在IVF-ET中应用基础窦状卵泡数及抗苗勒氏激素评估卵巢储备及预测卵巢反应性的研究--《南方医科大学》2011年硕士论文
在IVF-ET中应用基础窦状卵泡数及抗苗勒氏激素评估卵巢储备及预测卵巢反应性的研究
【摘要】：在体外受精-胚胎移植(IVF-ET)过程中,临床医师如何正确评估患者卵巢储备功能,进一步预测卵巢反应性,从而制定出合适的控制性促排卵(COH)方案,给予患者适量的促性腺激素(Gn)刺激,是获得良好临床结局的有力保障。卵巢储备功能又称卵巢储备(ovarian reserve),是指卵巢产生卵子数量和质量的潜能,间接反映卵巢的功能。其评价指标包括卵巢超声检查(包括基础窦状卵泡数、卵巢体积、卵巢平均直径和卵巢间基质血流)、性激素及细胞因子的测定及卵巢刺激试验氯米芬刺激试验(CCCT)、外源性FSH卵巢储备试验(EFORT)或称FSH刺激试验(FCT)和促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)刺激试验(GAST)等。而卵巢反应性受多种因素影响,其中最重要的影响因素为卵巢储备功能。目前国外有许多文献报道分析了各指标对于卵巢储备和卵巢反应性的影响,但是其各项指标的阈值尚存争议,而国内外尚无研究制定出适用于临床的较好的卵巢储备和卵巢反应性评价模型。本研究通过分析比较IVF周期中患者年龄、基础窦状卵泡数(AFC)、血清抗苗勒氏激素(AMH)水平、血清基础卵泡刺激素(FSH)水平、血清卵泡刺激素/黄体生成素(FSH/LH)以及基础E2水平与卵巢反应性的关系,计算其对于卵巢低反应及高反应的预测阈值,以期建立在IVF-ET过程中,卵巢反应性的评价模型,从而在IVF-ET之前,正确评估患者卵巢储备功能,预测卵巢反应性,为选择恰当的个性化促排卵方案提供依据。
[研究目的]
分析比较患者年龄、基础窦状卵泡数(AFC)、血清抗苗勒氏激素(AMH)、血清基础卵泡刺激素(FSH)水平、血清卵泡刺激素/黄体生成素(FSH/LH)以及基础E2水平等六个卵巢储备功能评估指标与卵巢反应性的关系,比较各指标对于卵巢低反应以及卵巢高反应的预测价值,并分析其对于卵巢反应性的单一及联合预测效能。
[资料与方法]
前瞻性队列分析2009年9月-2010年12月于南方医科大学南方医院生殖医学中心行体外受精(IVF)/单精子卵母细胞内注射(ICSI)的331个取卵周期周期病例。于行IVF-ET的前一周期,自然周期月经的第2-4天测量患者AFC,抽取患者外周静脉血由南方医院检验科检测血清性激素水平,同时收集3-4ml促凝血样取于3000转/分离心10分钟,取血清,置于-20℃冰箱保存,收集一定数量标本后,采用ELISA双抗体夹心法进行AMH浓度测定,并收集患者临床资料。采用本中心常规COH方案,并在B超引导下取卵,行IVF/ICSI-ET。定义卵巢低反应为获卵数4个和/或HCG日E2水平低于400pg/ml,高反应为获卵数≥17个和/或HCG日E24000pg/ml,并据此将病例分为正常反应组、低反应组以及高反应组。
采用SPSS13.0软件,数据用均数±标准差(x±S)表示,组间计量资料采用One-way ANOVA或者Welch近似方差分析；组间率的比较采用R×C列联表χ2检验；采用Spearman相关、Logistic逐步回归分析影响卵巢储备功能的各指标与卵巢反应性之间的关系,ROC曲线分析各指标对卵巢反应性的预测效能及判定预测界值点,STATA软件分析比较各ROC曲线预测价值的差异。
1.进行COH/IVF-ET治疗不孕患者的临床特征及治疗情况
三组间患者不孕类型、不孕病因、不孕年限、体质量指数、血清基础E2水平、Gn刺激天数均无显著性差异。而AFC、血清AMH水平、血清FSH水平、FSH/LH、HCG日E2水平、总Gn使用量、≥10mm卵泡数、穿刺卵泡数及获卵数均有显著性差异,P值均为0.001。卵巢低反应组总Gn使用量显著大于卵巢正常反应组,HCG日E2水平显著低于卵巢正常反应组,成熟卵泡数以及获卵数均低于卵巢正常反应组；而卵巢高反应组总Gn使用量显著小于卵巢正常反应组,HCG日E2水平显著高于卵巢正常反应组,成熟卵泡数以及获卵数均大于卵巢正常反应组。卵巢低反应组取消移植率显著高于其余两组,而临床妊娠率及着床率显著低于其余两组(P0.05)。
2.血清AMH水平、AFC、血清基础FSH水平、FSH/LH、患者年龄及基础E2水平与卵巢反应性的相关性
血清AMH水平、AFC、血清基础FSH水平、FSH/LH此4项指标均与获卵数x1000/Gn总安瓿数显著相关,相关系数r分别为0.655、0.785、-0.541、-0.521(P0.001)；患者年龄与其相关,其相关系数r为-0.494(P0.001)；而基础E2与其不相关,相关系数r为-0.060(P0.05)。3、基础窦状卵泡数、血清AMH水平、血清基础FSH水平、FSH/LH、患者年龄对卵巢低反应及高反应的预测
AFC及血清AMH水平作为单一指标对于卵巢低反应的预测价值最好,其ROC曲线下面积分别为0.855(0.787-0.924)和0.832(0.764-0.900),对卵巢低反应的最佳预测界值点分别为AFC≤9个,AMH≤1.88ng/ml,其次为血清基础FSH水平及FSH/LH、患者年龄。AFC预测卵巢高反应的ROC曲线,曲线下面积为0.787(0.728-0.847),最佳预测界值点为AFC≥15个。其次为血清AMH水平和血清基础FSH水平、FSH/LH及患者年龄。采用STATA软件比较各ROC曲线,我们可知,血清AMH水平、AFC、血清FSH水平三者对于卵巢低反应的预测价值较好,且三者无统计学差异(P0.05),而患者年龄、FSH/LH对于卵巢低反应的预测价值显著弱于前三者(P0.05)。年龄对于卵巢高反应的预测效能显著低于其余各指标(P0.05),而其余各指标间无统计学差异(P0.05)
4、预测卵巢反应性的Logistic回归模型
Logistic逐步回归分析显示,对于卵巢低反应的预测,AFC、血清AMH水平以及血清FSH水平进入回归模型,联合三个指标能更好的判定卵巢储备功能减退及预测卵巢低反应。对于卵巢高反应的预测,仅AFC进入回归模型,联合各指标并不能提高对卵巢高反应的预测效能。
1、基础AFC、血清AMH水平、血清FSH水平、FSH/LH、年龄均是卵巢储备功能及卵巢反应性的预测指标,但是其敏感性、特异性不同。
2、AFC及血清AMH水平作为单一指标对于卵巢低反应的预测价值最好,对卵巢低反应的最佳预测界值点分别为AFC≤9个,AMH≤1.88ng/m1。
3、AFC是预测卵巢高反应的较好单一指标,最佳预测界值点为AFC≥15个。
4、联合AFC、血清AMH水平、血清FSH水平能提高对于卵巢低反应的预测效能。而对于卵巢高反应,联合多指标不能提高预测效能。
[研究目的]
根据第一部分结果,探讨结合AFC、血清AMH水平、血清FSH水平判定卵巢储备减退、预测卵巢低反应的方法,并分析AFC、血清AMH水平对于预测临床结局的价值。
[资料与方法]
前瞻性队列分析2009年9月-2010年12月于南方医科大学南方医院生殖医学中心行体外受精(IVF)/单精子卵母细胞内注射(ICSI)的331周期病例。根据AFC及血清AMH水平对卵巢低反应的最佳预测界值点将资料分为分组：A1组：AFC9个且AMH≤1.88ng/ml,A2组：AFC≤9个且AMH1.88ngml,B1组：AFC9个且AMH≤1.88ng/ml,B2组：AFC9个且AMH1.88ngml。收集临床资料,IVF方案同第一部分。结合血清FSH水平分别比较各组患者的基本资料、卵巢储备反应性,并分析比较各组间受精率、优质胚胎率、临床妊娠率及着床率。
1、各组患者一般情况及临床治疗情况
从A1组到B2组,患者年龄逐步增加,基础血清FSH水平逐步降低,获卵数逐步增加,Gn使用总剂量逐步减少,P值均0.001。发生卵巢低反应的比例逐步减少,P0.001。
A1组血清FSH水平、患者年龄显著高于A2组,而获卵数显著低于后者(P0.05),两组Gn总用量无显著差异,均4000 U,A1组卵巢低反应发生率为46.2%,高于A2组15.0%。B1组患者年龄高于B2组(P0.05),而血清FSH水平二者无统计学差异,均在正常参考值范围；B1组获卵数显著低于B2组,Gn总使用量显著高于B2组(P0.05),B1组卵巢低反应发生率为9.1%,高于B2组2.0%。比较A2组和B1组,获卵数两组无显著差异,A2组患者年龄显著高于B1组,A2组Gn总使用量显著高于B1组(P0.05),A2组卵巢低反应发生率为15.0%,高于B1组9.1%。A1组取消移植率高为15.4%,稍高于其余各组,但无统计学差异。各组间临床妊娠率及着床率、受精率、优质胚胎率均与AFC水平及血清AMH水平无显著相关性。
2、FSH10.9IU/L时,各组临床治疗情况比较
在FSH10.9 U/L时,A1组至B2组Gn总使用量逐步减少,获卵数x1000/Gn总安瓿数逐步增加,Al组获卵数显著低于其余三组,P值均0.001。A1组及A2组Gn,总使用量均较大,在3800 U以上。而A1组低反应发生率显著高于其余各组,为32.3%(P0.001)。四组中,A1组取消移植率高为16.7%,高于其余各组,但无统计学差异。各组临床妊娠率及着床率、受精率均无统计学差异、优质胚胎率与患者AFC及血清AMH水平无显著相关性。
3、FSH≥10.9 U/L时,各组临床治疗情况比较
在FSH≥10.9 U/L时,从A1组至B2组,获卵数逐步增加,B2组获卵数显著高于其余三组,Gn总使用量显著低于其余三组,B1组、B2组获卵数/Gn总使用量显著高于A1组和A2组,P值分别为0.046、0.005、0.001。而A1组及A2组低反应发生率高于B1组和B2组(P=0.015)。而四组中,B2组临床妊娠率为50%,着床率为20%,高于其余3组,但并无统计学差异。各组间优质胚胎率、受精率与AFC及血清AMH水平无显著相关性。
1、基础AFC预测卵巢低反应价值高于血清AMH水平。
2、若患者符合AFC≤9个、血清AMH≤1.88ng/ml、FSH≥10.9 U/L其中任意两条时,应判定为卵巢储备功能减退,其发生卵巢低反应的几率大大增加。
3、AFC及血清AMH水平能预测卵巢反应性,但是无证据认为其与卵子质量有直接关系,其不能预测临床妊娠。
【关键词】：
【学位授予单位】：南方医科大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2011【分类号】：R714.8【目录】：
摘要3-10ABSTRACT10-17前言17-22第一部分 应用多项指标评估卵巢储备功能及预测卵巢反应性22-42 一、材料与方法22-26 二、结果26-37 三、讨论37-42第二部分 不孕患者基础AMH与基础AFC不一致时卵巢反应性及临床结局的分析42-52 一、材料与方法42-43 二、结果43-50 三、讨论50-52全文结论52-53参考文献53-61中英文缩写词对照表61-62研究生在读期间撰写论文目录62-63致谢63-65统计学证明65
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　　首都医科大学附属北京天坛医院的冯力民教授带来了“子宫内膜性病变的生育问题和治疗策略”的学术讲座。子宫内膜性病变包括子宫内膜增生、子宫息肉、年轻患者子宫内膜癌、子宫粘连。分别对上述疾病的临床表现、各种辅助诊断检查技术方法、确诊依据、治疗方法（药物保守治疗、手术治疗）及其适应症、禁忌症、复发的防治、预后、妊娠的时机及方式等进行了系统阐述。并分享了大量相关疾病的宫腔镜诊治术操作视频，及临床成功治疗的病例。
　　关铮教授：子宫疤痕与妊娠
　　中国人民解放军总医院妇产科的关铮教授与大家分享了“子宫疤痕与妊娠”的学术讲座。先以3个真实的瘢痕子宫妊娠的病例，引发了以下的思考：哪种子宫疤痕更容易发生子宫破裂？哪种手术方式更容易发生子宫破裂？如何预防子宫破裂？子宫手术后间隔多长时间可以妊娠？然后，关教授详尽的讲解了妊娠子宫破裂常见术式、子宫瘢痕对妊娠的影响、什么情况容易出现 CSD、CSD的评分与分类、超声影像CSD分型、CSD治疗目的、CSD的修补术式及效果、利弊、CSD的修补术后的判断及结局、子宫肌瘤剔除术与妊娠的相关问题等。
　　罗新教授：宫颈病变治疗规范化及自动冷刀锥切新技术临床应用
　　暨南大学附属第一医院的罗新教授讲述了“宫颈病变治疗规范化及自动冷刀锥切新技术临床应用”。分别先后讲解了宫颈病变治疗原则与规范化、治疗方案与新老技术应用优劣、射频消融技术在宫颈与外阴疾病及其他应用经验。重点介绍了宫颈病变手术处理策略、常规冷刀锥切术的优缺点、自动旋转冷刀宫颈锥切术的研发发展过程、特点、优点、操作方法、应用范围等。最后，分享了一个自动旋转冷刀宫颈锥切术的视频。
　　郭红燕教授：高龄子宫肌瘤患者的生育问题和临床策略
　　北京大学第三医院的郭红燕教授分享了“高龄子宫肌瘤患者的生育问题和临床策略”的讲座。高龄子宫肌瘤女性面对的生育问题主要有手术指征的问题、术后妊娠时机的选择问题、术后恢复过程中卵巢功能的问题。从子宫肌瘤剔除术指征、手术方式的选择、影响肌瘤剔除术后患者妊娠能力相关因素、相对高龄子宫肌瘤患者卵巢功能的评估和生育能力的保存、术后预防复发的措施等方面，系统阐述了高龄子宫肌瘤患者面对生育问题的临床策略。
　　谭德炎教授：盆底解剖再认识
　　复旦大学医学院的谭德炎教授为大家带来了“盆底解剖再认识”的精彩学术讲座。概述了盆底解剖的三个层次――腹膜、筋膜、盆底肌，盆底的发生――内胚层、中胚层、体节。通过对盆底解剖的再认识，我们更为深入的理解了盆底肌对直肠、阴道具有固定位置和括约、上提的作用。盆底肌及筋膜的老化、发育不全，是引起SUI的主要原因。年龄与激素的改变引起阴道壁变薄，直肠/尿道阴道隔松弛，若施压、子宫姿势异常，有可能引起POP、膨出。治疗PFD方面，以上提和加固盆底为主，同时消除外因。
　　夏志军教授：女性盆底重建发展史
　　中国医科大学附属盛京医院的夏志军教授带来了“女性盆底重建发展史”的讲座。回顾女性盆底疾病治疗的发展史，先后经历了“摇动治疗”、“醋泡石榴子宫托”的古代盆底医学，19世纪前的盆底医学，“阴道封闭术”、“曼式手术”的19世纪盆底医学，随着思维的转变，科学的进步，自20世纪提出了整体理论、吊床假说和3水平理论，出现了阴道前后壁修补术、骶棘韧带固定术、骶骨阴道固定术、腹腔镜骶骨固定术、特殊部位修补术等，直到现在的盆底重建术，使女性盆底医学有了突破性发展。但有关盆底重建术仍存在一些相关问题，有待盆底医学的进一步发展去解决。
　　张晓薇教授：腹腔镜下阴道骶骨固定术
　　广州医科大学附属第一医院的张晓薇教授带来的学术讲座是“腹腔镜下阴道骶骨固定术”。首先讲解了腹腔镜下子宫/阴道骶骨固定手术方式分类和手术路径，然后对骶前区手术区域的解剖，尤其是骶前血管区、骶前区缝合固定的相对安全区域等做了系统讲解。接着介绍了手术的术前评估、手术的适应症和禁忌症、手术步骤及要点、并发症的防治等内容。通过临床观察，腹腔镜下阴道骶骨固定术后能获得较高的生活质量评分，长期的疗效稳定。并分享了相关的手术视频。
　　宋岩峰教授：女性尿失禁评估及术式选择
　　南京军区福州总医院的宋岩峰教授分享了“女性尿失禁评估及术式选择”的学术讲座。女性尿失禁的常见类型有SUI、UUI、OUI、MUI、FUI等。先分别介绍了几种常见尿失禁的定义及临床表现。其次，介绍了维持女性尿控的主要解剖结构和尿失禁的临床诊断流程、辅助检查技术。然后，系统讲述了其手术治疗（阴道前后壁修补术、耻骨后膀胱尿道悬吊术、阔筋膜膀胱颈尿道悬带术、无张力带尿道悬吊术、尿道周围注射术等）、行为治疗、药物治疗。
　　杨欣教授：膀胱过度活动症（OAB）――被忽略的疾病
　　北京大学人民医院的杨欣教授讲述了“膀胱过度活动症（OAB）――被忽略的疾病”。OAB是一种以尿急为症状的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁，尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动（DO），发病原因尚不明确，且呈发病率逐渐增多的流行趋势。妇科疾病伴发OAB症状者需注意与混合型尿失禁、压力性尿失禁相鉴别，并详细介绍了妇科疾病伴发OAB症状的辅助检查方法、OABSS评分系统、治疗手段。
　　吴氢凯教授：可视化三维解剖重建在女性盆底疾病的应用初探
　　上海交通大学附属第六人民医院的吴氢凯教授讲述了“可视化三维解剖重建在女性盆底疾病的应用初探”。讲座主要从盆腔解剖、盆底疾病辅助检查、盆底结构三维可视化、解剖三维重建与盆腔疾病四方面阐述。女性盆底有其整体性、空间性、动态性，用“蝴蝶效应”、“瀑布”样事件，形象的讲解了盆底疾病发作的解剖特征。现在的盆腔疾病辅助检查手段有经阴道三维超声、经会阴三维超声、肛门直肠腔内三维超声、静态/动态盆底MRI等，吴教授分析了上述检查技术的利弊后，推出了盆底结构的三维可视化技术。三位数字模型与逆向工程相结合、与有限元法相结合，形成盆腔结构可视化，来检查、评估盆底疾病。然而这只是探索盆腔疾病漫漫长路的一步，盆底疾病的探索还需要你我的共同努力。
　　【明日预告】
　　明日将有中国医促会妇产科分会的青年委员专家，与大家分享了“POI患者的性激素治疗”、“高雄激素血症预测多毛与代谢异常的新视角”、“子宫内膜癌保留生育功能治疗现状”、“现代妇科微创手术的思考”等精彩学术讲座，敬请关注妇产科网后续报道！
　　【主持风采】
　　【会议花絮】
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