Cell：剪接体与疾病
　　体（Spliceosomes）是由RNA和蛋白分子组成，大小为60S的多组分复合物，这种机器能进行Pre-mRNA剪接，即把内含子去除并把外显子序列连接成为成熟的mRNA，这是表达与调控的重要环节之一。从作用机制上来看，剪接体作为动态分子机器，需要由亚基从头逐步组装组合，来完成每个剪接事件。　　前几期Cell杂志也介绍了相关内容，7月30日来自马普生物物理化学所的这两位学者又进一步探讨了剪接体动态作用机制出现异常，与疾病发生之间的关联。　　了解剪接体在细胞中的作用机制具有非常重要的意义，首先有利于我们深入地了解基本生物学过程，比如人类是如何产生的？此外，还能帮助我们了解与这些剪接体相关的疾病发生的机理。通过了解这一过程，研究者们或许最终能开发出修复错误的剪接过程的疾病治疗策略。　　来自美国布兰迪斯大学就开发出了一项新技术，可以利用激光对前体mRNA分子的剪接过程进行了研究。他们利用酵母基因工程技术、化学生物学方法结合他们开发的新型多波长荧光显微镜对全细胞抽提物中的单个剪接体组装过程进行了追踪。研究人员证实单个剪接体亚成分可过一种有序的方式结合在前体mRNA分子上形成功能性的剪接体，并且每个亚成分的结合均可逆转。在进一步的研究中，又证实早期亚成分结合过程对前体mRNA进行了非完全性剪接，并且随着剪接体组装的推进剪接程度逐渐更高。这一发现对于揭示选择性剪接的调控机制具有重要的意义。　　此外，剪接体对于造血系统恶性肿瘤，如白血病也具有重要意义，比如在急性白血病中常见AML1基因结构异常，包括平衡易位及突变如点突变、插入或缺失突变等，导致AML1的转录活性丧失。而AML1a是AML1的一种选择性剪接体，其产物仅存DNA结合结构域而转录激活区缺乏，因而丧失了正常的转录因子功能；但此种转录产物具有比完整AML1产物更强的靶基因亲合力，故而可以与之竞争结合于靶基因而干扰完整AML1的功能。　　还有Nek2及其剪接异构体Nek2A作为一种中心体相关激酶，是中心体正确地复制、分离、成熟和建立双极纺锤体所必须的。一组研究人员证实了Nek2及其剪接异构体Nek2A蛋白和mRNA表达在乳腺癌不同病变阶段中的差异性，并表示这可以为乳腺癌临床辅助诊断提供新指标，并且Nek2及其剪接异构体Nek2A可能作为潜在的乳腺癌治疗新靶点。
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研究作事真核细胞中，基因表达是一个多措施的,庞杂的历程，它是从转录和重生mRNA前体(pre-mRNA)的核内加工历程发端的。
基于46个网页-
不过转录出来的前体信使RNA（pre-mRNA）和最终被翻译的成熟mRNA也还是有着区别，因为有各种貌似没用的内含子。所谓内含子，是相对于外显子而言的，非编码的DNA片断。
基于10个网页-
前体的生物发生机制，此前体来源于由哺乳动物Pol Ⅱ产生的基因转录物(pre-mRNA) 的
临近5’端的内含子区，这种类型siRNA 的产生依赖于新生的Pol Ⅱ介导的pre-mRNA 转录
基于7个网页-
真核生物的结构基因转录时,内含子和外显子一同被转录,形成前体RNA(pre-mRNA),且pre-mRNA需经剪接加工,去除内含子除去,将各个外显子连接,从而形成成熟的有功能的mRNA,其中执行RNA剪接的结构复合体称为剪接体...
基于5个网页-
前体mRNA加工
前体mrna加工
前体加工基因
前mrna加工
预存储mRNA
前体mrna加工因子31
前mRNA加工
前体mrna剪接蛋白
前体mrna剪接调节蛋白
前体mrna剪辑蛋白
前体mRNA剪接蛋白
前体mRNA加工因子31
前体mrna加工因子
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Alternative splicing of pre-mRNA is an important phenomenon existing in genes of eukaryote, which plays a vital pole in gene expression regulation.
前体mRNA的选择性剪接是在高等真核生物基因中普遍存在的一种生命现象,它在真核基因表达调控中起着十分重要的作用。
参考来源 -
前信息核糖核酸
&2,447,543篇论文数据，部分数据来源于NoteExpress
In complex organisms, two distinct levels of molecular equipment are involved in splicing pre-mRNA transcripts.
在复杂的生物体内，有两个不同层次的分子组件与RNA转录子的剪接有关。
The ability to make mRNAs of varying sizes from one coding region, by altering the site of pre-mRNA cleavage and polyadenylation.
通过改变前体mRNA的切割位点和聚腺苷酸化位点而从一个编码区产生不同大小mRNA的能力。
The GLUT3 mRNA expression patterns in the Mild and Severe hyperglycemia post-HI and the Hypoglycemia post-HI groups were similar to the Hypoglycemia pre-HI group.
HI前轻度高血糖对GLUT3基因表达的影响不如HI前重度高血糖组。 在HI后无论轻或重度高血糖组以及HI后低血糖组，其GLUT3基因的表达时相均与HI前低血糖组类似。
mRNA的前体物。是DNA转录的直接产物，经过剪切之后形成mRNA.
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感谢您的反馈，我们会尽快进行适当修改！剪接体(英文:spliceosome)是指进行RNA剪接时形成的多组分复合物，其大小为60S，主要是由小分子的核RNA和蛋白质组成。它是在剪接过程的各个阶段随着snRNA的加入而形成的。也就是说在完整的pre-mRNA 上形成的一个剪接中间体。剪接体本身需要一些小核RNA参与。这些小核RNA不会翻译出任何蛋白，但对于调控遗传活动起到重要作用。 剪接体的装配同的装配相似。依靠RNA-RNA、RNA-蛋白质、蛋白质-蛋白质等三方面的相互作用。可能比核糖体更复杂，要涉及snRNA的碱基配对， 相互识别等。由多个核蛋白聚集而成，具有识别mRNA前体的5'剪接位点、3'剪接位点和分支点的功能。
完善分子生物学中心法则为何这两篇文章如此重要?在分子生物学上，&中心法则&是描述细胞最基础也最核心的生命活动基因表达的一套规律，于1957年由英国生物学家克里克提出，对中心法则各个环节中重要生物大分子的组成、结构和功能的研究从来都是生命科学家们追逐的前沿热点。中心法则的发现与阐述伴随着多个诺贝尔奖的产生。而20多年过去了，其中公认最艰难的部分就是RNA剪接的清晰结构和复杂机理。在所有真核细胞中，基因表达分三步进行，分别由RNA聚合酶(RNA polymerase)、剪接体(Spliceosome)、和核糖体(Ribosome)执行。首先，储存在遗传物质DNA序列中的遗传信息必须通过RNA聚合酶的作用转变成前体信使RNA (precursor messenger RNA, 简称pre-mRNA)，这一步简称转录(transcription);其次，前体信使RNA由多个内含子和外显子间隔形成，必须通过剪接体的作用去除内含子、连接外显子之后才能转变为成熟的信使RNA，这一步简称剪接(splicing);第三，成熟的信使RNA必须通过核糖体的作用转变成蛋白质之后才能行使生命活动的各种功能。描述这一过程的规律被称为生物学的中心法则，其在生命科学领域具有核心重要性。其中，RNA聚合酶和核糖体的结构解析曾分别获得2006年和2009年的诺贝尔化学奖。而剪接体是一个巨大而又复杂的动态分子机器，其结构解析的难度被普遍认为高于RNA聚合酶和核糖体，是世界结构生物学公认的两大难题之一。施一公告诉《赛先生》:&我们的工作揭示了基因剪接的结构基础，可以把大部分生化数据连在一起，能够很好地解释过去的数据，也可以预测将来的实验结果，但未来还要继续推进这一项基础研究工作，得到一系列的结构之后才能把中心法则的基因剪接全过程描述清楚。&从施一公研究组发表的这两篇论文可以看出，他们解析的基因剪接体是好几个主要剪接体的共有结构。施一公表示，下一步的工作重点是把不同剪接体相互间不同的地方看清楚，从而阐述内含子被去除，外显子被接在一起的分子机制。一直以来，对剪接体的结构解析是分子生物学里最热门的研究之一。其中最有力的竞争者是剑桥大学分子生物学实验室的日裔学者Kiyoshi Nagai博士，此前该领域近一半的工作都与他有关。而他所在的实验室也是现代结构生物学和分子生物学的奠基之处，这里曾走出14名诺贝尔奖得主。6月24日，Nagai研究组的一篇论文于《自然》网站在线发表，其工作将剪接体所涉及的一个中心复合物tri-snRNP的分辨率提高到了5.9个埃米，一度引起轰动。而此前人类对基因剪接体的认识精度只有29个埃米。1埃米为10-10米，即把1米分成十亿份，其之微小可以想见，因此Nagai的最新工作被称为近原子尺度的结构研究。而施一公团队此次得到的结果不仅将精度由5.9个埃米提高到了3.6个埃米，而且其解析对象是真正的剪接体，而不是Nagai团队所取得的参与剪接体组装过程的复合物，从而第一次在近原子分辨率上看到了剪接体的细节。长久以来，剪接体的结构解析一直被认为是最值得期待的结构生物学研究。因为许多人类疾病都可以归咎于基因的错误剪接或针对剪接体的调控错误。据知人类35%的遗传紊乱是由于基因突变导致单个基因的可变剪接引起的。还有一些疾病的起因是剪接体蛋白的突变影响了许多转录本的剪接。还有一些癌症也与剪接因子的错误调控有关。但尽管如此，施一公强调说:&这是一个基础研究层面的发现，和应用差距甚远。现在我们还不想谈应用，这会误导大家。&在施一公看来，这次获得的剪接体的高分辨三维结构和分子作用机制是一项生命科学基础研究的重大突破，但基础研究工作还未完成，需要进一步细化。即便基础研究做完了，也与治疗遗传疾病的实际应用有很大距离。&因为不能说根据我们的剪接体结构就能直接发现引致疾病发生和治疗的方法。这项工作的核心意义是让人类对生命过程和机理有了更进一步的了解。&施一公说。
但是，他们没有看到的也许比看到的更重要。尽管研究人员在试管中检测剪接时看到了剪接体机器装配自己的复杂过程，但是研究组研究生活细胞中的剪接体时发现剪接发生在机器形成之前。这与先前已经知道的细胞优化它们的工作量的方式相一致。
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copyright &copyright 。好词好句内容来自网络，如有侵犯请联系客服。开年新篇！施一公团队Science再发剪接体新成果
来源：清华新闻网
日，清华大学生命学院施一公教授研究组在《科学》（Science）就剪接体的结构与机理研究再发长文（Research Article），题为《U4/U6.U5 三小核核糖核蛋白复合物3.8埃的结构：对剪接体组装及催化的理解》（The 3.8 A Structure of the U4/U6.U5 tri-snRNP: Insights into Spliceosome Assembly and Catalysis），报道了酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）剪接体组装过程中的一个关键复合物U4/U6.U5 tri-snRNP高达3.8埃分辨率的冷冻电镜结构，并在此基础上分析了剪接体的组装机制，为进一步理解剪接体的激活及前体信使RNA（pre-mRNA）剪接反应的催化机制提供了重要分子基础。该结构与2015年8月施一公研究组报道的分辨率为3.6埃的裂殖酵母（Schizosaccharomycs pombe）剪接体结构的对比揭示了剪接体在pre-mRNA剪接反应过程中作为核酶（ribozyme）的催化本质，是RNA剪接研究领域的又一重大进展。剪接体作为真核细胞中催化pre-mRNA剪接过程的执行者，是真核生物最基本的分子机器之一，对于正常生命活动具有至关重要的作用。基因的错误剪接或剪接体的错误调控与许多疾病相关。在剪接反应过程中，组成剪接体的大量蛋白质和核酸分子按照高度精确的顺序进行结合和解聚，在此过程中伴随大规模的结构重组，依次组装成命名为E、A、B、Bact、B*、C、P、ILS等等的一系列大分子复合物，从而实现对内含子与外显子交界位点的识别，以及内含子的切除和外显子的拼接。在近二百种剪接体组分中，U6小核RNA（snRNA）包含对于剪接反应具有直接催化活性的尿嘧啶核糖核苷酸（Uridine）。该核苷酸是如何在起始时被保护从而处于失活构象、又如何在适当时机被释放激活从而行使催化功能，是揭示剪接体工作机理的核心问题之一。剪接体成分复杂多变、构象高度动态，所以对于剪接体组装及催化过程中各复合物的结构生物学研究是最基础也是最富挑战性的生物学难题之一。图1 U4/U6.U5 tri-snRNP电镜密度及三维结构示意图。U4/U6.U5 tri-snRNP是剪接体组装过程中最大也是最保守的预组装复合物，它由U5小核核糖核蛋白（snRNP），U4、U6 snRNA和其他蛋白因子组成。在该复合物中，U6 snRNA呈现失活构象。U4/U6.U5 tri-snRNP与A复合物结合形成B复合物，再经过一系列成分、构象重组后，U1、U4 snRNP解离，剪接体形成，U6 snRNA从而被激活。所以，tri-snRNP的加入是组装成具有催化活性的剪接体这个过程中不可或缺的一步，其高分辨率结构的解析对于揭示pre-mRNA剪接反应的分子机理至关重要。早期对于该复合物的结构研究分辨率较低，仅有2纳米，除了显示一个三角形的外观之外基本不能提供更多信息。2015年6月，英国分子生物学实验室Nagai研究组利用冷冻电镜将其分辨率提高至5.9 埃，定位出多个组分，显示了一些二级结构，但由于分辨率所限，仍不足以搭建原子模型。在施一公研究组最新发表的《科学》论文中，他们探索并优化了蛋白提纯方案，获得了性质良好的酿酒酵母U4/U6.U5 tri-snRNP复合物的蛋白样品，并利用单颗粒冷冻电镜技术重构出了总体分辨率为3.8埃的三维结构，核心区域分辨率更是高达3.0-3.5埃，从而首次将该复合物分辨率推进至近原子分辨率，并搭建了该复合物的原子模型（图1）。该结构清晰显示由于U6与U4 snRNA的碱基互补配对作用和蛋白因子Prp3的保护作用，U6 snRNA中的催化核苷酸Uridine 80被稳定在失活构象。图2 pre-mRNA与tri-snRNP结合。在此高分辨率的结构中，一个出人意料的发现是U4/U6.U5 tri-snRNP复合物中存在着与之结合的pre-mRNA。该pre-mRNA通过与U5 snRNA和U6 snRNA碱基互补配对被识别，其5‘剪接位点中高度保守的鸟嘌呤核糖核苷酸（Guanine）被关键蛋白Prp8特异性识别。这一发现为剪接体的组装和剪接反应的催化提供了新的见解（图2）。医学院三年级博士生万蕊雪、清华大学生命学院博士后闫创业为本文共同第一作者；医学院一年级博士生白蕊和生命学院二年级博士生王琳参与样品制备和数据收集；施一公教授为通讯作者。中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所黄超兰研究员与黄敏参与样品质谱鉴定的合作。电镜数据采集于清华大学冷冻电镜平台，计算工作得到清华大学高性能计算平台、国家蛋白质设施实验技术中心（北京）以及联想高性能计算的支持。本工作获得了北京结构生物学高精尖创新中心及国家自然科学基金委的经费支持。原文检索《》
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All Rights Reserved 医谷版权所有苏州大学材料与化学化工学部硕导彭睿
　　姓名：彭睿　　　　性别：男　
　　职称：副教授　　　学院：材料与化学化工学部
　　研究方向：1. pre-mRNA的剪接调控；2. 生物大分子（蛋白质、DNA、RNA）间相互作用的检测与研究；3. 纳米材料的生物学效应（与蛋白酶、剪接因子等的相互作用及影响）
　　彭睿 副教授 硕士生导师
　　1996年获理学学士学位；1999年获南京理学硕士学位；2005年获美国范德比尔特大学 (Vanderbilt University) 分子生物学博士学位。2008年10月加入功能纳米与软物质研究院，被聘为副教授、硕士生导师。
　　详细介绍
　　研究领域:
　　分子生物学，RNA生物学，纳米生物学
　　研究方向：
　　1. pre-mRNA的剪接调控；2. 生物大分子（蛋白质、DNA、RNA）间相互作用的检测与研究；3. 纳米材料的生物学效应（与蛋白酶、剪接因子等的相互作用及影响）。
　　主要成果和技术贡献:
　　长期从事分子生物学与RNA生物学的研究，在基因表达调控、pre-mRNA剪接调控等方面做了大量研究工作。首次揭示了RNA剪接的重要组分PSF/p54nrb与U5 snRNP的结合机制；发现了含PSF的大型剪接相关复合物，提出了预组装的剪接体前体存在的可能性；发现了两种SR蛋白因子之间令人惊讶的拮抗作用，其对生长激素mRNA的剪接调控及异常将可能导致生长激素缺乏症。此外，近期发展了利用电化学阻抗技术对蛋白质-DNA间相互作用进行无标记检测的新方法。学术论文十余篇，发表于J. Biol. Chem.，RNA，RNA Biol.，FASEB J，Mol. Cell Biol.等国际权威期刊。主持国家自然科学基金、教育部博士点基金各1项，参与国家973项目与国家重大研究计划培育项目各1项。
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