆汁的能力。
病理变化/妊娠期肝内胆汁淤积症
光镜检查肝结构完整，肝细胞无明显炎症或变性表现，仅在肝小叶中央区有些胆小管内可见胆检，胆小管直径正常或有轻度扩张。小叶中央区的肝细胞含有色素，并可见嗜碱性的颗粒聚集。由于病变不明显有时可被忽略。电镜检查细胞一般结构完整，线粒体大小、电子密度及其分布均正常，粗面内质网、核糖体及糖原的外形和分布亦属正常；光滑内质两轻度扩张，其主要病理表现在肝细胞的胆管极，溶酶体数量轻度增加，围绕毛细管的外胞浆区增宽，毛细胆管有不同程度的扩张，微绒毛扭曲、水肿或消失。管腔内充满颗粒状的致密电子物质（可能为胆汁）。
症状/妊娠期肝内胆汁淤积症
妊娠期肝内胆汁淤积症临床表现：
ICP是以妊娠中、晚期无皮肤损害的为主要特点，少数在孕25周前发病。瘙痒常是最主要的主诉。通常瘙痒开始于手掌、脚掌及肢体远端，之后向近端扩展，严重病例可累及面部、颈部及耳，但一般极少引起黏膜表面的瘙痒。这种瘙痒一般用搔抓不能缓解，临床上处理较为困难，瘙痒可为持续性也可为间断性，可为全身性也可为局限性。程度可轻可重，轻者不影响日常工作中重度瘙痒可影响患者睡眠，多数病人瘙痒在夜间加重，部分病人因为严重瘙痒影响睡眠而表现为极度疲劳或出现易怒。ICP患者瘙痒原因不明，有人认为是由于患者血中某种致痒物质沉积于外周皮肤神经末梢处，对之产生刺激所引起。有人通过研究认为这种致痒物质就是胆酸，因为大剂量可以诱发人类瘙痒，但目前尚未发现皮肤的瘙痒感受器处有胆酸成分存在。手术切除瘙痒处皮肤组织中也没有发现胆酸存在，因而认为这种瘙痒并不是由于皮肤中存在胆酸对外周感觉神经末稍造成某种刺激所引起。也有人认为这是由于ICP患者体内有内源性阿片样物质积聚所致。总之到目前为止ICP患者有瘙痒的原因还不是很清楚。ICP患者一般没有，但可因搔抓而出现抓痕。应注意的是正常妊娠没有肝病者大约有60%的孕妇可出现毛细血管扩张及手掌上有。另外，在所有的ICP患者中有17%～75%的病人表现为轻度黄疸，有时黄疸也可能是唯一的主诉，但多数黄疸是出现在瘙痒之后的l～4周。ICP是妊娠期黄疸的第2大原因，仅次于肝炎。黄疸的同时常伴有尿色加深及高胆红素血症，还有少数病人可有厌食、恶心及呕吐，但体检时肝区一般无压痛、肝大小也在正常范围，无急性肝病的证据，80%的病人症状出现于30孕周之后，少数病人症状出现于25孕周之前，瘙痒多在产后数天消退，多数患者瘙痒症状在产后2天内即消失，而黄疸一般消失较慢，但也多在数天内消失，个别患者在分娩后1个月才消失，但实验室检查结果完全恢复正常需在产后4～6周。但也有报道ICP患者产后2年症状仍不消失不过这种情况非常罕见。并发症：1.早产1966年Haemmerli报告18例ICP患者，共43次妊娠，23次以早产为终结，其中22次早产集中于8名患者1976年Reid报告56例ICP活产50例中早产18例早产率36%，体重＜2500g者13例，围生儿死亡率11%。中国辛报告134例中早产24例(18%)，围生儿死亡率6%1984年Laatikainen报告117例ICP平均孕期为35 5周，1987年戴钟英等报告250例ICP平均孕期为38.7周，早产34例(13.6%)，新生儿体重≤2500g21例(8.2%)；以上数字均说明ICP的早产发生率确有明显增高。对发生早产的原因，Laatikainen认为ICP孕妇的胎儿无能力将胎盘大量生产的16α-羟基-去氢表雄酮(16α-hydroxylate-dehydroepiandrosterone，DHAS)转变成惰性较大的因此大量的DHAS通过胎盘的其他途径转变成具有活性的雌二醇而导致早产近来动物实验表明胆酸能增加小鼠健康搜索的子宫肌收缩力，胆汁酸还可以促进前列腺素的释放，以致诱发子宫收缩，发生早产。2.胎儿窘迫Reid(1976)报告的56例中，6例死胎，围生儿死亡率为11%，50例活产中5例因头盆不称做剖宫产，余45例中，羊水严重污染者12例(27%)，胎心率＜100次/分者8例，其中妊娠瘙痒合并黄疸者的死胎和胎儿窘迫发生率远较单纯瘙痒者为高。吴味辛报告134例ICP中围生儿死亡8例，其中死胎5例均突然发生在临产前。(1986)报告1984年全年围生儿死亡32例，围生儿死亡率为15.6‰，而同年74例ICP中有5例围生儿死亡(67.6‰)，其中4例为死胎或死产，均在将临产或产程中死亡，根据以上资料可见ICP的胎儿窘迫发生率确较一般为高。Laatikainen(1977)对86例ICP根据其水平的升高程度将其分为3组，发现胆酸水平愈高，胎儿窘迫发生率亦愈高(表2)1984年Laatikainen又报告117例ICP再次证明血清胆酸水平愈高，胎儿窘迫率也愈高，因此，动态测定血清胆酸水平可作为观察ICP患者胎儿预后的一种方法。发生胎儿窘迫原因至今仍未明确。Laatikainen(1977)研究ICP孕妇胎儿血清胆酸水平与胎儿窘迫关系，在41例(1例双胎)ICP中有胎儿窘迫表现者16例。ICP胎儿脐血CA水平为3.74μg/ml而正常对照组脐血CA水平仅为0.94μg/ml；ICP胎儿脐血CA水平高于3.74μg/ml的22例中，有胎儿窘迫12例，低于3.74μg/ml的20例中仅4例有胎儿窘迫。动物实验亦证明若予以口服或胆酸可导致肝细胞损伤；故Laatikaine认为母体发生ICP使胎儿体内CA升高，对胎儿有不良影响，胎儿物质代谢的改变亦可导致胎儿出现窘迫。1991年Sepulveda报告用不同浓度的CA对游离的绒毛静脉的作用发现两者间存在一定关系，即高浓度时血管收缩明显，因此重度ICP，高CA血症可使血管痉挛阻力增加血流量减少，氧交换能力下降而导致胎儿宫内窘迫所致。近年来人们认为ICP患者的胎儿窘迫与绒毛间腔的变小有一定关系。1980年Costoya等通过光镜及电镜的观察发现ICP患者的胎盘中合体细胞增多，稀疏水肿，增厚，细胞滋养层细胞数明显增加。Costoya认为无论这些变化是原发或是继发的，因为这些病变的结果是绒毛间隙缩小，单位时间内绒毛间腔内的母体血流量减少从而导致胎儿缺氧1987年刘伯宁等对20例ICP胎盘做了组织计量以测定多项参数，并以20例正常同孕龄孕妇胎盘作对照，发现ICP组的绒毛间腔较正常对照组明显缩小P＜0.001，而其余各项参数P值均＞0.1因此，可以认为绒毛间腔狭小也可能是导致ICP围生儿死亡率增高的重要原因。3.产后出血Reid(1976)报告ICP的50例中，出血＞500ml者10例，其中＞2000ml者5例；而Frielaender亦有相同报告；1988年等对158例ICP产后出血进行观察，并以158例产科条件相同的正常产妇对照，两组产后24h平均出血量各为234ml及177.1ml，其差别有显著意义Reid认为ICP孕妇胆汁的胎盘分泌量不足，维生素K的吸收量减少，使肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、ⅨX量亦减少而导致产后出血。4.产科并发症(1)ICP合并妊娠期高血压疾病：1987年戴钟英在总结250例ICP时发现其中合并妊娠期高血压疾病者竟高达24%继而总结年10243次分娩中有ICP451例(4.4%)，妊娠期高血压疾病901例(8.8%)，ICP与妊娠期高血压疾病共存者79例(0.77%)，在ICP组中妊娠期高血压疾病的发生率为17.52%，而妊娠期高血压疾病组中ICP的发生率为8.72%，与普通人群中ICP及妊娠期高血压疾病的发生率比较均有明显升高；ICP妊娠期高血压疾病及ICP合并妊娠期高血压疾病3组的围生儿死亡率各为18.81%、13.30%及59.52%，后者明显高于前两者。因此对于ICP同时并发妊娠期高血压疾病者，应更积极地处理，包括加强对胎儿的监护，促胎肺成熟以及适时终止妊娠。(2)ICP合并多胎妊娠：1987年在总结250例ICP时，即已注意到其中有双胎5例1989年Gouzale报告62例双胎中合并ICP者高达20.9%，与单胎的ICP发生率4.7%比较，差别极为显著，在两组(E3)定量测定中，双胎较单胎明显增高，虽然尚未达到有统计学差异程度但已可说明雌激素在ICP形成中的作用。1997年等报告在12886次分娩中，共有90例(7‰)，对资料完整的80例双胎的分析其中合并ICP者24例(30%)，与12796次单胎中合并ICP者540例(4.2%)从发生率比较两者有极为明显的差异，双胎中合并ICP与不合并ICP者，孕龄各为34 3周及36 1周，并发妊娠期高血压疾病者各为54.2%及33.9%，发生产后出血者各为37.5%及16.1%，其差别均有显著意义诊断：对ICP的诊断，具体可按以下标准：1.在妊娠期出现以皮肤瘙痒为主的主要症状。2.肝功能异常，主要是血清SGPT或SGOT的轻度升高，达60～100U，超过200U以上者较少。3.可伴有轻度在18.81～85.50/μmol/L(1.1～5mg/dl)。4.患者一般情况良好，无明显呕吐、食欲不振、虚弱及其他疾病症状。5.一旦分娩，瘙痒迅速消退，肝功能亦迅速恢复正常，黄疸亦自行消退。在以上症状及体征中，瘙痒是最重要的，可以表现轻微，故每次产前检查时均不可遗漏。鉴别诊断：主要是妊娠合并病毒性肝炎，本病常有消化系统症状，SGPT及胆红素升高明显，病程并不随妊娠终止而迅速好转或结束，故区别该两病并不困难。
治疗/妊娠期肝内胆汁淤积症
妊娠期肝内胆汁淤积症治疗ICP的目鶒的是缓解因胆盐潴留于皮肤深层而刺激皮肤感觉神经末梢引起的状；恢复正常的能；降低血中胆酸的浓度，从而降低因高胆酸血症所致的胎儿宫内窘迫及死胎发生率、改善产科的结局。故所选的药物应该对母、婴均无不良影响。
1.药物治疗本病目前尚无特殊的治疗方法。现临床上多以对症与保肝治疗为主。(1)(S-Adenosyl-LMethionine，SAMe)：商品名，是近年来国外研究较多，效果良好的新型抗胆汁淤积药物。对急、慢性肝脏疾病妊娠和药物引起的肝内胆汁淤积症均有疗效其活性成分为S-腺苷-L-蛋氨酸，是一种普遍存在于所有生物体中的生理性分子结构，在人体内腺苷蛋氨酸由和并作为许多生物反应的底物遍布机体。所有组织之中，它作为甲基提供生理性巯基化合物前体参与体内重要的生化反应。它可通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用，并刺激的磷脂合成，通过增加肝浆膜磷脂成分，防止雌激素引起的胆汁淤积，它可通过转巯基反应促使胆汁酸经硫酸化的途径转化，还可防止或减轻毒物和胆汁酸引起的氧自由基对肝细胞的损伤。其与熊去氧胆酸合用效果最佳，可减轻痉挛、降低胆汁酸、结合胆红素等异常生化指标。一般每天800mg，静脉注射，14～20天为1个疗程。多数患者的症状及肝功能均可以明显好转该药对孕妇及胎儿的副作用尚未见报道。(2)地塞米松：妊娠期间循环的雌激素主要来自胎儿-，胎儿提供的(简称DHEAS)，它是胎盘产生雌激素的前身物质。能通过胎盘减少胎儿肾上腺DHEAS的分泌，降低了雌激素的产生从而减轻了胆汁淤积此外，它还可以解除小血管痉挛性收缩，降低周围血管阻力，加强心肌收缩力，改善母体循环及灌注的能力，并能促进胎肺成熟。Hirvioja等对10例孕28～37周的ICP患者用地塞米松每天12mg口服，连用7天，后3天逐渐减量而停药。结果所有患者瘙痒症状缓解明显减轻，血雌三醇(E3)、(E2)及总胆酸水平均明显下降。治疗期间未发现对母、婴有毒性反应。故认为地塞米松是治疗ICP的首选药物。(3)(简称)：是一种天然的水溶性胆汁酸，其作用机制尚不明了可能与下列因素有关：口服可以改变胆酸池的成分，替代肝细胞膜上毒性大的内源性胆酸，抑制肠道对疏水性胆酸的重吸收而改善肝功能降低胆酸水平，改善的代谢环境，从而延长胎龄；其具有利胆作用，防止胆汁淤积降低血清胆红素。熊去氧胆酸(UDCA)每天1g，分3次口服，连用20天，结果瘙痒症状减轻、血胆酸及ALT下降，但是停药后可复发(4)(消胆胺)：为一种强碱性离子交换树脂，口服后不被吸收它与胆酸结合，形成一种不被吸收的复合体，从粪便中排泄，从而阻断了胆酸的肝肠循环而降低了血清胆酸的浓度，对消痒有一定的疗效，但是不能改善血液的生化指标及胎儿的预后。考来烯胺(消胆胺)影响脂肪维生素K及其他脂溶性维生素吸收，增加脂肪泻的发生率以及因凝血酶原减少而使凝血酶原时间延长。可用考来(消胆胺)4g，2～3次/d。同时补充维生素K和其他脂溶性维生素还有2种正在试用的药物：①是一种萜类化合物，可通过恢复肝细胞质膜的流动性逆转雌激素诱导的胆汁淤积可以明显改善瘙痒，未发现明确的毒副作用但生化指标无明显改善；②：是一种凝胶形成的纤维，可促进肠道排泄，减轻瘙痒症状阻止胆汁酸水平的升高，但无法改善胆汁淤积。(5)：是一种酶的，可以促使肝细胞增加胆红素与葡萄糖醛酸结合的能力因而增加了肝脏除去胆红素的能力使血中胆红素下降，它还可以增加胆小管胆汁酸分泌速度，并通过改变胆固醇-7α-水解酶的活性以影响胆汁酸的生成。但是有报道此药可以引起新生儿呼吸抑制的危险，故孕期不宜长期连续服用此药，用法：每天口服100mg。(6)人血白蛋白或血浆：有利于游离的胆红素的结合，减少胆红素进入胎儿体内，亦提高绒毛腔隙的血流灌注量。(7)中药治疗：中医理论认为ICP属湿热内蕴、营卫不和、气滞血行不畅，可以给予中药茵陈汤：柴胡10g，郁金10g，丹参15g，茵陈10g泽泻10g，当归10g；1次/d7～10天为1个疗程1996年哈宝书等报告应用中药结合方法治疗ICP63例，无围生儿死亡，瘙痒症明显好转，对照组40例，围生儿死亡5例。2.产科处理对ICP患者，应该列入高危妊娠的管理进行系统监护，加强产前宣教对中、重度患者应该提前入院，积极治疗直到分娩，并及时终止妊娠入院后可以给予以下治疗：(1)氧气吸入2次/d，左侧卧位，每天按时计数胎动。每周测宫高，腹围，体重以检测胎儿在宫内生长发育情况。(2)孕35周以后，每周进行胎盘功能测定如检测24h尿E3，血HCG，E3等了解胎盘功能；胎儿生物物理相评分；B型超声波监测胎儿双顶径及胎盘成熟情况，羊水情况；检查胎儿血流动力学的改变可以用无负荷试验(NST)随时监测胎儿宫内状况临产后密切注意胎心率及羊水的变化。(3)终止妊娠：对ICP孕妇适时终止妊娠是降低围生儿发病率的重要措施。①终止妊娠的时机当孕周≥35周时估计胎儿体重≥2500g时，可以考虑终止妊娠如果有胎盘功能减退，或者胎动忽然减少，生物物理相评分减少NST为无反应型时，则需要及时终止妊娠。②终止妊娠的方式：A.病情轻胎盘功能良好，可以选择。B.下列情况应行剖宫产：a.既往有早产，死产及复发性ICP者；b.病程长，胆酸及或者合并妊娠高血压综合征等产科合并症；c.羊水过少者。(4)预防产后出血：补充维生素K，产后加强子宫收缩，以减少产后出血。
预后/妊娠期肝内胆汁淤积症
妊娠期肝内胆汁淤积症直至70年代中期甚至80年代初期，不少妇产科或肝脏病专著还认为&ICP对母婴无不良影响，但实际上早在1960年Haenlnoe由总结文献中复发性黄疽就提到早产及早产婴死亡问题，70年代中期以后，学者们普遍注意到&ICP对胎儿领后有一定影响。&Reid明确提出&ICP的早产双胎窒息是危及胎儿生命的重要因素，他所报告的56例&ICP中，围产儿死亡率高达&11%。ICP对妊娠预后的影响主要在以下几方面：&　　 （－）早产1966年Haemmerh报告的18例&ICP患者，共有43次妊娠，23次以早产为结局，其中22次早产集中干8名患者。&Fridelaender报告的&103例ICP早产儿（&2500g发生率为&33%；，围产儿死亡率高达19%。1976年Reid报告&56例&ICP，活产50例中早产18例，早产率36%；体重&2500g者&13例，围产儿死亡率&11%。我国吴味辛报告的134例中早产24例（18%），围产儿死亡率为6%，1981年Heihinen报道30例子常妊娠的孕期为40．2周，45例&ICP的孕期为38．2周，1984年Laatikainen报告的117例&ICP平均孕期为&33.5周；1987年戴钟英等报告的250例ICP，平均&孕期为38．7周，早产&34例（13．60%），新生儿体重&&2500g者&21例（&8．2O%）以上数字均说明ICP的早产发生率确有明显增高。关于发生早产的原因，Laatikainen认为ICP孕妇&妇的胎儿无能力将胎盘大量生产的16－a&一羟基去氢表雄酮，转变成情性较大的雌二醇，因此，大量的&DHAS通过胎盘的其他途径变成具有活性的雌2醇&而导致早产。近来，动物实验表明胆酸能增加小鼠&的子宫肌收缩力，胆汁酸还可以促进前列腺素的释放，以致诱发子宫收缩，发生早产。&　　（二）胎儿窘迫&Reid报告的56例中，6例死胎，围产儿死亡率为11&%。活产中5例因头盆不称作剖宫产，余45例中，羊水严重污染者12例&（27%），胎心率&100bpm者8例，其中妊娠瘙痒合并黄疸者的死胎和胎儿窘迫发生率远较单纯瘙痒者为高&Garoff报告的84例ICP中，胎儿窘迫发生率为21%&，羊水粪染者33%，胎儿心动异常者12%&Aggar评分&6者&8%。吴味辛报告134例围产儿死亡8例，其中死胎5例，均突然发生在临产前死胎1例，胎儿窘迫需抢救者10例，1985年戴钟英报告1984年其全年围产儿死亡32例，围产儿死亡率为&15．6&7%，而&74例&ICP中有&5例死于&IC（&67．6&ryoo），其中&4例为死胎或死产，均在临产将开始前或临产中死亡。根据以上资料可见&ICP的胎儿窘迫发生率确较一般为高。1977年&Laatikainen对&86例ICP根据其血清胆酸水平的升高程度将其分为三组，发现胆酸水平E高，胎儿窘迫发生率亦愈高。1984年&Laatikainen又报告&117例&ICP，再次证明血清胆酸水平愈高，胎儿&窘迫率也愈高，因此动态地测定血清胆酸水平可以作为观测&ICP患者胎儿预后的一种有效方法。发生胎儿窘迫的原因至今未明确。Laatikainen（&1975）研究ICP孕妇与胎儿血清胆酸水平的关系41例（1例双胎）&ICP中有胎儿窘迫表现者&16例其对照组中脐血CA水平为&0.94ug/ml，&为0．88ug/ml，而&ICP胎儿脐血CA为3．74ug/ml&,CDCA为&1．90ug/ml，与&ICP孕妇血清&CA及&CDCA比较，ICP胎儿脐血的CA及CDCA虽低于ICP&5妇，但问明显地高于正常胎儿；&ICP胎儿脐血CA&高于3．7&4&ug/&ml的&2&2例中，有胎儿窘迫12例，低于3．74ug/ml的20例中，仅4例有胎儿窘迫表现动物实验也证明若予以口服或静注射胆酸可导致且细胞损伤。因此&，认为母体发生&ICP，可使胎儿体内胆酸升高，对胎儿健康有不良影响，同时，胎儿固醇类物质代谢的改变亦可导致胎儿出现窘迫。1991年&Sepulvea&等报告用不同浓度的胆酸对游离的绒毛静脉的作用作了研究，他们发现浓度与血管收缩有一定关系，高浓度时，血管收缩明显，因此重度ICP（高胆酸血症）可使血管痉挛阻力增加，血流量减少，氧交换下降而导致胎儿宫内窘迫。Reid则从ICP死婴尸检中发现其内脏严重缺氧，但胎儿并无宫内生长迟缓及胎盘血流灌注不足的表现，故缺氧可能因代谢障碍所致。但是近年来人们认为ICP患者的胎儿窘迫与绒毛间腔的减少有一定关系，&1980年Costoya等通过光镜及电镜的观察发现ICP患者的胎盘中合体细胞增多，绒毛基质稀疏水肿，合体滋养层增厚，细胞滋养层细胞数明显增加。Costoya认为虽然尚难确定这些病变是原发还是继发的，但是滋养细胞肿胀、数量增多，绒毛基质水肿，绒毛间腔缩小，因此绒毛间腔的母体血流量亦减少，从而可导致胎儿缺氧。1987年刘伯宁等对20例ICP胎盘作了组织计量以测定各项参数，包括胎盘容积百分比。绒毛表面面积及绒毛胎儿毛细血管表面面积，并以无妊娠并发症胎盘20例作为对照，发现ICP组的绒毛间腔较正常对照组明显缩小，P0．1，因此，可以认为绒毛间腔狭小，也可能是导致ICP围产儿死亡的重要原因。&　　（三）产后出血&Reid报告ICP阴道分娩的50例中，出血&500ml者10例(&2%)，其中&&2000ml者5例。Friel。ender报告103例ICP患者产后出血&500ml者14例（14%）。1988年侯等对158例ICP产妇产后出血进行观察，并随机取&158例与ICP产科条件相当的非&ICP产妇作对照，ICP组在产后&24小时内出血&&400ml者&20例（12．7%），对照组仅为&8例（5．l%），ICP组平均出血量为234ml，对照组为177．&lml，其差别有显著意义。Reid认为ICP孕妇胆汁的胆量不足，维生素K的吸收量减少，使肝脏合成凝血因子2、7、4、10量亦减少而导致产后出血，故对ICP孕妇在妊娠晚期可给以适量的维生素K治疗。&　　（四）产科并发症1．ICP合并妊高征&1987年戴钟英在总结250例&ICP时发现其中合并妊高征者竟达&60例（24%），继而黄亚绢总结&1986～&次分娩中有ICP&451例（&4．4%），妊高征有&901例（8．8%），ICP与妊高征共存者79例（&0．77%）。在ICP组中妊高征的发生率为0.&52%，而妊高征组中ICP的发生率为&8.72%，与普通人群中ICP及妊高征的发生率比较，均明显升高；ICP妊高征及ICP合并妊高征三组的围产儿死亡率各为1.881%、1.33%及5.952%，后者明显高于前两者，对于ICP同时并发妊高征者，必须更为积极处理，包括对胎儿的监护，迅速促肺成熟，并适时选择终止妊娠。
预防/妊娠期肝内胆汁淤积症
由于ICP的主要后果是围生儿发病率和死亡率升高，因而，产科处理的目的应是使胎儿顺利足月分娩。若有胎儿窘迫且胎儿已成熟则应当机立断终止妊娠且以剖宫产为宜，因为经阴道分娩会增加胎儿。有报道ICP经积极主动的处理，可以明显降低围生儿死亡率。
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