一种L-(-)-盐酸麻黄碱和d-(+)-盐酸伪麻黄碱制备方法
专利名称一种L-(-)-盐酸麻黄碱和d-(+)-盐酸伪麻黄碱制备方法
技术领域 本发明属于医药化工领域，合成麻黄素行业。
背景技术盐酸伪麻黄碱是中药麻黄的有效成分之一。麻黄是指麻黄科棺物草麻黄 Ephedra sinica Stapf，中
Ephedra intermedia Schrenk ex C. A. Mey. Ephedra equisetina Bge.的草质茎。麻黄的主要成分为牛物碱(0. 8% -2% )。生物碱的 80% -85%为伪麻黄碱(右旋伪麻黄碱,D-pseudo-ephedrine)；其次为麻黄碱(左旋麻黄 碱L-印hedrine，以及微量的L-N-甲基麻黄碱(L-N-methyl-印hedrine) ,D-N-甲基伪麻黄 碱(D-N-methyl-pseudo-ephedrine)、去甲基麻黄碱(L-nor—ephedrine)、去甲基伪麻黄碱 (D-nor-pseudo-印hedrine)禾口麻黄次喊(印hedine，麻黄定)等。1887年nagai从麻黄草 中分离出一种纯净的碱性物质，命名为麻黄碱(Ephedrine)，1889年Merck从欧洲麻黄类植 物中分离出麻黄碱，并首次获得伪麻黄碱ω，19世纪20年代，我国著名的药理学家陈克恢等证明该类化合物具有拟交感活性，阐明了其潜在的药用价值。1950年，科学家通过化 学方法将麻黄碱的构型与(R)-(“)-扁桃酸和L-丙氨酸的构型相关联而确定了麻黄碱和伪 麻黄碱的构型。并证明以上六种麻黄生物碱中，右旋伪麻黄碱(D-pseudo-印hedrine)与麻 黄碱(左旋麻黄碱L-ephedrine)互为非对映异构体。其结构式如下分子式L_(-)麻黄碱 CltlH15ONd-(+)伪麻黄碱 CltlH15ONL-(-)去甲基麻黄碱C9H13ONd-(+)伪麻黄碱 C9H13ON 传统的麻黄素生产工艺，采用麻黄草提取法。其工艺流程要点是麻黄草原料经精 选、加水加压浸煮三次后，得到的草水提取液加碱游离至PH = 11. 5-12，将该游离液体输送 至高位罐中，经二甲苯萃取塔逆流萃取，使游离态的麻黄碱转移至二甲苯液体中，得到二甲 苯提取液，该部分二甲苯提取液经草酸水溶液反萃取后，得到含草酸麻黄总碱的水溶液。草 酸麻黄总碱的水溶液真空减压浓缩，放冷、结晶、离心分离，得到固体为草酸麻黄碱粗品，液 体为草酸伪麻黄碱水溶液。分别进行脱草酸根、脱铁、中和、脱色反应后，过滤、浓缩、结晶、 离心分离，得到盐酸伪麻黄碱和盐酸麻黄碱半成品，再分别经过重结晶后，生产出盐酸伪麻 黄碱成品。采用麻黄草提取生产盐酸伪麻黄碱，存在三个方面的缺陷其一、野生麻黄草资 源匮乏及国家关于禁采野生麻黄草的政策，使公司盐酸伪麻黄碱产量收到原料供应不足的 严重制约。多年来，公司麻黄素生产线产量最高达到过5吨，仅占到设计量的10%，导致生 产设施的浪费。其二、采集野生麻黄草资源破坏生态环境，据分析，以麻黄素价值与环境恢 复代价相比，两者的比例高达1
20。同时，以野生麻黄草为原料，经浸煮、二甲苯萃取工艺 生产麻黄素而产生的废水，其B0D/C0D指标严重超标，不能直接排放，必须经过治理达标。 麻黄素废水治理问题，是国内提取麻黄素行业普遍存在的问题，目前只能采用生物降解方 式才能根治，废水治理成本以每吨产品产生废水600吨计算，为12万元，使得生产企业无法 承受。其三、以野生麻黄草为原料生产麻黄素，每吨产品需要消耗麻黄草200吨，吨生产成 本高达人民币50万元，与市场价格倒挂。目前，化学合成手段生产麻黄素面临的主要问题是如何低成本的得到光学纯产 物；虽然不对称合成的方法已得到很大的发展，但有工业价值的方法并不多。目前文献报道 的L-麻黄碱方法和伪麻黄碱生产方法主要有以下几种l)L-(+)-苦杏仁酸和 D-(-)-苦杏仁酸为拆分剂(a)，U. S. Patent
1867274 ；b)， J.A m. Chem. Soc. ,06.)此方法的优点是拆分效率高(75%以上)；产品光学纯 度高(99%以上).缺点是L-(+)_苦杏仁酸和D-(-)苦杏仁酸不易得到，价格高，不能适应 大工业化生产的要求。
2)利用 D-arabonic acid 为拆分剂(US Patent 34T8101)此方法的优点是产物的拆分率(80%以上)和光学纯度都较高，且拆分剂可以回 收利用。但D-arabonic acid价格昂贵，不易得到。本发明在优先考察合成品的安全性、有效性与已经上市产品一致的前提下，考虑 到工艺简化、原辅料易得、成本低廉、具备一定的工业化生产推广价值、专利保护情况，研究 出以溴代苯丙酮为起始原料合成麻黄素的方法。
本发明的目的在于用一种易购的普通化工原料生产麻黄素，从而节约保护麻黄草 资源，保护生态环境。本发明人经实验研究发现，以α-溴代苯丙酮为起始原料，经甲胺化反应、拆分反应、还原反应、转旋反应、重结晶五步反应可以生产出符合中国药典标准的L-(-)_盐酸麻 黄碱和d- (+)-盐酸伪麻黄碱。为实现本发明的目的，本发明采用以下的技术方案一种L-(-)_盐酸麻黄碱和 d-(+)-盐酸伪麻黄碱制备方法，其特征在于包括如下步骤以α-溴代苯丙酮或α-氯代 苯丙酮为起始原料，经甲胺化反应、拆分反应、还原反应、转旋反应生产盐酸伪麻黄碱，其反 应由以下步骤1.甲胺化反应
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C1-潘代_两_ .α-.甲載基苯两_分子式α -溴代苯丙酮C9H9OBrα -甲胺基苯丙酮CltlH13ON(1)使用的原辅料按照以下重量百分比(或质量分数)配比以投入起始原料α-溴代苯丙酮，含量彡96%，分子量213.07g，反应过程中， α -溴代苯丙酮mol数或重量与投入其他原辅料的mol比例分别为α-溴代苯丙酮甲胺mol比=1
1α -溴代苯丙酮甲胺水溶液(含量彡30% )重量比=1
1 1. 1α-溴代苯丙酮反应溶剂甲苯(含量彡96% )重量比=1
5 5. 5α -溴代苯丙酮碱化游离用氢氧化钠(含量彡95% )重量比=1
0. 2 0. 25α -溴代苯丙酮酸化中和用盐酸(含量彡30% )重量比=1
2. 5 3α -溴代苯丙酮结晶溶剂丙酮(含量彡95% )重量比=1
2. 5 3(2)反应主要参数反应温度为40°C 45°C，搅拌速度为60转/分 70转/分。
2、拆分反应
(1)使用(2R，3S)_(_) 二苯甲酰基酒石酸[(2R，3S) - (-) · H2O]作为拆分剂，其溶解 采用乙酸乙酯作为溶解试剂，其重量比为1
0.7 0.9;(2)拆分剂的拆分目标是上一步甲胺化反应得物α -甲胺基苯丙酮盐酸盐，α -甲 胺基苯丙酮盐酸盐(含量彡98%)与拆分剂(含量彡99%)的投料mol比为1
0.55。重量比(含结晶水的重量)为1
1.06 1.1;(3)拆分反应过程中，乙酸乙酯与甲醇的比例调整至7 10
1。拆分反应 分子式α -甲胺基苯丙酮CltlH13ON(2R，3S)-㈠二苯甲酰基酒石酸C18H14O82R，3S)-㈠二苯甲酰基酒石酸⑶-(_) - α -甲胺基苯丙酮C38H4tlO10N23.还原反应 分子式(2R，3S)-㈠二苯甲酰基酒石酸⑶-(-)-a -甲胺基苯丙酮盐C38H4tlOltlN2(2R，3S)-㈠二苯甲酰基酒石酸⑶_㈠_麻黄碱盐C38H44O10N2
PK+麻黄碱盐酸盐氢氧化钠侈M+麻黄碱分子式(2R，3S)-㈠二苯甲酰基酒石酸⑶_㈠_麻黄碱盐C38H44O10N2(S)-㈠-麻黄碱盐酸盐 CltlH15ON · HCL(S)-㈠-麻黄碱 CltlH15ON还原反应由以下步骤(1)使用硼氢化钾KBH4作为还原剂，使用二级反渗透纯化水作为反应溶剂；(2)上步拆分反应得物溶解时，加入二级反渗透纯化水4 6倍水；(3)上步拆分反应得物与还原剂硼氢化钾的mol比为1
1. O 1. 05，其重量比 为 1
0. 13 ；(4)还原反应温度控制在25°C以内。4.转旋反应转旋反应由以下步骤(1)根据以上步骤所制得的L-(_)盐酸麻黄碱粗品，其干燥失重彡0. 5%，旋光度 在33 36. 5时，该粗品可直接投入转旋反应。如干燥失重超过0. 5%，可对粗品进行再次 烘干处理，直到达标。(2)转旋反应时，盐酸麻黄碱粗品与加入乙酸酐的的摩尔比理论量为1
0.6，理论重量比为1
0.39 0.42。实际保障转旋率的投料比例为:mol比例1
6，重量比1
1. 8 2. 4。(3)转旋反应时，反应温度控制在110°C 120°C，反应时间控制在4 8小时。5.反应溶剂或助剂为1)试剂为醇类试剂甲醇、乙醇，酯类试剂乙酸乙酯、乙酸丁酯，醚类试剂乙 醚，酸酐类试剂乙酸酐等；2)所用碱为NaOH，KOH ；3)所用酸为HCl ,H2SO4 ；4)脱水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁；5)所用溶剂为甲苯、二甲苯、丙酮等有机溶剂。
转旋反应 分子式⑶-㈠-麻黄碱盐酸盐C1QH150N
HCL乙酰化(S)-(-)-麻黄碱C12H1702N盐酸伪麻黄碱C1QH150N
HCL本发明的优点和效果是本发明的方法具有反应条件温和、原料易得、设备投资 少、三废治理简单、产率高等优点。本发明制备的额盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱，属于0 2肾上腺素受体激动药(3 2 adrenoceptor agonists)，其制剂(片剂、胶囊，如中美天津史克制药有限公司生产的新 康泰克胶囊)口服后主要通过刺激交感神经末梢释放去甲肾上腺素，以间接方式起拟交感 神经作用。盐酸伪麻黄碱收缩血管具有一定的选择性，主要收缩上呼吸道血管，消除鼻咽部 粘膜充血，是一种较好的上呼吸道粘膜的减充血剂。该产品对支气管平滑肌的扩张作用和 全身血管收缩作用较盐酸麻黄碱弱，其加快心率、升高血压，中枢神经兴奋等不良反应也较 轻。临床上被用于感冒的辅助治疗，能减轻感冒、过敏性鼻炎、鼻炎及鼻窦炎引起的鼻粘膜 充血症状。
以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。附图说明
图1是本发明的工艺流程图。
具体实施例方式以下结合反应方程式及附图1工艺流程图对本发明进行详细说明工序1 以a -溴代苯丙酮为起始原料进行甲胺化反应
在2000ml的旋转式玻璃蒸发反应器中，加入100-110ml甲苯溶液和15-16. 5ml甲 胺水溶液，水浴温度恒温在40_45°C，开动搅拌，搅拌速度控制为60-70转/分，滴加a -溴 代苯丙酮21. 0g，再滴加由4g氢氧化钠配置的15%的氢氧化钠水溶液，加毕，反应两小时， 停止加热，冷至室温。用萃取器分离出有机相，用甲苯提取水相两次(30ml*2次)，合并有机 相。有机相中滴加15%盐酸水溶液100-150ml，搅拌1小时，分出水相，减压蒸发至糖浆状。 加50_60ml丙酮振摇，静置一夜，滤出白色固体物，即为a -甲胺基苯丙酮的盐酸盐。工序2 拆分反应在500L搪玻璃反应釜中，称取加入取a -甲胺基苯丙酮盐酸盐30kg，开搅拌30转 /分，加入饱和氢氧化钠60. 0L调至PH = 12-13，搅拌溶解。再加入乙酸乙酯15L搅拌静置 分层，弃去下层碱水液，得到上层38L乙酸乙酯及a-甲胺基苯丙酮混合液体备用。另外在 500L溶解罐中取拆分剂(2R，3S)-(_) 二苯甲酰基酒石酸[(2R，3S)-(-)DBTA. 2H20]26kg加 入乙酸乙酯25L，溶解，真空抽至200L高位计量储罐中，再缓慢加入到“乙酸乙酯及a-甲 胺基苯丙酮混合液体”中，滴加过程中产生大量沉淀，滴加完毕后再加入无水甲醇4L使溶液 澄清，后禁止搅拌，放置使自然结晶24小时以上。离心分离，母液待处理套用，固体用乙酸 乙酯甲醇=10
1溶液洗涤至产品色泽变无色或暗红色。所得固体为(2R，3S)-(_) 二 苯甲酰基酒石酸(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮的盐(简称中间体1号)。重量30.5Kg。工序3 还原反应取中间体30. 5Kg加入4-6倍量自来水溶液，加入还原剂(加入量为中间体量的 0. 5mol倍量1. 2KG，加入过程控制温度小于25度，缓慢加入使充分反应，量大则需要建立检 测方法待进一步研究确定)加入完毕继续反应30分钟以上，后加入0. 3-0. 4L盐酸，调节PH =3-4，加入乙酸丁酯100L萃取一次，乙酸丁酯层留用待回收拆分剂，母液加入饱和的氢氧 化钠溶液20L，调节PH = 11-12. 5加入甲苯100L萃取两次，母液套用于下批次生产，甲苯层 中加入盐酸酸化，析出白色结晶，取下层液体及白色结晶浓缩结晶离心分离得到盐酸麻黄 碱粗品，母液留用套用。质量指标干燥失重0. 82%旋光度-32.44，-33. 25总灰分0.03%，0. 05%熔点219.7-221. 3性状符合药典标准。鉴别符合规定含量98.66%酸碱度PH= 3. 10溶液的澄清度与颜色符合规定。重金属符合规定硫酸盐符合规定检测结论符合粗品质量标准。工序4、转旋反应将左旋麻黄碱或左旋盐酸麻黄碱20g，加入乙酸酐35mL进行乙酰化，反应温度控制在100-130°C之间回流4-6h ；冷却后，加入浓盐酸16mL，回流6_8h ；冷却，加入蒸馏水 36mL,回流水解12小时后停止反应。浓缩除去乙酸溶液液，得到右旋麻黄碱盐酸盐的粗品。 加碱游离后酸化处理精制得到D-(-)-盐酸伪麻黄碱成品。工序5、重结晶反应将盐酸伪麻黄碱半成品用4倍量纯水溶解，加入数量比为0. 05%的针状活性炭， 过滤，滤渣清洗三次至含量低于0. 送锅炉房焚烧。滤液真空减压浓缩至波美度18时，放 入冷却槽车。
实施例一1.在2000ml的旋转式玻璃蒸发反应器中，加入IlOOml甲苯溶液和160ml甲胺水 溶液，水浴温度恒温在45°C，开动搅拌，搅拌速度控制为65转/分，滴加α -溴代苯丙酮 210g，再滴加由50g氢氧化钠配置的15%的氢氧化钠水溶液，加毕，反应两小时，停止加热， 冷至室温。用萃取器分离出有机相，用甲苯提取水相两次(300ml*2次)，合并有机相。有机 相中滴加15%盐酸水溶液1500ml，搅拌1小时，分出水相，减压蒸发至糖浆状。加550ml丙 酮振摇，静置一夜，滤出白色固体物，即为α “甲胺基苯丙酮的盐酸盐(收率为74% )。2、在IOOOml玻璃反应器中，称取加入取α -甲胺基苯丙酮盐酸盐200g，开搅拌30 转/分，加入饱和氢氧化钠400ml调至PH= 12-13，搅拌溶解。再加入乙酸乙酯100L搅 拌静置分层，弃去下层碱水液，得到上层260ml乙酸乙酯及α -甲胺基苯丙酮混合液体备 用。另外在IOOOml反应器中取拆分剂(2R，3S)-(_) 二苯甲酰基酒石酸[(2R，3S)-(-)DBT A.H20]190g加入乙酸乙酯100ml，溶解，再缓慢加入到“乙酸乙酯及α -甲胺基苯丙酮混合 液体”中，滴加过程中产生大量沉淀，滴加完毕后再加入无水甲醇30ml使溶液澄清，后禁止 搅拌，放置使自然结晶24小时以上。离心分离，母液待处理套用，固体用乙酸乙酯甲醇 =7
1溶液洗涤至产品色泽变无色或暗红色。所得固体为(2R，3S)-(_) 二苯甲酰基酒石 酸(S)-(_)-a-甲胺基苯丙酮的盐(简称中间体1号)。重量216g于6倍量纯水中加入 0. 55mol还原剂硼氢化钾，还原，后加盐酸酸化，乙酸丁酯萃取分离提取拆分剂二苯甲酰基 酒石酸，酸水层加40%氢氧化钠游离甲苯萃取，萃取液加盐酸酸化结晶制备L-(-)盐酸麻 黄碱一次收率为32. 68%3.将L-(-)盐酸麻黄碱100g，加入乙酸酐ISOmL进行乙酰化，反应温度控制在 110-130°C之间回流6h ；冷却后，加入浓盐酸90mL，回流8h ；冷却，加入蒸馏水180mL，回流 水解12小时后停止反应。浓缩除去乙酸溶液，得到右旋麻黄碱盐酸盐的粗品。加20%氢氧 化钠游离后酸化处理精制得到D-(-)-盐酸伪麻黄碱成品，一次收率为75%转化率为90% 以上。母液套用。实施例二1.在2000ml的旋转式玻璃蒸发反应器中，加入IOOOml甲苯溶液和150ml甲胺水 溶液，水浴温度恒温在40°C，开动搅拌，搅拌速度控制为60转/分，滴加α -溴代苯丙酮 210. 0g，再滴加由40g氢氧化钠配置的15%的氢氧化钠水溶液，加毕，反应两小时，停止加 热，冷至室温。用萃取器分离出有机相，用甲苯提取水相两次(300ml*2次)，合并有机相。有 机相中滴加15%盐酸水溶液1000ml，搅拌1小时，分出水相，减压蒸发至糖浆状。加500ml 丙酮振摇，静置一夜，滤出白色固体物，即为α-甲胺基苯丙酮的盐酸盐(收率为73%)；2.取α -甲胺基苯丙酮的盐酸盐IOOg滴加40%氢氧化钠溶液反应2小时加入乙酸乙酯溶液50ml分离上部油层备用，后在搅拌下缓慢加入二苯甲酰基酒石酸90g溶解于 50ml乙酸乙酯的溶液，加甲醇10ml调节溶液至澄清，禁止搅拌，精制24小时结晶分离，母液 回收套用，固体用乙酸乙酯甲醇=10
1溶液洗涤至产品色泽变无色或暗红色。结晶为 L(-)苯丙酮 二苯甲酰基酒石酸盐，重量212g，于4倍量纯水中加入0. 5mol还原剂硼氢化 钾，还原，后加盐酸酸化，乙酸丁酯萃取分离提取拆分剂二苯甲酰基酒石酸，酸水层加40 % 氢氧化钠游离萃取，母液回收拆分剂，萃取液加盐酸酸化结晶制备L-(-)盐酸麻黄碱一次 收率为32. 68% ；3.将L-(_)盐酸麻黄碱100g，加入乙酸酐200mL进行乙酰化，反应温度控制在 110-130°C之间回流5h ；冷却后，加入浓盐酸100mL，回流6h ；冷却，加入蒸馏水180mL，回流 水解8小时后停止反应。浓缩除去乙酸溶液，得到右旋麻黄碱盐酸盐的粗品。加40%氢氧 化钠游离后酸化处理精制得到D-(-)_盐酸伪麻黄碱成品，一次收率为75%转化率为90% 以上。母液套用。实施例三1.在2000ml的旋转式玻璃蒸发反应器中，加入1100ml甲苯溶液和165ml甲胺水 溶液，水浴温度恒温在43°C，开动搅拌，搅拌速度控制为65转/分，滴加a -溴代苯丙酮 210g，再滴加由45g氢氧化钠配置的15%的氢氧化钠水溶液，加毕，反应两小时，停止加热， 冷至室温。用萃取器分离出有机相，用甲苯提取水相两次(300ml*2次)，合并有机相。有机 相中滴加15%盐酸水溶液1200ml，搅拌1小时，分出水相，减压蒸发至糖浆状。加600ml丙 酮振摇，静置一夜，滤出白色固体物，即为a-甲胺基苯丙酮的盐酸盐(收率为76%)；2、在1000ml玻璃反应器中，称取加入取a -甲胺基苯丙酮盐酸盐100g，开搅拌30 转/分，加入饱和氢氧化钠200ml调至PH = 12-13，搅拌溶解。再加入乙酸乙酯50ml搅 拌静置分层，弃去下层碱水液，得到上层135ml乙酸乙酯及a -甲胺基苯丙酮混合液体备 用。另外在1000ml反应器中取拆分剂(2R，3S)-(_) 二苯甲酰基酒石酸[(2R，3S) - (-) DBTA. H20]95g加入乙酸乙酯100ml，溶解，再缓慢加入到“乙酸乙酯及a -甲胺基苯丙酮混合液 体”中，滴加过程中产生大量沉淀，滴加完毕后再加入无水甲醇25ml使溶液澄清，后禁止搅 拌，放置使自然结晶24小时以上。离心分离，母液待处理套用，固体用乙酸乙酯甲醇= 7.5
1溶液洗涤至产品色泽变无色或暗红色。所得固体为(2R，3S)-(_) 二苯甲酰基酒石 酸(S)-(-)_ a -甲胺基苯丙酮的盐(简称中间体1号)。重量204g，于5倍量纯水中加入 0. 52mol还原剂硼氢化钾，还原，后加盐酸酸化，乙酸丁酯萃取分离提取拆分剂二苯甲酰基 酒石酸，酸水层加40%氢氧化钠游离甲苯萃取，萃取液加盐酸酸化结晶制备L-(-)盐酸麻 黄碱一次收率为32. 05% ；3.将L-(_)盐酸麻黄碱100g，加入乙酸酐240mL进行乙酰化，反应温度控制在 110-130°C之间回流4h ；冷却后，加入浓盐酸90mL，回流6h ；冷却，加入蒸馏水200mL，回流 水解8小时后停止反应。浓缩除去乙酸溶液，得到右旋麻黄碱盐酸盐的粗品。加40%氢氧 化钠游离后酸化处理精制得到D-(-)_盐酸伪麻黄碱成品，一次收率为73%转化率为90% 以上。母液套用。实施例四1.以氯代苯丙酮为起始原料进行甲胺化反应在2000ml的旋转式玻璃蒸发反应器 中，加入1000ml甲苯溶液和165ml甲胺水溶液，水浴温度恒温在43°C，开动搅拌，搅拌速度
12控制为65转/分，滴加α -氯代苯丙酮170g，再滴加由45g氢氧化钠配置的15%的氢氧化 钠水溶液，加毕，反应两小时，停止加热，冷至室温。用萃取器分离出有机相，用甲苯提取水 相两次(30ml*2次)，合并有机相。有机相中滴加15%盐酸水溶液1500ml，搅拌1小时，分 出水相，减压蒸发至糖浆状。加60ml丙酮振摇，静置一夜，滤出白色固体物，即为α-甲胺 基苯丙酮的盐酸盐。(收率为66%);2、在IOOOml玻璃反应器中，称取加入取α -甲胺基苯丙酮盐酸盐100g，开搅拌30 转/分，加入饱和氢氧化钠200ml调至PH = 12-13，搅拌溶解。再加入乙酸乙酯IOOml搅 拌静置分层，弃去下层碱水液，得到上层180ml乙酸乙酯及α -甲胺基苯丙酮混合液体备 用。另外在IOOOml反应器中取拆分剂(2R，3S)-(_) 二苯甲酰基酒石酸[(2R，3S)-(-)DBT A.H20]95g加入乙酸乙酯100ml，溶解，再缓慢加入到“乙酸乙酯及α -甲胺基苯丙酮混合 液体”中，滴加过程中产生大量沉淀，滴加完毕后再加入无水甲醇20ml使溶液澄清，后禁止 搅拌，放置使自然结晶24小时以上。离心分离，母液待处理套用，固体用乙酸乙酯甲醇= 10
1溶液洗涤至产品色泽变无色或暗红色。所得固体为(2R，3S)-(_) 二苯甲酰基酒石 酸(S)-(_)-a -甲胺基苯丙酮的盐(简称中间体1号)。重量196g，于5倍量纯水中加入 0. 55mol还原剂硼氢化钾，还原，后加盐酸酸化，乙酸丁酯萃取分离提取拆分剂二苯甲酰基 酒石酸，酸水层加40%氢氧化钠游离甲苯萃取，萃取液加盐酸酸化结晶制备L-(-)盐酸麻 黄碱一次收率为31. 05% ； 3.将L-(_)盐酸麻黄碱100g，加入乙酸酐160mL进行乙酰化，反应温度控制在 110-130°C之间回流6h ；冷却后，加入浓盐酸90mL，回流8h ；冷却，加入蒸馏水180mL，回流 水解12小时后停止反应。浓缩除去乙酸溶液，得到右旋麻黄碱盐酸盐的粗品。加40%氢氧 化钠游离后酸化处理精制得到D-(-)_盐酸伪麻黄碱成品，一次收率为71%转化率为90% 以上。母液套用。
一种L-(-)-盐酸麻黄碱和d-(+)-盐酸伪麻黄碱制备方法，其特征在于包括如下步骤以α-溴代苯丙酮或α-氯代苯丙酮为起始原料，经甲胺化反应、拆分反应、还原反应、转旋反应生产盐酸伪麻黄碱。
2.根据权利要求1所述的一种L-(-)-盐酸麻黄碱和d-(+)-盐酸伪麻黄碱制备方法， 其特征在于，以α-溴代苯丙酮或α-氯代苯丙酮为起始原料，其甲胺化反应由以下步骤(1)使用的原辅料按照以下重量百分比(或质量分数)配比以投入起始原料α _溴代苯丙酮，含量彡96%，分子量213. 07g，反应过程中，α -溴代 苯丙酮mol数或重量与投入其他原辅料的mol比例分别为 α-溴代苯丙酮甲胺mol比=1
1α -溴代苯丙酮甲胺水溶液(含量彡30% )重量比=1
1 1. 1 α -溴代苯丙酮反应溶剂甲苯(含量彡96% )重量比=1
5 5. 5 α -溴代苯丙酮碱化游离用氢氧化钠(含量彡95% )重量比=1
0. 2 0. 25 α -溴代苯丙酮酸化中和用盐酸(含量彡30% )重量比=1
2. 5 3 α -溴代苯丙酮结晶溶剂丙酮(含量彡95% )重量比=1
2. 5 3(2)反应主要参数反应温度为40°C 45°C，搅拌速度为60转/分 70转/分。
3.根据权利要求1所述的一种L-(-)_盐酸麻黄碱和d-(+)-盐酸伪麻黄碱制备方法， 其特征在于，拆分反应由以下步骤(1)使用(2R，3S)-(_)二苯甲酰基酒石酸[(2R，3S)-(-).H20]作为拆分剂，其溶解采用 乙酸乙酯作为溶解试剂，其重量比为1
0.7 0.9;(2)拆分剂的拆分目标是上一步甲胺化反应得物α-甲胺基苯丙酮盐酸盐，α -甲胺基 苯丙酮盐酸盐(含量彡98%)与拆分剂(含量彡99%)的投料mol比为1
0. 5 0. 55， 重量比(含结晶水的重量)为1
1.06 1.1;(3)拆分反应过程中，乙酸乙酯与甲醇的比例调整至7 10 1。
4.根据权利要求1所述的一种L-(-)_盐酸麻黄碱和d-(+)-盐酸伪麻黄碱制备方法， 其特征在于，还原反应由以下步骤(1)使用硼氢化钾KBH4作为还原剂，使用二级反渗透纯化水作为反应溶剂；(2)上步拆分反应得物溶解时，加入二级反渗透纯化水4 6倍水；(3)上步拆分反应得物与还原剂硼氢化钾的mol比为1 1.0 1.05，其重量比为 1
0. 13 ；(4)还原反应温度控制在25°C以内。
5.根据权利要求1-2所述的一种L-(-)_盐酸麻黄碱和d-(+)-盐酸伪麻黄碱制备方 法，其特征在于，所述用甲胺化、拆分、还原、酰化，酸解、水解法制备L-麻黄碱和d—伪麻黄 碱方法，其特征是步骤(1)中所说的原料是溴代苯丙酮或氯代苯丙酮。
6.根据权利要求1所述的一种L-(-)_盐酸麻黄碱和d-(+)-盐酸伪麻黄碱制备方法， 其特征在于，转旋反应由以下步骤(1)根据以上步骤所制得的L-(-)盐酸麻黄碱粗品，其干燥失重&0.5%，旋光度在 33 36. 5时，该粗品可直接投入转旋反应，如干燥失重超过0. 5%，可对粗品进行再次烘干 处理，直到达标。(2)转旋反应时，盐酸麻黄碱粗品与加入乙酸酐的的摩尔比理论量为1 0.5 0.6， 理论重量比为1
0. 39 0. 42，实际保障转旋率的投料比例为mol比例1
4. 6 6， 重量比1
1.8 2. 4;(3)转旋反应时，反应温度控制在110°C 120°C，反应时间控制在4 8小时。
7.根据权利要求1-2所述的L-(-)_盐酸麻黄碱和d-(+)-盐酸伪麻黄碱制备方法，其 特征在于，反应溶剂或助剂为1)试剂为醇类试剂，酯类试剂，醚类试剂，酸酐类试剂等；2)所用碱为=NaOH,KOH ；3)所用酸为:HC1,H2SO454)脱水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁；5)所用溶剂为甲苯、二甲苯、丙酮等有机溶剂。
8.根据权利要求7所述的L-(-)-盐酸麻黄碱和d-(+)-盐酸伪麻黄碱制备方法，其特 征在于，所述醇类试剂甲醇、乙醇，酯类试剂乙酸乙酯、乙酸丁酯，醚类试剂乙醚，酸酐 类试剂乙酸酐。
本发明涉及一种以α-溴代苯丙酮为原料，经甲胺化、拆分、还原、酰化、酸解、水解等步骤，制备L-(-)-盐酸麻黄碱和d-(+)-盐酸伪麻黄碱。该方法具有反应条件温和、原料易得、设备投资少、三废治理简单、产率高等优点。本发明制备的盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱，属于β2肾上腺素受体激动药(β2adrenoceptor agonists)，其制剂(片剂、胶囊，如中美天津史克制药有限公司生产的新康泰克胶囊)口服后主要通过刺激交感神经末梢释放去甲肾上腺素，以间接方式起拟交感神经作用。临床上被用于感冒的辅助治疗，能减轻感冒、过敏性鼻炎、鼻炎及鼻窦炎引起的鼻粘膜充血症状。
文档编号C07B57/00GKSQ
公开日日 申请日期日 优先权日日
发明者李新德, 苏旺平, 骆骏才 申请人:青海省青海湖药业有限公司高效液相色谱手性流动相添加剂法拆分麻黄碱对映体--《华西药学杂志》2004年05期
高效液相色谱手性流动相添加剂法拆分麻黄碱对映体
【摘要】：目的　建立HPLC手性流动相添加剂法拆分麻黄碱对映体。方法　选用AgilentEclipseXDB -C8色谱柱 (4 .6mm× 2 5 0mm ,5 μm) ,LabAllianceC8保护柱 (4 .6mm× 10mm) ;流动相为水 -甲醇 -乙腈 (4 9∶4 6∶5 ) ,其中含 9.0mmol·L-1β -CD、0 .2 %磷酸且pH 5 .30 ,流速为 0 .8ml·min-1;检测波长 2 5 4进量样 2 0 μl;柱温为室温。 结果　建立了 β -环糊精手性流动相添加剂法拆分麻黄碱对映体的方法。结论　该方法分离度好、简便 ,比手性固定相经济
【作者单位】：
【关键词】：
【基金】：
【分类号】：R917【正文快照】：
麻黄碱 (ephedrine)为苯乙胺类肾上腺受体激动剂 ,临床上常用于治疗支气管哮喘、过敏反应、低血压等疾病。天然麻黄中主要含有左旋麻黄碱和右旋伪麻黄碱 ,只有左旋麻黄碱具有药理活性。合成得到的麻黄碱药物均为外消旋体。故拆分麻黄碱对映体的工作具有重要意义。　　对于麻
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