张薇珊1 成元华2 张著学3
（1 四川省遂宁市中心医院病理科 629000）
（2贵阳医学院附属医院病理科 贵州省人民医院病理科 550004）
【摘要】目的 探讨c-kit基因在胃肠道间质瘤（GIST）中的突变状况。方法 用PCR扩增和直接测序的方法,检测50例GIST中c-kit基因11号外显子突变。结果 50例GIST中c-kit基因突变率为54.0%。不同侵袭危险组、部位、年龄组、性别、组织学分型、有无坏死及是否浸润至邻近器官等之间比较c-kit基因突变率均无显著性差异（P＞0.05）。结论 c-kit基因突变参与了部分GIST的发生。
【关键词】 胃肠道间质瘤 c-kit基因 聚合酶链反应 突变
【中图分类号】R730 【文献标识码】A 【文章编号】（7-02
&&&&&&& 胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor,GIST）是人类胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，c-kit基因及血小板衍生生长因子受体A（platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA）基因突变是GIST发生的分子生物学基础[1]。
&&&&&&& 1 材料与方法
&&&&&&& 1.1材料 收集遂宁市中心医院病理科2000年1月&2012年1月的胃肠道间质瘤50例，标本均为10%的福尔马林溶液固定，常规石蜡包埋,HE染色，两位熟练病理医师复习切片。
&&&&&&& 1.2免疫组化 采用SP法，实验常规设置阳性对照及阴性对照，部分使用内对照。CD117、CD34、SMA、S-100、Desmin购自Dako公司，SP试剂盒购自福州迈新生物技术有限公司。CD117、CD34阳性染色定位于细胞质和（或）细胞膜，SMA、Desmin定位于细胞质，S-100定位于细胞质和（或）细胞核。
&&&&&&& 1.3诊断标准 50例GIST中，48例CD117阳性而确诊，2例CD117阴性者有1例因CD34阳性，SMA、Desmin和S-100蛋白阴性而确诊，1例 CD117阴性者因SMA、Desmin和S-100蛋白均阴性,排除了平滑肌源性和神经源性肿瘤,形态符合GIST而纳入本研究。
&&&&&&& 1.4 c-kit基因突变分析 用蛋白酶K-酚-氯仿方法提取GIST组织DNA。用PCR扩增c-kit基因第11外显子,引物序列分别为11F-CCAGAGTGCTCT-AATGACTG，11R-ACCC AAAAAGGTGACATGGA，产物长236bp。PCR条件为: (1)95℃变性2 (2) 94℃40 s, 54℃退火40 s, 72℃35循环30～35次; (3)最后72℃延伸5min。扩增反应以双蒸水代替模板作为阴性对照。PCR产物在上海生物工程有限公司纯化并测序。有突变的病例再行反向测序证实,并与NCBI基因库c-kit基因序列进行比对。
&&&&&&& 1.5统计分析 采用SPSS 13.0&2检验。P&0. 05有统计学意义。
&&&&&&& 2 结果
&&&&&&& 2.1 GIST临床病理特征 50例GIST中，男性30例，女性20例，男：女=1.5：1；年龄24～77岁，中位年龄55岁，发病高峰年龄60～69岁（35.0%）。肿瘤位于食道1例，胃23例，小肠12例，结肠5例，直肠2例，肠系膜4例，腹膜后3例。依据Fletcher 2000年提出的GIST生物学行为分级标准[2], 50例GIST包括极低度侵袭危险性2例,低度侵袭危险性11例,中度侵袭危险性15例和高度侵袭危险性22例。
&&&&&&& 2.2 c-kit基因突变分析
&&&&&&& 50例GIST中27例检测到c-kit基因外显子11突变，突变率为54.0%；在48例CD117阳性的病例中，c-kit基因突变率达到了54.2%（26/48）；2例CD117阴性的病例，1例有突变。突变中均为杂合性突变，未见纯合性突变。突变形式有：16例缺失突变（59.3%），10例点突变（37.0%），1例缺失伴点突变（3.7%），突变集中在5&端累及密码子550～560的&热点&区。
最常见的形式是5&端第557～558个密码子WK(Trp-Lys)的缺失，共16例; 3例557密码子由TGG&GGT，即Trp557&Gly；1例557密码子由TGG&AGG，即Trp557&A 2例559密码子GTT&GAT，即Val559&Asp；1例559密码子GTT&GCT，即Val559&A2例为560密码子点突变，由GTT&GAT，即Val560&A 1例574密码子由ACA&ATA，即Thr574&I1例同时有点突变和片段缺失，第557位密码子第一个碱基T&G并557-559位点6bp碱基缺失。
&&&&&&& 2.3 c-kit基因突变的临床病理联系:
&&&&&&& 依据Fletcher生物学行为分级标准,各组中c-kit突变比例分别为:极低度侵袭危险性组为100.0% (2/2),低度侵袭危险性组为45.5% (5/11),中度侵袭危险性组为40.0% (6/15)和高度侵袭危险性组为63.6% (14/22)。c-kit突变与肿瘤这种由极低-低-中度-高度侵袭危险度的递增无显著性差异（极低度侵袭危险组纳入低度侵袭危险组统计）。GIST患者不同性别、年龄组、肿瘤有无浸润、有无坏死、部位及组织学分型等指标中c-kit基因突变率比较均无显著性差异。
&&&&&&& 3 讨论
&&&&&&& c-kit功能获得性突变是GIST发生的重要机制，即使在无配体结合的情况下，KIT蛋白仍然能保持持续的自身酪氨酸蛋白激酶活性，从而激活下游的信号传导通路，导致肿瘤的发生发展[1-4]。
&&&&&&& GIST最常见的突变是c-kit基因外显子11的突变，这些突变影响了KIT蛋白近膜区的功能。1998年,Hirota等[4]首次报道了人类GIST中出现c-kit基因外显子11（编码KIT近膜区）的突变，他们在6例GIST中发现5例外显子11突变。所有突变的KIT蛋白在没有配体SCF存在时也能被持续激活，说明在c-kit基因外显子11突变是功能获得性突变。关于GIST中外显子11突变的发生率各家报道差异很大，从20%～92%不等[2,4-6]，这可能与检测方法、组织处理及病例构成等有关。我们的实验中GIST外显子11突变率为54.0%（27/ 50），突变形式与文献报道相同。
&&&&&&& 由于不同研究者报道的c-kit基因突变率差异很大，有关 c-kit 基因突变与GIST临床病理特征之间的关系也很复杂，突出表现在 c-kit 基因突变与GIST分级的关系，结果不一致。有些研究显示c-kit基因突变主要发生于恶性GIST,良性GIST 很少有突变。然而，有学者认为认为c-kit基因突变与组织学分型、生物学行为等无相关性。这些矛盾的结果使c-kit基因突变在提示良恶性时的作用变得非常有限。本实验中c-kit基因突变阳性率为54.0%（27/50），不同侵袭危险性GIST患者c-kit基因突变的比较无显著性差异。c-kit基因有无突变与肿瘤这种由极低-低-中度-高度侵袭危险性的递增无明显相关。Corless等[7]在对13例在尸体解剖或因其他疾病剖腹探查中偶然发现的直径＜1cm 、表现为惰性生物学行为的GIST研究中发现，这些GIST中c-kit基因突变率高达85%，与具有不良生物学行为的GIST 突变率相当，基本否定了c-kit基因突变与肿瘤大小和良恶性的关系，认为有c-kit基因突变可能是GIST的普遍现象，是GIST的早期事件。与此相似，本实验中1例直径＜1 cm的GIST中有c-kit基因突变。此外，不同部位、年龄组、性别、肿瘤有无浸润、有无坏死及组织学分型之间c-kit基因突变率比较亦无显著性差异（P＞0.05）。
&&&&&&& GIST对放疗和普通化疗均不敏感，主要采取手术治疗。目前，一种新型酪氨酸激酶受体阻滞剂&甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，商品名为格列卫）被用于治疗手术无法切除、转移或复发的GIST取得了良好的治疗效果[3]。因此对GIST相关基因突变进行研究具有很重要的意义。
[1]Henrich MC,Coreless CL,Duensing A, et al. PDGFRA activating mutations in gastro- intestinal stromal tumors[J]. Science, 8-10.
[2]Fletcher CD,Beman JJ,Corless C,et al.Diagnosis of Gastrointestinal stromal tumors:a consensus approach[J].Hum Pathol,-465.
[3]Henrich MC,Rubin BP,Longley BJ, et al.Biology and genetic aspects of Gastrointestinal Stromal Tumors:KIT activation and cytogenetic alterations[J]. Human Pathol，-495.
[4]Hirota S,Isozaki K,Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors[J]. Science, 7-580.
[5]l栋赫，张军.胃肠道间质瘤c-kit和PDGFRA基因突变检测及临床诊断意义[J].中华实验外科杂志，）：370-372.
[6]贺慧颖，方伟岗，钟镐镐，等.165例胃肠道间质瘤中c-kit和PDGFRA基因突变的检测和临床诊断意义[J]. 中华病理学杂志，2-266.
[7]Corless C L, McGreevey L, Haley A, et al . KIT mutations are commonin incidental gastrointestinal stromal tumors one centimeter or less in size[J]. Am J Pathol, : .
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五成胃肠道间质瘤患者最终会复发
来源：互联网 更新时间： 1:14:21 责任编辑：鲁晓倩字体：
　　该病患者近年来大幅增加，靶向药物可降低术后复发率　　本报讯 （记者任珊珊）中老年人出现恶心、呕吐、腹痛、黑便和贫血，许多人第一时间想到的是“可能得了肠癌”。其实，这也可能是“胃肠间质瘤”发出的信号。记者从近日成立的中山大学附属肿瘤医院胃肠道间质瘤（GIST）诊疗中心获悉，这种相对少见的肿瘤近年来大幅增加，由于误诊率高、复发转移高，需要引起人们的重视。　　七成患者初次就诊易误诊　　胃肠道间质瘤在50~65岁中老年人中发生率最高。“过去这种病发病率在美国约为每年每百万人口10～20例，有观点认为这种疾病是罕见病，但随着诊断技术的不断进步，近年来胃肠道间质瘤的患者出现了大幅增加的趋势。”中山大学肿瘤防治中心结直肠科主任潘志忠教授指出，胃肠道间质瘤是一种原发于胃肠道、网膜和肠系膜的间叶性（结缔组织）肿瘤。这种肿瘤在诊断上具有很大难度。体积较小的间质瘤常无明显症状，通常要在体检、内窥镜检查或其他疾病检查时才会偶然被发现。随着瘤体的增大，病人常见的临床症状包括恶心、呕吐、腹痛、黑便和贫血，但这些症状也多为非特异性，容易和大肠癌、胃癌等混淆。　　目前，85%左右的胃肠道间质瘤出现在胃和小肠，由于诊断技术的制约，之前约有70%的患者最初被诊断为平滑肌瘤等其他肉瘤。这就导致病人往往不能及时对症治疗。　　放化疗对该病基本无效　　和其他肿瘤相比，胃肠道间质瘤的复发及转移率相当高。潘志忠指出，几乎所有胃肠道间质瘤都有潜在的复发风险，50%的患者最终会复发，总体5年生存率仅为40%~50%。九成以上的高危患者会复发，高危患者手术切除后的5年生存率仅为20%。　　更棘手的是，传统细胞毒性药物治疗和放化疗对胃肠道间质瘤的治疗效果较差。潘志忠指出，在靶向药物问世前，胃肠间质瘤的术后5年生存率不足50%；转移性或复发性胃肠间质瘤患者的总生存期为12~19个月。目前，靶向药物术前治疗主要体现在可以通过口服药物缩小病灶，创造更利于手术根除的条件，避免了不必要的联合器官切除。而在手术切除后的辅助治疗中，服用靶向药物能延迟复发，临床试验数据显示，服用靶向药物可使98%的患者术后1年维持无复发生存。　　作者：任珊珊来源广州日报)
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中文摘要 胃间质瘤中c．心t和PDGFRQ基因突变的检测及临床意义 东南大学医学院 研究生：翁正辉 导师：孙喜太副教授 中文摘要 目的：本课题通过检测胃间质瘤 GST 中基因突变情况，探讨其与临床病理特点、
生物学行为及预后的关系，为临床治疗策略的选择提供依据。 方法：采用PCR扩增和基因测序的方法检测38例胃间质瘤组织中c．kit基因第9、11、
生规律。采用Fisher精确检验分析GST中基因突变与临床病理特征、生物学行为的关系。
采用Kaplan．Meier法等统计学方法回顾性分析GST的基因突变与预后的关系。 结果：病理组织学诊断的38例GST病例中免疫组织化学均显示CDll7阳性。基因突
未见纯合突变。11号外显子突变方式以缺失与点突变为主，其中缺失突变48．0％ 12／25 ，
c-kit突变病例的20．0％ 2／1 8号外显子D842V点突变。平滑肌瘤、神经鞘瘤中未 0 ，均为1
的基因突变率在不同组别中的差异 年龄、性别、肿瘤原发部位、大小、细胞形态、核
分裂、恶性潜能分级 。C．kit突变率、基因总突变率及c．kiOF显子1l突变率在不同组织学
型及混合细胞型两组高，差异具有显著性。GST的基因突变率及突变方式与年龄、性别、
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发病的两种重要的分子机制，c-kit和PDGFRa基因突变是相互排斥的，不发生协同作用。 exon 3．梭形细胞型胃间质瘤总突变率、c．kit突变率和c．kit11突变率分别较上皮细胞 东南人学硕．1：学位论文
型及混合细胞型胃间质瘤高。 4．本组胃间质瘤病例中c．kit基因突变率与肿瘤的大小、核分裂相、
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原本少见的胃肠道间质瘤发病率增加
来源：互联网 更新时间： 1:14:25 责任编辑：王亮字体：
　　记者 杨振东　　实习生 牛可玉　　近年来，原本少见的胃肠道间质瘤(GIST)有发病率增加、误诊率增高的趋势。为扼制这一趋势，中华慈善总会开展了格列卫（甲磺酸伊马替尼胶囊）全球患者援助项目，河南省肿瘤医院普外科也在积极筹备开设胃肠道间质瘤诊疗门诊。　　据河南省肿瘤医院普外科副主任医师赵玉洲介绍，该肿瘤可以发生在从食管到直肠的任何部位，其中以胃部较常见，约占发病人群的63.7%，其次为小肠、结肠和直肠。另外还可发生在胃肠道外，手术切除后可以维持一段时间，但较容易转移和复发。因此需要长期服药来进行治疗。由于胃肠道间质瘤的临床症状多表现为恶心、呕吐、腹痛、贫血，不具有特殊性，因此给诊断带来一定难度，只有一些大型医院才能正确诊断，没有经验的医生可能会误诊。这就导致不能及时地对患者进行救治，而且由于确诊率低，也造成了公众对这一疾病的认识不足。　　胃肠道间质瘤的诊断主要借助于器械检查和病理诊断。由于其表现症状的非特异性，必须依靠检查才能精确诊断。利用胃镜可帮助明确肿瘤部位及大小； 螺旋CT扫描是该病最有意义的检查方法之一，定位快速、准确，为手术方案的制定提供必要的影像信息，尤其对向胃肠道外生长或同时向腔内外生长的胃肠道间质瘤更有意义。因此，定时体检能够帮助我们及早发现胃肠道间质瘤的存在，及时地进行治疗。　　胃肠道间质瘤的治疗也是一个长期的过程，其治疗原则是以手术为主的综合治疗。对于可切除患者，完整的手术切除是保障患者术后长期生存的重要基础。如果肿瘤在手术过程中不能完整切除或者发生破裂，术后的复发风险会大大提高。但对于大多数患者，仅仅靠手术或短时间用药是不能从根本上解决问题的。如果肿瘤位置特殊，也可以先吃药缩小，可以最大限度地保全人体器官的同时将肿瘤切除。一般的胃肠道间质瘤需要在手术以后长期服用一种名叫“格列卫”（甲磺酸伊马替尼胶囊）的药物，据赵玉洲医生介绍，此药问世之前，此种肿瘤的术后5年生存率不足50%；转移性或复发性胃肠道间质瘤患者的总生存期为12～19个月。此药的术前治疗主要体现在可以通过口服此药缩小病灶，创造更好的手术根除的条件，避免了不必要的联合器官切除；而在手术切除后的辅助治疗中，服用此药能延迟复发。临床试验数据显示，服用此药可使98%患者术后1年维持无复发生存。长期服用此药能有效延迟肿瘤复发，甚至达到治愈的效果。需要注意的是，术后治疗时间必须结合危险度分级，对于高危患者，建议坚持服用最少三年，过早停用，就有可能导致肿瘤的复发。同时，此药的副作用很小，可能会出现腹泻，皮疹等现象，但几率很小。　　针对胃肠道间质瘤需长期用药，且总体治疗费用较高的情况，中华慈善总会开展了格列卫全球患者援助项目，符合条件的患者每年只需自付3个月药费即可获得另外9个月的免费药品慈善援助。　　具体申请流程请至河南省肿瘤医院普外科咨询或者浏览中国慈善总会官网。
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