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红圈50定&(1個心得) 於
15:42:39優點:1、色彩很好，有膠捲的感覺，但是又不會很濃重，拍人感覺恰到好處，白裡透紅
2、拍人皮膚像磨皮一樣的柔，其實就是全開銳度不夠
3、拍人文也不錯，主要是色彩好
4、紅圈，亮騷
5、1.2自動對焦，全開的焦外太美了，夢幻一般的美缺點:1、在5D2上全開有時候因為手抖而跑焦，但是沒有其他人說得那麼嚴重
2、全開確實不夠銳，但是我拍人，沒啥影響
3、相對其它50定焦來講，很貴
4、評測機構給出的數據很差意見:這隻鏡頭我其實很喜歡，拍人尤其出彩，焦外柔美，色彩優美，而且50定的視覺配上這色彩確實很舒服，這是一支拿來用的鏡頭，評測機構給出的數據實在慘不忍睹，用起來感覺又不是那回事了，但是相對於其它50定，特別是適馬的50定，實在太貴了，目前大陸二手都要6300，而適馬才3700（同樣成色），別小看這0.2的光圈，佳能的1.2的確比適馬的1.4焦外要好看，如果你的預算充足，50 1.2L絕對是一支很好的鏡頭13
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如發夢一樣&(73個心得) 於
09:46:49優點:影得好時相片如夢幻一樣缺點:影得唔好時，見到用成皮嘢買支鏡影埋D咁嘅相就當發場夢算吧……意見:50.2其實色濃，貴在解像高，！係1.2時，以我係難用嘅，四角有失光情況做成菲林feel，而主體與蒙濃散景分明，近攝似幅畫，散影好油潤;中距離攝有奶味。越收光圈越續漸變咗第二支鏡。因收光圈影同時，色原來仲更加濃咗(重口味咗)&層次感下降，如多用收光圈嘅人兄不如買50/1.4仲好，仲輕，慳咗嘅錢差唔多買到支35.4L二手。
所以買E支鏡係玩佢嘅1.2光圈&買佢嘅解像，同支135L一樣都係最正就係最大光圈果時，因光圈大，故係陽光猛烈下影，
部相機快門最好有1/4000以上會好好多。10
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買得著時,如獲至寶&(9個心得) 於
11:13:10優點:-顏色飽滿,立体感出色。(有點Lecia feel)
-影人像及街頭抓拍很適合。
-潤澤、散影靚。缺點:-Hood所用的塑膠太光滑,易刮花影響外觀。(所有Canon舊款Hood也是如此)
-f1.2最大光圈可用,尚算銳利,但追求"聞相"及"數毛"人仕,相信此鏡"It is not your cup of tea。(但這問題對我不太重要)
-最近對焦距離太長，若可以做到更近就更佳。意見:我剛開始用Canon時，也同時買入EF 50 f1.4 USM & EF35mm f2 IS USM(買新版35mm f2,因為35mm f1.4L鏡齡太久了,又未有新版本推出,故用住f2先).先講這支50mm f1.4的問題，她的最大光圈其實不可用,需要把光圈收到f2才銳利。加上其最近對焦距離只有0.45米,影食物時不太夠用。所以，此鏡買回來後,基本上沒有用過。而35mm f2 IS USM因較wide(35mm影人影境也適合,進可攻；退可守),以及有更佳的最近對焦距離(0.24米),加上用上最大f2光圈也沒有問題。所以，久不久也會拿出去使用。
直到最近忽然「挑起條根亅拿了放在防潮箱一年的50mm f1.4出來使用,一來不想浪費她,二來想多些用50mm去構圖,於是外出拍了一些相片回來。看相時,發現50mm f1.4的顏色有些淡、平淡，不太滿意。在做完功課後(參考不少網上review和徵詢用家意見),決定買入50mm f1.2L,加上10月尾要去輕井澤替家人拍結婚照,介時可大派場用場了。
購買原因如下:
散景靚、柔潤、色彩飽滿、立体感強。在試鏡後,發現如其他用家所言,顏色很飽滿,立体感很好。個人認為成像並非50mm f1.4可比。此外,我支50mm f1.2L是生產於2014年,如其他用家所講,新生產的1.2L已沒有走焦的問題。總結，使用後，我非常鍾意；有感該鏡令我的5D MKIII又再一次活起來了。13
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對佢真係又愛又恨&(2個心得) 於
22:31:42優點:1.靚仔(買過咁多支鏡佢真係數1數2咁靚)
2.比錢先買到GA散景(第2支鏡都吸引唔到我,好似中毒咁)
3發色(好有夢幻FEEL,講同寫都形容唔到,有GA CHING就知道)
4HOOD(湯碗型真係殺死人,唔好諗左第2到,唔該)缺點:最大~最大~個致命傷,對蕉,你會真係想同佢講(W x F)咩黎唔駛講啦~跑蕉,明明睇到中都跑,好多CHING都知,如介意可以用手動對蕉,不過都唔係次次中意見:一開頭買係因為CANON獨有1.2先入會,但估唔到10張有1半都對唔準,不過如果中蕉果幾張係真係靚到(媽~媽)聲,唔係講笑,試過就知,不過要接受到佢個缺點先~10
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掃地僧 AND 拳頭&(7個心得) 於
03:23:37優點:1) 開盡大光圈可用， 色濃但無35L及135L那種過分濃烈， 發色相對自然，適合用於人像。DDP後制一般不用調色已出到靚相。SIGMA 50 1．4舊版散景虛化比1．2L利害但影出來既相發色偏硬人偏黃且對比過分強烈後製要執餐懵。用50L可以慳左好多後製時間， 所以是物超所值。CANON 50 1．4 散景嚴重二線性， 散景非常醜陋比較容易DISTRACT 主體。
2）散景一流， 較少二線性， 背景容易虛化溶化。散景做出來的紛圍有D似LEICA M 35 1．4 PRE A 個種LEICA GLOW， 但又完全是兩回事， 唔知點形容。以呢個日常可用重量800g 以下，無一支現役L鏡可以做到呢種氣氛。所以相對LEICA 鏡是物有所值。
用過呢支先知好相片唔一定要SHARP， 最緊要係表達氣氛。
3）做工手感一流， 令人愛不釋手。做工可靠， 50 1．4我1年內可以死3次摩打， 當時少用兼錫住嚟用， 當然有人可以粗用20年都無事。
4）我支無走焦， 無論近影遠影開盡光圈都真心合理地SHARP。缺點:1）走焦問題困擾用家， 新年份的鏡已大有改善，只要買鏡時小心選便可。
我個支試第一支已OK， 開心過中六合彩。買前已爬文， 知道呢支鏡比較易有走焦問題， 所以預左買左支無走焦鏡後諗住用一世， 因為非常難得。
2）價錢（絕對值／名義價值）偏貴， 但考慮到有LEICA 既質素及省卻大量後製時間， 其實是物超所值。
3）重量。夾硬來。我最鐘意既 LEICA M 50 1．4 ASPH都成3百至4百幾克。50L 呢支帶AF仲要係單反系統（先天問題）5百幾克其實算合理。
4）光圈蝕。呢個堅係缺點， 不過個人習慣好少係多燈光的背景下影相， 所以無問題。
5）毒性比35L／135L強。買左呢支， 會再心思思入其他L定， 分分鐘放走曬D變焦。我用完呢支再入135L 同 35L。意見:好多人攞SIGMA同CANON 比。其實兩個品牌完全係兩回事，足足差左兩個或者係三個檔次， 根本無得比。好簡單： 好多人用CANON 同LEICA， ZEISS， CONTAX 比較，但好少人用SIGMA 同呢D牌子比較。我個人感覺：呢支鏡唔係要你比多50﹪﹣400﹪價錢而回饋你多20﹪既質素。其實佢係回饋你等值或更多的質素。只因時間無價：50L既相所用既後製時間比SIGMA鏡大幅減少， 且對焦速度及對焦命中率等等都相對較快較高。投資落一支好鏡頭其實可幫你既一生省卻好多時間。用錢買時間， 快哉？
好多人都用35L 同呢支比， 其實無得比。35係35， 50係50完全兩回事。如考慮購入定焦， 最緊要清楚個人拍攝習慣， 觀察事情的視角習慣。揀啱個焦段， 無論係35定50MM 都會非常好用。有人用35MM做鏡頭蓋， 我就用呢支做鏡頭蓋。
一個平實既焦段、平易近人既CP值、尚盛質素而近乎零缺陷， 可比擬“掃地僧”， 同終極武器“拳頭”。16
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&(9個心得) 於
02:43:16優點:造工好，外型靚，對焦快，顏色鮮艷濃郁，防塵防水滴。缺點:個hood唔靚，貴(唔講都知啦！），有紫邊。意見:支鏡呢！係我第二支定焦，之前買了 C記85mm F1.2 L,之後想買支50mm 影snap shot,因為85太重，而且不太適合影景。因為嗰陣時我有C記16-35 F2.8L，所以冇買廣角定焦。一次我和朋友到深圳錦繡中華影相，我朋友用C記16-35L，當影完個塔時，當時是逆光的，佢嗰張個搭係黑影嚟，跟著佢睇我嗰張，佢話點解你冇逆光嘅？其實都係逆光，但係支鏡都能夠將個塔影得很清楚，跟著佢用我影嘅方法，用佢支16-35L影，但始終都影唔到好似我嗰張嘅成像。之後傍晚，我朋友和其他人都影唔到，只有我架相機還能發出shutter 聲，我朋友跟著借我支鏡用，我哋都係用5D3，佢影完第一張就大叫有冇搞錯！爆光？跟著就一路影一路嘩！支鏡如果用唔慣嘅人都覺得支鏡入光過度。F2.8啲光圈跟本及唔上！又有一次在Disney 嘅巴斯光年，入到裏面好黑，我朋友用支C記2代24-70L影入面啲車是暗啞的，唔掂！而我嗰支就有光澤啲層次都影到出嚟，到外面收到8-16利到界手！影啲花車嘅小裝飾真係好立体，由內至外一層一層有空間感的，玲瓏剔透，啲色係Canon定焦L鏡嘅水準，啲奶油散景，唔駛講！正！最後我想講，其實如果唔係影snap shot，支鏡可以唔買，因為真係幾貴，買其他焦距比較實際，但係鬼叫我鐘意咩！12
你認為此心得對你有幫助嗎？汽油是混合物，我们可以把它近似看作C8H16，汽油密度约为0.7kg/L．（1）C8H16的相对分子质量为
；（2）汽油中碳元素的质量分数约为
（计算结果保留至0.1%）；（3）请依据化学方程式计算：一辆百公里油耗为10L的汽车每公里排放CO2多少克？（假设汽油燃烧充分） - 跟谁学
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在线咨询下载客户端关注微信公众号&&&分类：汽油是混合物，我们可以把它近似看作C8H16，汽油密度约为0.7kg/L．（1）C8H16的相对分子质量为
；（2）汽油中碳元素的质量分数约为
（计算结果保留至0.1%）；（3）请依据化学方程式计算：一辆百公里油耗为10L的汽车每公里排放CO2多少克？（假设汽油燃烧充分）汽油是混合物，我们可以把它近似看作C8H16，汽油密度约为0.7kg/L．（1）C8H16的相对分子质量为
；（2）汽油中碳元素的质量分数约为
（计算结果保留至0.1%）；（3）请依据化学方程式计算：一辆百公里油耗为10L的汽车每公里排放CO2多少克？（假设汽油燃烧充分）科目:最佳答案（1）C8H16的相对分子质量为12×8+1×16=112．（2）汽油中碳元素的质量分数约为100%=85.7%．（3）解：汽车每公里消耗汽油的质量为：10L×0.7kg/L×100=0.07kg=70g设70g汽油充分燃烧后产生的CO2质量为xC8H16+12O28CO2+8H2O 112
答：每公里排放CO2220g．解析
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扫描下载二维码顺式－稠合的3,3a,8,12b－四氢－2H－二苯并[3,4:6,7]环庚并[1,2－b]呋喃衍生物的 ...的制作方法
专利名称顺式－稠合的3,3a,8,12b－四氢－2H－二苯并[3,4:6,7]环庚并[1,2－b]呋喃衍生物的 ...的制作方法
技术领域本发明涉及从单一的对映体纯母体制备4种立体化学纯形式的顺式-稠合的3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃衍生物非对映体中的每一个非对映体的方法有顺式-稠合的五元和七元环的四环体系通过碱催化环化反应形成。本发明还涉及如此得到的顺式-稠合的四环醇中间体和甲胺最终产物，甲胺最终产物作为药品使用，特别是作为有CNS活性的药物。
Monkovic等人(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，p.403-407)的文章记载了(±)-3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并[3，46，7]-环庚并-[1，2-b]呋喃-2-甲胺草酸的合成方法，所述的化合物作为潜在的抗抑郁剂被合成，但是发现这个特定的四氢呋喃胺衍生物在剂量为300mg/kg时作为抗抑郁剂是没有活性的。
WO 97/年10月23日公开)记载了下式的四环四氢呋喃衍生物 其中3a和12b碳原子上的氢原子有反式构型，在非选择性的环化反应中从外消旋中间体得到4个可能的反式产物，并且能够使用HPLC技术彼此分离。
WO 99/年4月22日公开)涉及下式的卤代四环四氢呋喃衍生物
其中3a和12b碳原子上的氢原子有反式构型，在非选择性的环化反应中从外消旋中间体得到4个可能的反式产物，并且能够使用HPLC技术彼此分离。
由于制备反式-稠合化合物的这种方法被证明不适合放大，所以开发了合成这些反式稠合化合物另外的路线，其中之一公开了制备以前未知的顺式稠合3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃衍生物的4种非对映体中的每种非对映体的路线。
本发明涉及制备下式(I)的4种个别的非对映体中的每种非对映体的方法 其中3a和12b碳原子上的取代基有顺式构型，在2位碳原子上的取代基有R或S构型，该方法包括环化下式(II)化合物
其中R表示C1-3烷基羰基；R1表示H和OR2是离去基团，或者OR1是离去基团和R2是H；并且取代基-OR和-CH2-CHOR1-CH2OR2有顺式构型，反应在惰性溶剂中在碱存在下进行，因此 得到 [2S，3aR，12bR]， 得到 [2R，3aR，12bR]， 得到 [2S，3aS，12bS]，和 得到 [2R，3aS，12bS]，或或者环化下式的化合物
其中R表示C1-3烷基羰基；R1表示H和OR2是离去基团，或者OR1是离去基团和R2是H；并且取代基-OR和-CH2-CHOR1-CH2OR2有顺式构型，反应在惰性溶剂中在碱存在下进行，因此从(ent-II-a)得到(I-d)，从(ent-II-b)得到(I-c)，从(ent-II-c)得到(I-b)，和从(ent-II-d)得到(I-a)。
C1-3烷基羰基是甲基羰基，乙基羰基和丙基羰基；术语“离去基团”表示磺酰氧基如甲磺酰氧基，三氟甲基磺酰氧基，苯磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基，4-硝基苯磺酰氧基和4-溴苯磺酰氧基，术语“ent”表示上述式(II)对映体的镜像。
合适的溶剂例如是链烷醇如甲醇或乙醇。合适的碱例如是无机碱，如碳酸钾，特别是无水碳酸钾。反应于室温下通过搅拌试剂，底物和溶剂方便地进行。
在反应条件下酰基(OR)被皂化，C3侧链的羟基进行带有离去基团的连位碳原子的亲核取代反应，形成中间体环氧化合物，七元环上的羟基进行中间体环氧化合物中最接近碳原子的亲核取代反应，形成顺式稠合的四氢呋喃环。
化合物式(I)中的四环体系的位次编号如化学文摘(ChemicalAbstracts)命名法所定义，表示于式(I′)。
化合物式(I)至少有3个不对称中心，即碳原子2，碳原子3a和碳原子12b。碳原子3a和12b是增环体系的一部分。在此情况下，当2个以上的不对称碳原子存在于环体系中时，体系中参照碳原子上编号最高的取代基(相对于被定义为有最低环数的不对称碳原子)总是优先(按照Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)任意处于环系确定的中间平面的“α”位；在另一不对称碳原子(相对于参照原子上的最高编号优先取代基的位置)上的最高编号优先取代基位置被命名为“α”或“β”。“α”是指最高编号优先取代基是在环系确定的中间平面的同侧，“β”是指最高数字优先取代基是在环系确定的中间平面的异侧。
以下表格概述了使用式(I)化合物的4种顺式立体异构体中每一个的绝对和相对立体描述符号的命名方法。
通过以下方法式(I)的四环醇能够进一步转化为有药效的目标化合物(a)将伯羟基转化为离去基团，和(b)将如此得到的中间体化合物式(IV)
其中R3表示磺酰基，和液体或气态的甲胺在高温和有机溶剂中反应，得到以下化合物
合适的有机溶剂例如是四氢呋喃。反应优选在压力容器中于120℃-150℃进行。
下式的每一个中间体化合物 从下式的二醇通过一种或几种化学选择性反应制备 式(II)的中间体，其中(i)R1是H和OR2是离去基团(如上述定义)时，从式(V)的二醇通过化学选择性转化将伯羟基转化为离去基团制备。一种这样的方法包括在反应惰性溶剂(如卤代烃如二氯甲烷)中，在过量碱(例如三乙基胺，1当量二甲基氨基吡啶和0.5当量二丁基(氧代)锡烷和2当量甲苯磺酰基氯或类似的磺酰基氯)存在下搅拌式(V)的二醇。该反应也可以不使用二丁基(氧代)锡烷和二甲基氨基吡啶，但是一般将得到底物，单和二取代产物的混合物，再从其中分离所需的单取代的化合物。
或者式(II)的中间体，其中(ii)OR1是离去基团和R2是H时，从式(V)的二醇通过以下反应制备(1)使用酸不稳定保护基团如三苯甲基化学选择性保护伯羟基；(2)在二氯甲烷溶液中于三乙胺和二乙基氨基吡啶存在下和磺酰氯反应将仲羟基转化为离去基团；
(3)在如此得到的式(VI)中间体中将伯羟基脱保护， 其中Tr表示三苯甲基，反应在酸如酸性离子交换树脂例如Amberlyst-15存在下，在反应惰性溶剂如链烷醇例如甲醇中于40℃-60℃下进行。
将式(V)的二醇转化为中间体11-b的总反应流程如下 式(V)的中间体二醇能够从下式的酮通过以下一系列反应步骤制备 (a)还原式(VII)的酮成为顺式定向的羟基，进行通过与硼氢化钠或硼氢化锂在有机溶剂和pH约7的水缓冲液的混合物中于低于室温下反应；(b)按照本领域公知方法使用酰氯或酰基酐酰基化羟基；(c)在有机溶剂中在酸存在下通过脱缩醛化反应使二醇去掩蔽，从而 得到 和 得到 中间体式(VII)酮从α，β-不饱和酮(VIII)制备 反应通过Pd/C催化氢化完成或者使用氰基硼氢化钠进行还原，以不变的比例约3∶2得到差向异构酮(VII-a)和(VII-b)的混合物。
氢化反应可方便地在各种溶剂如醇例如甲醇，乙醇或异丙醇；酯类例如乙酸乙酯；醚类例如四氢呋喃；芳香烃例如甲苯中进行，任选存在叔胺例如三乙基胺或奎宁。
式(VIII)的还原反应使用氰基硼氢化钠在稍酸性的条件下完成。
差向异构酮(VII-a)和(VII-b)能够独立地通过色谱分离得到(二乙基醚/己烷60/40)。也可以分离按照步骤(a)还原式(VII)的酮后得到的差向异构的醇。
为了制备中间体(VIII)，将(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-醛(IX)和前-手性酮(X)溶解在合适的溶剂例如四氢呋喃中，使用碱例如叔丁氧基钾盐和辅助试剂氯化镁或溴化镁处理(羟醛缩合)。
前手性酮(X)按照本领域公知的方法制备(Can.J.Chem.，6-754)，即使用氟苯和邻苯二甲酸酐从Friedel-Crafts酰化反应开始形成酮酸(XI)，随后还原除去酮基，得到羧酸官能的同系物 同系物酸(XII)在另一Friedel-Crafts酰化反应中环化得到酮(X)。
本发明的方法提供了通过式(I)对映体纯的醇制备对映体纯形式的目标化合物(III)的对映体选择性方法。式(III)和式(I)目的化合物和中间体分子两者都是新的。
药学活性化合物式(III)能够以其游离碱形式存在，其药学上可接受盐的形式能够通过使用合适的无毒酸处理游离碱得到，所述的酸例如是无机酸如氢卤酸如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸及类似的酸；或者是有机酸如乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟水杨酸及类似的酸。
上文使用的术语加成盐也包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂合物，所述溶剂合物例如是水合物或醇合物等。
术语“对映体纯形式”是指化合物和中间体具有的立体异构体至少过量80％(即最小90％的一种异构体和最大10％的另一种可能的异构体)，直到立体异构体过量100％(即100％的一种异构体，并且没有另一种异构体)，更优选化合物和中间体具有的立体异构体过量90％直到100％，更优选立体异构体过量94％直到100％，最优选立体异构体过量97％直到100％。
本发明化合物具有对5-HT受体的亲合性，特别是对5-HT2A，5-HT2C和5-HT7受体(其命名记载于D.Hoyer的“神经病学和精神病学疾病中的5-羟色胺(5-HT)”，M.D.Ferrari编，并且于1994由Leiden大学的Boerhaave委员会出版)。本发明化合物的5-羟色胺拮抗性可通过它们在“小鼠5-羟色胺酸试验”中的抑制效果来证实，上述试验记载于Drug Dev.Res.，13，237-244(1988)。而且本发明化合物显示了对H1-受体(pIC507.15-7.89)，D2和/或D3受体令人感兴趣的亲合性，并且对去甲肾上腺素的再摄取转运器(pIC506.03-7.34)表现出惊人的亲合性。
考虑上述药理学和物理化学性质，化合物式(III)可以用作治疗剂治疗或预防中枢神经系统的疾病，例如焦虑，抑郁，轻度抑郁，两极神经细胞障碍，睡眠和性障碍，精神病，不明确的精神病，精神分裂，偏头痛，人格障碍或强迫性综合症，社会恐怖或惊恐发作，器质性精神病疾病，儿童智力障碍，攻击行为，老年记忆和姿势障碍，上瘾，肥胖，贪食及类似疾病。特别是本发明化合物可以用作抗焦虑，抗精神病，抗抑郁，抗偏头痛药剂，并且对于克服滥用药物的上瘾性是有潜力的治疗剂。
式(III)化合物也用作治疗运动障碍的治疗剂。本发明化合物与治疗所述疾病的传统治疗剂结合使用是有利的。
化合物式(III)也可以治疗或预防由于外伤，中风，神经变性疾病等引起的神经系统损伤；心血管疾病如高血压，血栓形成，中风等；和肠胃疾病如肠胃系统蠕动障碍等。
根据式(III)化合物的上述用途，本发明还提供治疗患上述疾病的温血动物的方法，所述方法包括系统施用治疗上述疾病的治疗有效量的式(III)化合物，特别是治疗焦虑，精神病，精神分裂，抑郁，偏头痛，睡眠障碍和滥用药物上瘾性疾病。
本发明还涉及上文定义的式(III)化合物作为药物的用途，特别是式(III)化合物可以用于制备治疗焦虑，精神病，精神分裂，抑郁，偏头痛，睡眠障碍和滥用药物上瘾性疾病的药物。
治疗上述疾病的本领域的技术人员从下文提供的试验结果能够确定有效治疗日剂量。有效治疗日剂量是约0.01mg/kg到约10mg/kg体重，更优选约0.05mg/kg到约1mg/kg体重。
为了容易给药，本发明化合物可以配制成针对给药目的的各种药物形式。为了制备本发明的药物组合物，将治疗有效量的特定化合物(可以是任意的加成盐形式)作为活性成分与药学上可接受的载体紧密混合，依赖于给药所需的制备形式，可以以各种形式混合。这些药物组合物用适合的单位剂量形式是理想的，特别是对于口服给药，直肠给药，经皮给药或非肠道注射。例如对于制备口服剂量形式的组合物可以使用任何通常的药物介质，例如在口服液体制剂如悬浮液，糖浆，酏剂和溶液的情况下使用水，甘醇，油，醇类等；在粉剂，丸剂，胶囊和片剂的情况下使用固体载体如淀粉，糖，高岭土，润滑剂，黏合剂和崩解剂等。因为其容易给药，片剂和胶囊最好是口服单位剂量形式，在该情况下一般使用固体药物载体；对于非肠道组合物，载体通常至少包括大部分无菌水，尽管包括其它例如帮助溶解的成分；对于注射溶液的制备，载体包括食盐水，葡萄糖溶液或食盐水和葡萄糖溶液的混合物。为了延长药效。含有式(III)化合物的注射溶液可以用油配制，对于这种目的的适当的油例如是花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油，豆油，长链脂肪酸的合成甘油酯，以及它们和其它油的混合物；制备注射悬浮液使用适当的液体载体和悬浮剂等；在经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增进剂和/或合适的润湿剂，并且任选结合少量比例的任何性质的合适添加剂，所述添加剂应该对皮肤没有任何明显的伤害作用，所述的添加剂可以促进对皮肤给药和/或可以有助于制备所需的组合物。这些组合物能够以各种方式给药，例如透皮贴剂，滴剂或软膏。式(III)化合物的酸或碱加成盐由于比相应的酸或碱形式能够增加水溶性，对于制备含水组合物是更合适的。
为了提高药物组合物中式(III)化合物的溶解性和/或稳定性，使用α-，β-或γ-环糊精及其衍生物是有利的，特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟基丙基-β-环糊精。助溶剂如醇类也可以改进药物组合物中式(III)化合物的溶解性和/或稳定性。
提高药物组合物中本发明化合物的溶解性和/或稳定性的其它常规方法记载于WO 97/44014中。
更特别的是本发明的化合物可以配制成以下的药物组合物，这种组合物包括治疗有效量的由含有式(III)化合物的固体分散体和一种或几种药学上可接受的水溶性聚合物组成的颗粒。
术语“固体分散体”是指含有至少两种成分的固态体系，其中的一种成分或多或少均匀地分散在另外一种或几种成分中。当所述各成分的分散体使体系成为化学上和物理上均匀一致或者按照热力学定义由一相构成时，将这种固体分散体称为“固溶体”，固溶体是优选的物理体系，这是因为其中的成分通常很容易被它们给药的有机体生物利用。
“固体分散体”也包括比固溶体均匀性差的分散体系，这种分散体系在化学上和物理上不均匀，或者包括一相以上。
颗粒状态的水溶性聚合物是于20℃溶解在2％水溶液中时其表观黏度为1-100mPa·s的聚合物。
优选的水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素或HPMC。具有甲氧基取代程度约0.8-约2.5和羟丙基摩尔取代约0.05-约3.0的HPMC，通常是水溶性的。甲氧基取代的程度是指纤维素分子中每个脱水葡萄糖单元存在的甲基醚基团的平均数。羟丙基摩尔取代是指和纤维素分子中的每个脱水葡萄糖单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数。
上述定义的颗粒可通过首先制备所述成分的固体分散体，然后任选地研磨该分散体制备。已有的制备固体分散体的技术包括熔融挤压，喷雾干燥和溶液蒸发，熔融挤压是优选的。
为了容易给药和剂量均匀，以单位剂量形式配制上述药物组合物是特别有利的。在说明书和权利要求书中使用的单位剂量形式是指物理上适合于单元剂量的分散单位，每一单元含有预定计算数量的活性成分，以便产生所需的治疗效果，同时含有所需的药物载体。这种单位剂量形式的实例是片剂(包括有刻痕的片剂和包衣片剂)，胶囊，丸剂，粉剂袋，糯米纸囊剂，注射溶液或悬浮液，茶匙剂，匙剂等，以及它们多个分离的包装。
试验部分以下“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺，“THF”是指四氢呋喃，“DIPE”是指二异丙基醚，“HClcp”是指化学纯盐酸(34.5％w/w)。
A.中间体化合物的制备实施例A1a中间体12-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸-CAS RN[](i)对氟苯溴化镁(1.2M溶液，在THF中，1eq.)溶液加入到0.4M邻苯二甲酸酐于THF的溶液中，使温度维持在30℃以下。1小时以后，蒸馏出一半溶剂，于室温将反应混合物搅拌过夜，过滤出得到的沉淀并且用水处理(0.3L/mol)。加入甲苯(1L/mol)和HClcp，使温度维持在35℃以下，搅拌1小时以后，蒸发有机层(50℃，真空)，于50℃真空下干燥得到的固体。
实际产率74％纯度93％(LC abs％)?中间体I的活性物产率69％(ii)另外，可以进行Friedel-Crafts反应邻苯二甲酸酐，氟苯(1.2eq.)和CH2Cl2(0.5L/mol)于室温混合，将AlCl3(0.8eq.)于60分钟内加入(1mol程度)。室温5小时以后将混合物加热回馏18小时，然后冷却到室温，慢慢倒入到冰/水中，搅拌1小时。分离有机层，水层用CH2Cl2(0.25L/mol)萃取。合并的有机层用水(0.3L/mol)洗涤，然后用320ml水(0.7L/mol)/NaOH 50％(0.07L/mol)萃取。分离水层并且用60ml CH2Cl2(0.15L/mol)洗涤，加入Norit-A-Supra(活性炭)(10g/mol)，搅拌混合物和过滤。滴加水(0.7L/mol)/HClcp(2.5eq.)溶液，搅拌混合物30分钟，过滤出沉淀，用水(2×0.2L/mol)洗涤，干燥。
中间体1的产率92％实施例A1b中间体22-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酸-CAS RN[346-47-4]
中间体1溶解在异丙醇中(2L/mol)，加入Pd/C(10％干的)。将反应混合物加热到45℃，大气压下氢化过夜。冷却反应烧瓶到室温，用硅藻土过滤出催化剂，用30ml异丙醇漂洗，于45℃真空蒸发。
实际产率98％纯度96.4％(LC abs％)?中间体2的活性物产率94％实施例A1c中间体3的制备 中间体2溶解在甲苯中(1.5L/mol)，加入DMF(1ml/mol)。将反应混合物加热到40℃，加入亚硫酰氯(1.1eq.)，在加入期间将反应混合物进一步加热到50℃，于50℃搅拌反应混合物2小时30分钟，于50℃真空蒸发。加入THF(0.3L/mol)，将溶液滴加到2M NaBH4的THF(1.5eq.)溶液中，温度升到回馏(67℃)，于回馏下搅拌反应混合物2小时，将反应混合物冷却到室温，加入丙酮(350ml/mol)(温度升到40℃)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入甲苯(1L/mol)和水(1.5L/mol)，将反应混合物加热到50℃，于50℃真空下蒸发有机层。加入CH2Cl2(3L/mol)，然后加入三乙胺(1.1eq.)。滴加SOCl2(1.1eq.)，温度升到回馏，室温搅拌反应混合物45分钟，加入水(1L/mol)，激烈搅拌反应混合物15分钟。有机层用水再次洗涤(1L/mol)，蒸发(40℃，真空)。将产物溶解在甲苯(2.5L/mol)中，于70℃加入四丁基铵硫酸氢盐(相转移试剂)(0.1eq.)，于70℃在激烈搅拌下加入NaCN 6M(1.6eq.)。然后将反应混合物加热到回馏，搅拌3小时，冷却到室温以后加入水(0.5L/mol)，将反应混合物搅拌30分钟，再用水洗涤(0.5L/mol)后，在MgSO4上干燥，蒸发溶剂，得到中间体3。
实际产率98％纯度96.4％(LC abs％)?中间体3的活性物产率94％
实施例A1d中间体4的制备 中间体3被悬浮在乙酸(0.5L/mol)，水(0.3L/mol)和硫酸中(0.35L/mol)，回馏5小时以后混合物被冷却，加入水(1.2L/mol)和二氯甲烷(0.3L/mol)。有机萃取液用水(1.3L/mol)和NaOH 50％(0.15L/mol)洗涤，搅拌20分钟以后分离水相并且使用CH2Cl2(0.1L/mol)洗涤，滗析。水层用HClcp(2eq.)酸化。将混合物搅拌3小时，过滤出沉淀和用水(0.1L/mol)洗涤。
产率74％的中间体4实施例A1e中间体5的制备 中间体4被溶解在二氯甲烷(0.6L/mol)和N，N-二甲基乙酰胺(15ml/mol)中。滴加亚硫酰氯(1eq)，将反应混合物回馏1小时30分钟，冷却到0℃以后加入AlCl3(1eq)，搅拌混合物2小时，加入HClcp(2eq.)和水(0.3L/mol)。分层，有机层用5％碳酸氢钠溶液(0.6L/mol)洗涤。然后用水洗涤，蒸发有机层，加入异丙醇(0.25L/mol)。将该混合物加热到回馏(30分钟)，冷却。于65℃出现晶种，进一步冷却，于室温搅拌2小时后，过滤出沉淀，用异丙醇(0.05L/mol)洗涤，于50℃真空下干燥。
产率40％-80％的中间体5一般纯度范围77％-93％
实施例A1f中间体6的制备 中间体5被溶解在甲苯(2L/mol)中，加入无水MgCl2(1.2eq.)，将反应混合物于室温搅拌30分钟，加入(S)-缩酮醛((S)-solketalaldehyde)(来自DSM，1.7eq.，THF中的20％水溶液)，同时加入0.2eq.叔丁醇钾。观察到稍有放热现象。室温搅拌反应混合物68小时，加入水(0.5L/mol)，随后加入0.2eq.HClcp。将反应混合物剧烈搅拌5分钟。有机层再用0.5L/mol水洗涤，再用1L/mol水洗涤。加入Na2SO4(125g/mol)和活性炭(40g/mol)以后，过滤混合物，残留的固体用甲苯(0.2L/mol)漂洗，蒸发滤液。加入异丙醇(1.5L/mol)，将反应混合物于20-25℃至少搅拌8小时，冷却到0-5℃和在该温度下至少搅拌2小时。过滤出沉淀，使用冷异丙醇(0.07L/mol)洗涤，于40℃空气干燥。
实际产率58％纯度93.1％(LC abs％) 中间体6的活性物产率54％产物可从iPrOH中重结晶。
实施例A1g中间体7的制备
中间体6被溶解在丙酮(2L/mol)中，加入三乙基胺(1eq.)和噻吩(4％于EtOH中的溶液，0.007L/mol.)。悬浮Pd/C(60g/mol，10％湿的)以后进行氢化反应，此时转化率很低，再加入60g/mol Pd/C继续氢化直到完全转化。观察到放热(温度升到35℃)。反应完成后用硅藻土过滤出催化剂，固体用丙酮(0.07L/mol)漂洗，于75-80℃蒸发滤液(atm.)，残留物冷却到70-75℃，加入异丙醇(0.84L/mol)，再蒸发。冷却反应混合物，于45-50℃将三乙基胺(1eq.)加入到多相混合物中，于45-50℃搅拌至少8小时后，将混合物冷却到20-25℃，于该温度搅拌2-16小时，冷却到0-5℃，于该温度搅拌2-16小时，过滤出沉淀，用冷异丙醇(0.07L/mol)洗涤，于50℃真空干燥16小时，得到浅玫瑰色固体。
实际产率83％的中间体7实施例A2a中间体8的制备 在THF(1.4L/mol)中加入含有磷酸二氢钾和磷酸二氢钠的pH7的缓冲溶液(0.3L/mol)，将混合物冷却到0-5℃，加入中间体7，加入2N的硼氢化锂(0.48eq.)于THF中的溶液，温度维持在10℃以下，加入后于0-5℃将反应混合物搅拌2小时，小心加入丙酮(1.7eq)，搅拌反应混合物至室温，于10-25℃加入水(0.7L/mol)，室温搅拌反应混合物30分钟，加入乙酸(2.2eq.)和甲苯(200ml)，搅拌10分钟后，用水(0.36L/mol)和50％氢氧化钠(2.2eq.)洗涤，再用水(0.45L/mol)洗涤两次，蒸发溶液得到黏稠的油状物并加入二氯甲烷。该溶液用于下一步反应，估计得到100％的中间体8。
实施例A2b中间体9的制备 将二甲基氨基吡啶(0.05eq.)和三乙基胺(1.1eq.)加入到中间体8中(二氯甲烷中的溶液)，滴加乙酸酐(1.1eq.)。使温度升到40℃，将反应混合物搅拌2小时，加入NH4Cl 1N(0.5eq.)，蒸馏出约90％的溶剂(大气压下)，加入异丙醇(1L/mol)。蒸发约1/5的溶剂(大气压下)，将反应混合物慢慢冷却到室温，搅拌过夜。进一步冷却到0-5℃，于该温度下搅拌8-16小时后，过滤出沉淀和用异丙醇(0.2L/mol)洗涤。产物于50℃真空干燥16小时。
活性物产率80％的中间体9实施例A2c中间体10的制备
中间体9悬浮在水(0.3L/mol)中，加入冰醋酸(0.45L/mol)于55℃搅拌该混合物8小时，反应进行到转化率93％，将反应混合物冷却到室温，加入水(1.5L/mol)和二氯甲烷(0.8L/mol)，将混合物搅拌15分钟，分离出水相，使用二氯甲烷萃取三次(每次使用0.6L/mol)，合并的有机相用水(IL/mol)洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发溶剂得到绒毛状的白色固体。
活性物产率94％的中间体10。
实施例A2d中间体11的制备 中间体10溶解在甲苯(3.5L/mol)中，一次加入对甲苯磺酰氯(1.5eq.)，往该混合物中滴加吡啶(10eq.)，于40℃将反应混合物搅拌4小时，加入水(1.5L/mol)，然后加入1M氯化铵(1.3eq.)，在硫酸镁上干燥有机相，蒸发有机溶剂得到粗产物，它是原料(8％)，单甲苯磺酸酯(76％)和二甲苯磺酸酯(16％)的混合物(LC面积％)。
产率61％的中间体11实施例A2e中间体12的制备
往中间体11(0.62g，1.23mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入K2CO3(0.34g，2.46mmol)，混合物于室温搅拌1天，加入25mLNH4Cl(饱和水溶液)，使用CH2Cl2萃取三次(3×20mL)，在MgSO4上干燥。使用硅胶柱提纯，用乙醚/己烷洗脱(70∶30)，得到中间体12，为白色结晶产物(0.32g，90％)(mp.157-158℃)。
实施例A2f中间体13的制备 中间体12(0.31g，1.09mmol)被溶解在CH2Cl2中，加入Et3N(0.46ml，3.28mmol)，DMAP(64mg，0.55mmol)和TsCl(0.32g，1.64mmol)，于室温搅拌溶液3小时，加入NH4Cl(饱和水溶液)，水层用CH2Cl2萃取三次，在硫酸镁上干燥，使用硅胶柱提纯，用乙醚/己烷洗脱(60∶40)，得到淡黄色油状物。产率0.46g中间体13[(2S，3aR，12bR)-11-氟-3，3a，8-12b-四氢-2H-二苯并[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(96％)。
实施例A3中间体14的制备 二醇乙酸酯(中间体10)(826mg，2.39mmol)溶解在CH2Cl2(12ml)中，加入Et3N(4ml)和Ph3CCl(1.50g，5.38mmol)，于室温搅拌6小时，加入NH4Cl(饱和水溶液)，混合物用CH2Cl2萃取三次，在MgSO4上干燥，蒸发溶液，使用硅胶柱提纯，用乙醚/己烷(40/60)洗脱，得到油状物(0.95g，68％)。将该油状物溶解在CH2Cl2中，加入Et3N(2.2ml，1.58mmol)，DMAP(190mg，1.56mmol)和MsCl(190μl，2.45mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，加入NH4Cl(饱和水溶液)，混合物用CH2Cl2萃取三次，在MgSO4上干燥，使用硅胶柱提纯，用乙醚/己烷(40/60)洗脱，得到油状物(900mg，84％)。将该油状物(840mg，1.26mmol)溶解在甲醇(25ml)中，加入Amberlyst(4.5g)，于50C加热3小时，过滤出Amberlyst并蒸发，残留油状物溶解在甲醇(15ml)中，加入碳酸钾(1.68g，10.0mmol)，室温搅拌反应混合物18小时。加入NH4Cl，混合物用CH2Cl2萃取三次，在MgSO4上干燥，使用硅胶柱提纯，用乙醚洗脱，得到白色结晶化合物(产率330mg中间体14)，[(2R，3aR，12bR)-11-氟-3，3a，8-12b-四氢-2H-二苯并[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃-2-基]甲醇(92％)]表1列出了按照上述实施例之一制备的中间。
B.最终化合物的制备实施例B1制备化合物1 甲苯磺酸酯化合物(中间体13)(0.46g，1.05mmol)溶解在THF(15ml)中，加入40％CH3NH2溶液(15ml)，将反应混合物放入密封的钢制容器中，于130℃加热12小时，混合物被冷却到室温，加入NH4Cl(饱和水溶液)，溶液用CH2Cl2萃取三次并且在硫酸镁上干燥，蒸发以后残留物用硅胶柱提纯，使用MeOH/CHCl3(15/85)洗脱，得到淡黄色油状物(产率0.30g，97％的化合物1[(2S，3aR，12bR)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃-2-基]-N-甲基甲胺)。
实施例B2制备化合物2 往醇(中间体14)(172mg，0.605mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入TsCl(0.20g，1.05mmol)，Et3N(0.25mL，1.80mmol)，DMAP(37mg，0.303mmol)。反应混合物于室温搅拌2小时。加入15mL NH4Cl(饱和水溶液)，混合物用CH2Cl2萃取三次(3×15mL)，用MgSO4干燥，使用硅胶柱提纯，用乙醚/己烷(60∶40)洗脱，得到油状物(0.26g，95％)。往该油状物(0.26g，0.571mmol)的THF(15mL)溶液中加入40％MeNH2水溶液(15mL)，将该溶液放入密封的钢制容器中，于130℃加热12小时，冷却到室温后加入15mL NH4Cl(饱和水溶液)，溶液用CH2Cl2萃取三次(3×15mL)，用MgSO4干燥，使用硅胶柱提纯，用MeOH/CHCl3(15∶85)洗脱，得到黄色固体(产率0.16g，94％的化合物2[(2R，3aR，12bR)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，46，7]环庚并[1，2-b]呋喃-2-基]-N-甲基甲胺)。
表2列出了按照上述实施例之一制备的化合物。
1.制备下式(I)的每一个单独的非对映体的方法 其中3a和12b碳原子上的取代基有顺式构型，在2位碳原子上的取代基有R或S构型，该方法包括环化下式(II)化合物的步骤 其中R表示C1-3烷基羰基；R1表示H和OR2是离去基团，或者OR1是离去基团和R2是H；并且取代基-OR和-CH2-CHOR1-CH2OR2有顺式构型，反应在惰性溶剂中在碱存在下进行，因此 得到
得到 和 得到 或或者环化下式的化合物 其中R表示C1-3烷基羰基；R1表示H和OR2是离去基团，或者OR1是离去基团和R2是H；并且取代基-OR和-CH2-CHOR1-CH2OR2有顺式构型，反应在惰性溶剂中在碱存在下进行，因此从(ent-II-a)得到(I-a)，从(ent-II-b)得到(I-c)，从(ent-II-c)得到(I-b)，和从(ent-II-d)得到(I-d)。
2.按照权利要求1的方法，其中每一个式(I)的单独的非对映体进一步转化为式(III)的目标化合物，包括以下步骤(a)将伯羟基转化为离去基团，和(b)将如此得到的下式中间体化合物 其中R3表示磺酰基，和含水的甲胺在高温和有机溶剂中反应，得到以下化合物。
3.按照权利要求1的方法，其中式(II)化合物 (i)其中R1是H和OR2是离去基团，并且取代基-OR和-CH2-CHOR1-CH2OR2有顺式构型，从下式的二醇通过伯羟基选择性转化为离去基团制备 其中取代基-OR和-CH2-CHOH-CH2-OH有顺式构型，或者(ii)其中OR1是离去基团和R2是H，并且取代基-OR和-CH2-CHOR1-CH2OR2有顺式构型，从下式的二醇通过以下反应制备 其中取代基-OR和-CH2-CHOH-CH2-OH有顺式构型，(1)使用酸不稳定的保护基团选择性保护伯羟基；(2)将仲羟基转化为离去基团；(3)用酸处理使伯羟基脱保护。
4.按照权利要求3的方法，其中式(V)的中间体二醇 其中取代基有顺式构型，从式(VII)的酮通过以下步反应步骤制备 (a)还原该酮成为顺式定向的羟基，通过与硼氢化钠或硼氢化锂在有机溶剂和pH约7的含水缓冲液的混合物中于低于室温下反应；(b)按照本领域公知方法酰化羟基；(c)在有机溶剂中在酸存在下进行脱缩醛化反应，从而 得到 和 得到
5.按照权利要求4的方法，其中式(VII)的酮 从前-手性酮式(X)和(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-醛(IX)通过羟醛缩合反应制备 得到不饱和酮(VIII)，和还原所述的不饱和酮得到差向异构酮(VII-a)和(VII-b)的混合物。
6.具有下式的式(I)中间体化合物
7.具有下式的游离碱或药学上可接受酸加成盐形式的式(III)化合物
8.权利要求7的式(III)化合物用作药物。
9.权利要求8的化合物用作CNS活性药物。
10.含有治疗有效量的权利要求7定义的式(III)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明涉及从单一的对映体纯母体制备4种立体化学纯形式的式(I)单独的非对映体中的每一个非对映体的方法。有顺式－稠合的五元和七元环的四环体系通过碱催化环化反应形成。本发明还涉及如此得到的顺式－稠合的四环醇中间体和甲胺最终产物，甲胺最终产物作为药品使用，特别是作为有CNS活性的药物。
文档编号A61K31/343GK824291
公开日日 申请日期日 优先权日日
发明者H·毛, T·科兹莱基, F·J·C·坎佩尔诺勒, G·J·C·霍尔奈特 申请人:詹森药业有限公司