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漆黄素对ox-LDL诱导的泡沫细胞蛋白质组的影响
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漆黄素对ox-LDL诱导的泡沫细胞蛋白质组的影响
官方公共微信用于产生治疗性泡沫的装置和方法
专利名称用于产生治疗性泡沫的装置和方法
用于产生治疗性泡沫的装置和方法
技术领域本发明涉及生成诸如治疗性泡沫的泡沫，例如包括硬化型材料-特别是硬化型溶液的泡沫，其适于在处理涉及血管的各种医学状况-特别是涉及静脉畸形的静脉曲张和其它失调时使用。
静脉曲张的硬化基于将液态的致组织硬化的物质注射到血管中， 这些物质尤其是通过引起局部炎症反应而有利于消除这些异常的血 管。直到最近，硬化疗法还是在小口径和中口径静脉曲张的情况下所
选用的技术，那些具有等于或大于7mm的直径的情况通过手术来处 理。
现在已经开发了适于治疗性应用(特别是在大静脉上的应用)的可 注射的微泡沫，且在EP-A-0656203和US5676962(Cabrera&Cabrem) 中进行了描述，其通过引用而结合在本文中。
已知通过以下方式来生成石更化型;容液和空气的泡沫在相应的注 射器中抽取适量的空气和溶液，通过简单的连接器或者三通龙头来连 接注射器，以及然后依次压下各个注射器柱塞以便使内容物在两个注 射器之间来回移动。这样，可产生相当均匀的泡沫。然而，该方法承 受许多缺点。
泡沫的物理特性和组分对于效力和安全性都很重要，且在双注射 器技术中，泡沫的确切组分和特性将取决于抽取气体和液体成分的精 确度以及柱塞运动的数量和速度。此外，确保产品的无菌性可能存在 困难。该技术也是很不方便的，特别是当需要在处理过程期间产生另 外的泡沫时；泡沫可能会在几分钟内降解，且因此制作大批的泡沫且 将其留在容器内以根据需要来抽取是不合乎需要的。
本申请的发明人已经证实，注射带有空气的泡沫，特别是在大量的情况下(例如超过5或10ml),可能具有安全影响。事实上，甚至非 常少量的氮(空气的主要成分)都可具有不利的安全影响。这些在 EP-A-1180015和PCT/GB04/004848中进行了描述，它们的内容通过 引用而结合在本文中。为此，合乎需要的是使泡沫由可以在体内(例如 在血液中)基本完全溶解或可基本完全被身体(例如血液)吸收的气体
制成。将理解的是，即便是这种气体以上述双注射器方法被抽取到注 射器中，也存在空气被不利地结合到泡沫产品中的可能。
目前正在开发用于产生致硬化的泡沫的加压的罐装置，且其是包 括EP-B-ll80015在内的许多专利和申请的主题，这些专利和申请的内 容通过引用而结合在本文中。该产品能够产生高度一致的、无菌且由 包含非常低百分比的氮气的气体混合物制成的泡沫，其中该泡沫在紧 接使用之前被方便地输送到注射器中。由该罐产品所产生的泡沫已经 用于广泛的临床试验且已经在对静脉曲张的处理中展示出了有效性。 与对该罐产品的继续开发同步，发明人正在开发备选的泡沫生成系统 和方法，其能够与该罐产生基本相同的泡沫，同时还提供优于该罐的 某些优点。这种备选系统和方法是本申请的主题。
虽然对用于在静脉曲张的硬化疗法中使用的致硬化泡沫的要求非 常特别，但本发明的另 一优点在于其可用来制造各种泡沫以用于不同 应用中，例如治疗或诊断。例如，泡沫的泡大小分布和密度可通过1"吏
循环时持续地更新，且因此可以紧密地控制可用泡沫的规4备，该泡沫 还"可随时供应"且易于在例如医学程序期间取得。泡沫的气体成分当 然也可以随意改变。
WO-A1中7&开了与本发明具有某些相似性的一种系 统，但其设计成用于产生泡处于液体中(不是泡沫)的高密度悬浮物， 以用作超声对比剂。在该系统中，气体通过小的孔口而注入绕着回路 循环的液体流中，该回路可使其容积膨胀高达3%以容纳气泡。
在WO-A1中描述了一种系统，其包括在其中具有海绵的柔性袋嚢。通过手动挤压袋嚢和海绵，袋嚢内的液体和气体发泡。 该液体和气体不循环，且将难以(如果不是不可能的)在该装置中形成 循环流。
在本说明书中，用语定义如下 "大致环境压力"指lbar加减25%。 "压力基本没有变化"指压力变化25%或更少。 "大致水平"指在使用时在该装置的正常定向的情况下水平加减30度。
"生理学上可接受的血液可分散的气体"指可以在短期内-即少于 12小时，优选少于1小时-基本完全(即多于95%,优选多于99%)溶 解在血液中或以其它方式^皮血液吸收的气体。
根据本发明，才是供了一种用于产生治疗性泡沫的、具有在所附的 权利要求中所阐述的特征的装置和方法。
该系统的优点之一是其可以提供这样的泡沫源该泡沫源被持续 地调节且因此保持有限定的属性一段时间，从而临床医生可以根据需 要例如使用注射器来重复地提取泡沫。该系统需要可正常地安装在诊 所内且盒将插入其中的机器。该机器在初始安装和后续的维护方面将 明显具有成本。然而，生产该盒可能会相对较便宜。
该装置可釆取许多种形式，其中优选的一种是一次性的盒。液体 和气体在其中循环的腔室可具有改变其容积以容许移除泡沫的工具， 且这可通过诸如可伸缩的或4交接的腔室壁的一些机械布置来提供。然 而，优选的是该腔室壁至少部分地由柔性或可压缩材料(例如铝和塑料 层合材料或者聚丙烯或硅管)形成。
制成的腔室或路径，其充有用于发泡的气体和液体且适于由泵-例如蠕 动泵-接合，以使气体和液体循环通过腔室或路径内的泡沫生成结构。 或者，该腔室可在其内〗又供给有气体或者仅液体，该液体或气体分别在生成泡沫前通过适当的端口或隔片引入到该腔室或路径中。在这种 情况下，该盒包括腔室或路径位于其中的壳体以及用于分离地存储气 体或液体且适于在腔室或路径的内容物^tt泡之前将气体或液体引入 到腔室或路径中的容器。
该容器可采用卡普尔的形式，其是包括瓶-例如玻璃瓶的已知装 置，该瓶在一端处具有由密封瓶的内部壁的可动盘或柱塞所提供的密 封件。在该if瓦的相对端处是端口或隔片，可通过对柱塞盘施加压力而 通过该端口或隔片来分配内容物。
卡普尔的一种备选方式将是柔性容器，该柔性容器由辊子或一些 其他器件接合以逐步压缩它，以便将内容物通过隔片或端口而输送到 腔室中的柔性容器。
不管容器采用什么样的形式，使盒包括某种类型的通道-容器的 内容物可在于腔室中生成泡沫之前通过该通道而^皮引入到腔室或路 径中-都是合乎需要的。例如，该腔室可与带护套的中空针(即包围在 柔性(例如硅橡胶)护套中的中空针连通，该针能够穿透卡普尔上的隔 片，同时一直保持避免大气气体进入的密封。该卡普尔可布置成在盒 中可滑动，使得可对着带护套的针来推动其隔片，从而使针穿透护套 和隔片，以便在移动柱塞盘以将卡普尔内容物分配到腔室中之前在腔 室和卡普尔之间打开流动路径。
该腔室可使其壁的一部分适于由外部泵(例如蠕动泵)接合。这可 以是具有通过某些方式(例如通过将弹性材料(例如与硅橡胶或聚丙烯 或P.V.C管中所使用的材料相似的材料)结合到其上或者将弹性结构 (例如有弹力的/弹性的框架或多孔结构诸如海绵)放在其内)而赋予其 的弹性属性的铝/塑料层合壁的一部分。或者，腔室壁的经适配的部分 可包括结合到铝/塑料层合物或结合到例如刚性塑料材料制成的中间
接头元件上的例如由聚丙烯或硅或P.V.C制成的弹性管零件。该盒可
具有孔口 ，腔室壁的部分可通过该孔口由外部泵(例如蠕动泵)进7v^娄合。针对腔室壁使用铝/塑料层合物的原因之一是这种材料有能力提供 对大气气体(特别是氮)进入的阻挡。优选的是，由于以上所讨论的原 因，该腔室包含有包括非常低百分比(例如少于0.8%)的氮的气体混
合物。合乎需要的是使该盒具有两年或者以上的保存期限；因为该盒 将通常存储在具有高氮内容物(即空气)的环境中，所以将腔室的氮内 容物保持到可接受的水平涉及相当大的挑战。合乎需要的是，不仅至 少部分地由该层合材料制成的腔室壁，而且整个盒都以包在类似的层 合材料中的方式来供应，在其内为低氮环境，例如具有与腔室内的组 分相同的组分的环境。还合乎需要的是，盒壳体的内部充有与腔室相 同的气体混合物。
如果弹性管用于腔室壁的有待由泵接合的部分，则这可潜在地危 害腔室内的气体混合物，因为这样的管通常将容许氮以某速率进入该 腔室，在打开层合的外包裹之后该速率会在短时间内损害腔室内容 物。解决该问题的一种方式是提供对壳体中的、泵通过其而接合管的 孔口进行覆盖的另外的密封件，该密封件将在紧接使用之前被剥去。
为了不仅在腔室中而且还在盒壳体内以及还在外包裹内获得低 氮环境，合乎需要的是在低氮环境(例如在0.8%氮以下的环境中，优 选在0.5%氮以下)中制造该盒，而不是简单地用合适的气体混合物来 填充腔室，盒和外包裹包。
合乎需要的是，如果在引入气体或液体之后合适，则腔室仅仅充 有期望将其制成泡沫的气体和液体。合乎需要的是，由于许多原因， 所有气体和液体混合物都转换成泡沫。首先，该泡沫合乎需要地具有 预定特性，该预定特性可包括密度和泡大小范围。如果腔室中的所有 气体和液体都被制成泡沫，则液体与气体的起始比率将限定泡沫的密
度。此外，如果所有气体和液体都组合成基本均一的泡沫，则将消除 从腔室中取出不达标准的泡沫或者甚至是纯气体或液体来使用的可 能性。
腔室的几何形状可影响是否所有的气体和液体被转换成泡沫合乎需要的是在腔室内不存在台阶或者截面的其它迅速变化，台阶或者 截面的其它迅速变化可致使液体集存或者气体截留。如果必须有较突 然的截面变化，则合乎需要的是它们在泡沫生成结构上游。合乎需要 的是，可以通过在已经抽取了初始量来使用之后在腔室中继续使泡沫 进行循环来保持具有相同特性的泡沫。为了4吏得这种情况发生，当抽 取泡沫时，腔室的容积合乎需要地自动对其自身进行调整，优选以非 弹性的方式自动调整；换句话说，腔室壁在容积减小时不会以弹性的 方式变形。该腔室优选能够调节其容积而压力不会有任何实质性的随 同的变化。合乎需要地，当抽取泡沫时，腔室壁在横向于腔室内容物 流动方向的方向上变形。此外，合乎需要地，在抽取内容物的部分后， 腔室几何形状保持基本没有台阶或截面的其它迅速变化。
优选地，上述内容适用于自腔室的初始填充状态抽取该腔室的内
容物的高达20%，优选高达50%,更优选高达90%或更多。这相当于 腔室的容积从其初始填充状态起减少高达20%，优选高达50%，更优 选高达90%或更多。该初始填充状态不是指不提高压力就不可能将更 多的气体和液体引入到腔室中的状态，而仅指当腔室中有预定的期望 容积的气体和液体时的泡沫生成操作开始时的状态。
腔室或路径优选形成回路，使得在使用时腔室或路径的几何形状 限定了用于气体和液体的流动路径。合乎需要的是使腔室的由外部泵 接合的部分具有较d、的截面，且还合乎需要的是使该腔室的总体尺寸 不会过大。因此，希望腔室的截面绕着回路或线路而变化。合乎需要 地，限定了内部腔室容积的主要部分(即大于50%)的腔室部分形状设 置成大体呈"L"或"U"形形式，在两种情况下都具有截面积较大的中心 部分和终止于截面积较小的部分中的渐缩端部。
当腔室在初始填充状态下时，该腔室中的压力优选基本处在环境 压力下。
已经发现如果液体和气体在竖直平面中循环，则存在液体有时在 线路路径底部处集存(pool)的倾向。为此，期望液体和气体在大致水平面中循环。例如，盒可适于以使得液体和气体在大致水平面中循环的 定向装配到外部泵单元上。
为了尽可能减小液体的集存，合乎需要的是，泡沫生成结构或装 置延伸过该结构或装置位于其中的腔室的截面积的50%或更多(优选
70%或更多，更优选90%或更多，进一步更优选100%)。优选的是， 该装置或结构在该腔室中安装成使得所有循环流必须通过该结构或 装置。如果该结构或装置不占有该结构或装置位于其中的截面积的 100%,则优选的是提供阻塞部件，装置或材料或阻隔物，以便阻止循
环流绕过泡沫生成装置或结构。
气体和液体两者的循环流合乎需要地通过泡沫生成装置结构以形
成泡沫。这与气体流进入液体主体或液体流进入气体主体中来形成泡 沫是不同的，但除了气体和液体组合地循环通过泡沫生成装置或结构 外，该过程可在根据本发明的装置中发生。
盒优选为一次性的，且外部泵单元和其之间的盒优选结合了使得 盒不能够再次使用或至少严格地阻碍再次使用盒的一个或多个特征。 例如，泵单元可结合有在一段时间之后部署在盒中的刀片以禁用它。 或者该盒可包括某种形式的独特的签名，例如RFID标签或条码，其 由泵单元读取；该泵单元则可一皮编程为^f叉仅在设定时间上对所装配的 任何单独的盒起作用，并且如果该同一盒坤皮移除并且重新装配则完全 不起作用。这些特征可有助于确保最终产品的无菌性。
盒中的气体混合物优选包括0.0001%与10%之间的氮气，优选包 括0.001%与2%之间的氮气，更优选包括0.01%与1%之间的氮气，进 一步更优选包括0.1%与0.8%之间或者0.1%与0.5%之间的氮气。气体 混合物优选包括至少10%的二氧化碳，优选至少25%的二氧化碳或至 少50%的二氧化碳或至少99%的二氧化碳。该混合物优选包括至少 50%的氧气，且可包括至少99%的氧气。该气体混合物可包括5%或 更多的氙气，例如50%或更多的氙气。在以下编号的专利和专利申请 中讨论了适用于泡沫硬化疗法的气体混合物EP-A-1180015， WO04/062461 , PCT/GB ， PCT/GB 以及 PCT/GB,它们的公开通过引用而结合在本文中。
由该装置产生的稳定状态下的泡沫优选具有处于预定大小范围 中的泡。优选的是，25pm或以上直径的气泡中至少50%数量的气泡 直径不大于200|iim，且这些气泡的至少95%直径不大于280pm。
通过以下步骤来计算泡大小通过注射器的鲁尔(Luer)开口将泡 沫取到注射器中，可选地附连21G针，以及将泡沫注射到使用23.25 微米直径的珠(例如可从美国Park Labs获得的微球体)分隔开的两个玻 璃载片之间。使用Maxtascan/Global Lab Image(Maxtascan/Global实验 室成像)技术来分析泡大小。使用方程DM ^DfV2 ，根据载片(Df)之间 的泡的直径来计算未压缩泡的直径(Dr),其中x是载片之间的距离。 因而，这些测量在环境温度和压力下进行。
泡沫优选具有0.7与2.5g/ml之间的密度，优选0.9到0.19g/ml， 更优选1.1到1.6g/ml。该泡沫优选具有大于60秒的半存留期，优选 90秒，更优选120秒，例如大于150或大于180秒。如果使用了具有 高百分比二氧化碳(例如50%或更高)的气体混合物，则可能合乎需要 的是在发泡之前为致組织硬化物质和气体的混合物添加黏度增强剂， 以便提高半存留期。合适的黏度增强剂包括丙三醇或聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)。
在本发明的另 一方面中，用于生成治疗性泡沫的泡沫生成装置可 包括
a) 包含能发泡的液体和气体且具有预定初始容积的密封腔室；
b) 定位在腔室内的泡沫生成结构；
c) 从而可通过使气体和液体循环通过腔室内的泡沫生成结构来生 成治疗性泡沫；
d) 该腔室具有可变的容积，并且在从腔室取出治疗性泡沫时能够可 逆地使其容积^Mv所述预定初始容积起减小20%或更多，优选50%或更 多，而压力基本不会变化，同时仍然允许气体和液体进行循环，以保持腔室中剩余的泡沫。
在其预定初始容积下，该腔室可基本处在环境压力下，且该腔室 中的环境压力可在取出泡沫而致使所述容积减小20%或更多-优选
50%或更多-之后基本维持。
优选的是，腔室的壁的至少一部分由柔性或可压缩材料制成，通
过该材料来实现容积的所述20%-优选50%-减小的全部或一部分。
优选的是，该装置包括布置成以便使气体和液体在腔室内循环通 过泡沫生成结构的泵。该泵可在腔室的外部且布置成与腔室壁的柔性 或可压缩材料接合，以便使气体和液体在腔室内循环。外部泵有助于 确保腔室的内容物的无菌性。该腔室可设在适于安装在外部泵上的一 次性的盒、单元或消耗品内，从而使得气体和液体在腔室内在大致水 平面中循环。水平循环有助于消除腔室内的流动中的死点。该腔室优 选形成有环状回路，从而限定了液体和气体可绕着其循环的连续路 径。
在另 一方面，本发明可包括用于在生成治疗性泡沫时使用的盒、 单元或消耗品，其包括装有生理学上可接受的、血液可分散的气体的 腔室，其中存在少于5。/。，优选少于2。/。的任何其它流体，该腔室采用 环状回路的形式，该环状回路限定了该腔室的内容物可绕着其循环的 连续路径，泡沫生成结构位于所述路径中。气体优选主要包括二氧化 碳和/或氧气。该腔室可能能够使其容积增大10%或更多，优选20% 或更多，而基本不改变腔室中的压力，以容许引入液体。腔室壁可至 少部分地由柔性或可压缩材料制成。腔室可位于壳体内，在这种情况 下该壳体优选具有孔口，在使用时，该器亚的壁的柔性或可压缩部分 可通过该孔口由外部泵接合，以便循环腔室的内容物。
该盒、单元或消耗品可进一步包括装有能发泡的液体的密封容 器，所述容器布置成以便将其内容物选择性地引入到腔室中，使得该 腔室然后包含气体和能发泡的液体两者。该容器也可位于所述壳体 中。在另 一方面，本发明可描述为用于在生成治疗性泡沫时使用的盒、
单元或消耗品，其包括
a) 包含气体或能发泡的液体的密封腔室，该腔室采用限定了液体 和气体可绕着其循环的连续路径的环状回路的形式，泡沫生成结构定 位在该路径中，使得在使用时，腔室内容物绕着该路径流动通过所述 结构；
b) 分别装有能发泡的液体或气体的密封容器，所述容器布置成用 于将其内容物选择性地引入到所述腔室中。
例如可能存在可通过其将液体或气体从容器引入到腔室中的阀 或隔片和中空针布置。该容器起初可装有液体且该腔室起初可装有气 体。这是优选的布置。
该密封腔室优选具有可变的容积，从而能够使其容积增大10%或 更多，优选20%或更多，以容许引入气体或液体而腔室中的压力没有 任何实质变化。容积的该增大是相对于处于"预启动"状态下的腔室的 容积而限定的，其中，分别地，该腔室包含仅气体或仅液体，且该容 器包含仅液体或仅气体。容积的该增大使腔室的容积达到可描述为" 预定初始容积"的容积，该"预定初始容积"是泡沫生成操:作开始时的内 部腔室容积。 一旦泡沫已经生成且需要移除泡沫以便使用，腔室就能 够适应此(情况)，同时仍容许剩余的泡沫循环以保持其属性。为了实 现此目的，腔室可能能够在泡沫取出时使其容积从"预定初始容积"起 减小20%或更多-优选50%或更多-而腔室中的压力没有任何显著变 化，同时还允许气体和液体进行循环，以保持残留在腔室中的泡沫。 "显著变化"指大于25%的变化。
液体可以是任何发泡溶液或者活化剂和发泡剂的混合物，但优选 为硬化型溶液。例如1%聚多卡醇溶液是优选的，但是也可以使用 0.25%与5%之间的聚多卡醇浓度，且可使用其它致组织硬化物质，例 如，例如在1%和3%之间的十四(烷)基硫酸钠溶液。腔室的内容物优 选为无菌的，且优选还是无热原的。腔室优选设有进入器件，优选用于注射器鲁尔喷嘴或针的进入器 件，且采用隔片、可密封的端口或阀的形式。这样，可方便地从该装 置中抽取泡沫。
泡沫生成结构优选包括限定了截面积为lp到10mn^—优选10|i2 到5mm2，更优选5C)^到2mm2—的至少一个通路的元件，气体和液 体在绕着回路^皮推进时通过该通路。该或该等通路的最大尺寸优选介 于O.l)ii和2mm之间，更优选介于l(i和lmm之间，更优选介于2|i和 500|li之间，进一步更优选介于和lOOp之间。该或该等通路优选由 包括一个或多个网格、篩网或多孔状淀土(sinter)的至少一个元件来提 供。优选提供两个或更多元件，所述元件中的至少两个可选地在流动 方向上被间隔开O.lmm与10mm之间，优选坤皮间隔开0.5mm与5mm 之间。
在优选实施例中，液体容器是卡普尔，其是包括(例如玻璃的)安 瓿或瓶的已知装置，其带有开口端和装配有隔片帽的封闭端。该瓶装 配有密封柱塞头部，其可沿着瓶滑动以便在已经用针刺破隔片帽之后 通过该隔片帽排出该瓶的内容物。
通过对仅作为示例且参照以下附图而给出的多个特定实施例的 以下描述，本发明的另外的特征和优点将显而易见。
图1是才艮据本发明的盒的第一实施例的示意性局部平面图2是图1的盒的简单示意性平面图3是方向A上的、图1和2的盒的示意图4是方向B上的、图1、 2和3的盒的示意图5是根据本发明的泵送机的图示；
图6是4艮据本发明的盒的第二实施例的示意性局部平面图7是从根据本发明的盒的第三实施例上方看去的视图，其中注 射器装配在其出口端口上；
图8是从图7的实施例的上方看去的视图，其中部分地切掉了盒外壳；
图9是图7实施例的一部分的分解透视图，其显示了与将液体引
入到盒腔室中相关的那些部分；
图IO是图7的盒的部分的剖视图，其显示了与将液体引入到腔 室中相关的部分；
图11是形成图7实施例一部分的带护套的针的透视图和透视剖视 图；且
图12是本发明第三实施例的泵单元的示意性透视图。
首先参看图l至4，用于产生适用于在静脉曲张处理中使用的致 硬化泡沫的盒包括由聚丙烯或其它适当的塑料材料制成的具有平坦 轮廓的壳体l，其大约长10cm，宽7cm及厚lcm。在壳体的一侧上部 分地切掉了顶壁和边缘壁以提供凹部2,同时在壳体1的相对侧上提 供了适用于以密封的方式接收标准的鲁尔型注射器喷嘴的标准的鲁尔 型端口 3。
在壳体1内定位有由镀金属塑料层合材料-例如铝和聚乙烯-制成 的袋嚢4，图1中将其外部范围显示为虚线。这种材料是众所周知的 并且比较不能透过气体传递以及还比较便宜。袋嚢4包括例如通过超 声焊接或热焊接而沿着接缝线5结合的两片层合材料，以便限定采用 环状回路的形式的腔室6。聚丙烯鲁尔端口单元3焊接到两个接缝5 的外部。装配到端口 3中的是与该端口形成大致气密密封的补充止动 件10。端口 3利用由相同的镀金属塑料层合材料制成的气体不可透过 的隔膜10进一步密封，该隔膜10利用容许隔膜10在使用前^皮剥去 的类型的粘合剂固定到端口单元3的外边缘上。
在盒的相对侧上，在回路的部分7上，袋嚢材料在各侧上利用较 厚(大约lmm)弹性材料-诸如PVC或硅橡胶-制成的外部层来加强，其 已经预形成有半圓形截面。结果是回路的这部分表现得类似于由PVC 或硅橡胶材料制成的弹性管零件。如在图2中可看到的，回路的增强了的部分7与壳体中的凹部2重叠且因此祐漆露。通过在回3各的同一 部分中将类似长度的弹性(例如PVC或硅)管定位在袋嚢内而提供了 一 种备选构造。另 一备选方案将是为袋嚢提供大致对应于凹部中的壳体
形状的切掉的部分，使得由袋嚢形成的腔室6在切掉的部分的侧边缘
处中断，从而在袋嚢中留下相对的开口，弹性管的区段的端部结合到
其中以使回路腔室6完整。
位于回路腔室6内的有由一系列网格元件9形成的泡沫生成结构 8。各个网格元件包括塑料材料制成的平坦圆柱形部件，网格材料跨 越了其内径。如图l所示，这些网格元件其中的五个设置成堆叠。网 格元件本身是已知的且在例如EP-A-1266682中对其进行了描述。其 是与在上文所提及且在例如EP-B-1180015中进行了描述的罐产品中 所使用的结构相类似的结构。可提供备选的泡沫生成结构。人们相信， 由于本发明装置的才乘作的连续循环;溪式，泡沫生成元件的确切属性并 不关键，且阻隔物或一系列阻隔物或者曲折路径或者甚至简单的限制 物或障碍物可能就足以产生具有期望属性的泡沫。
回路腔室6装有8ml的致组织硬化的液体，例如聚多卡醇的1% 的水溶 液。其它浓度的聚多卡醇也是可行的，且其它致组织硬化的物 质对于本领域普通技术人员而言将是已知的，例如十四(烷)基硫酸钠， 油酸乙醇胺酯，鱼肝油酸钠，高渗葡萄糖(hypertonic glucosated)或葡(萄) 糖胺(glucosaline)溶液，丙三醇，铬酸丙三醇或》爽化丙三醇溶液。
该回路腔室6还装有50ml的气体。该气体包括70%氧和30%二 氧化碳的混合物，其具有少于0.5%的氮气杂质。其它气体混合物也是 可行的，但是由于在已公开的专利申请EP-B-1180015和 PCT/GB04/004848中所阐述的原因，该混合物是优选的。
整个盒密封在由镀金属塑料层合材料制成的气密包装中，其还形 成了无菌阻挡物。
为了产生泡沫，上述盒插入泵送机中，该泵送机绕着回 腔室6 推进液体和气体以产生泡沫，该泡沫然后可通过鲁尔端口 3被排出。图5中示意性地显示了泵送机。该机器是包括主壳体70的桌式装置， 在主壳体70中形成了用于接收上述盒72的槽口 71。外壳70的外部 有带有"泡沫准备好了 "指示灯74、数字显示器75和启动/关闭开关76 的控制面板73。
外壳内有微处理器控制器77，其通过各信号线78而连接至泵单 元79，控制面板73和盒禁用装置30。
泵单元79连接到电源31(其可以是从干线供电(未显示)接收功率 的电池或变压器)上。该单元可以是在包括例如透析机的许多医学应用 中所使用的类型的标准的蠕动泵。如在图5中示意性地显示的，该泵 包括驱动辊子单元33的马达32，其通过外壳中的孔口 34而突入到盒 槽口71中。当盒72插入槽口 71(如图5中所示)时，辊子与回路腔室 壁(见图l&2)的暴露的弹性部分7接合。
盒禁用装置30包括螺线管促动器35和在槽口 71内定位成邻近 外壳中的第二孔口 37的刀片36。
在使用时，在紧接需要将泡沫用于患者的治疗(或其它用途)之前， 盒72插入到机器中的槽口 71中，其中密封的鲁尔出口 3在该盒的暴 露侧上。然后该机器被启动，且泵单元通过盒壳体l中的凹部2与回 路腔室壁的暴露的弹性部分7接合。然后该泵继续以本领域中众所周 知和理解的蠕动运动来绕着腔室移动液体和气体。当流体到处移动 时，其通过并且与泡沫生成网才各8相互作用，并且^L混合，且然后混 合物在其重复地通过网格时承受剪切力，这就致使其转变成细微的微 泡沫。在大约30秒之后达到稳定状态，其中泡沫的属性保持基本一 致。这种类型的泡沫倾向于在不管的情况下较快地衰退；通过使泡沫 持续循环通过网格堆叠8来对抗该过程。该装置的非常有利的特征是 泡沫的整个体积^皮持续地再循环，使得在其循环的同时，所有该泡沫 都具有能够以高的精度了解的属性。
微处理器控制单元77使得"泡沫准备好了 "指示灯74在足以确保 泡沫已达到稳定状态(即具有能够获知的基本一致的属性)的时段之后照亮。该时间段可以是例如30秒或一分钟。此时，操作者可使用"暂
停"按钮76a暂时地停止机器，从鲁尔出口 3上剥去隔膜密封件11, 然后移除止动件10并插入具有标准的鲁尔喷嘴的注射器及抽取泡沫 以便使用。通常可抽取大约15ml的泡沫。这仅代表包含大约60ml的 盒中的泡沫的一些。然后可将止动件10重新插入，且通过再次按下" 暂停"按钮76a来重新启动机器，以便使剩余的泡沫保持状态，直到需 要另外的部分。在第一实施例的一种修改中，控制器77祐:编程为以 便在按下"暂停"按钮76a之后已经过去一段给定的时间(例如1分钟) 时自动重新起动该机器。可选地，在机器重新起动之前可闻的警报可 响5秒。
为了避免可能导致损害无菌性和气体组分的延长的使用，控制器 77被编程为在30分钟之后停止机器。剩余时间显示在显示器75上。 可选地，在机器停止之前，可闻的警报响5分钟。在操作时段的结尾， 泵停止且控制器77致使盒禁用装置30的螺线管促动器35驱动刀片 36通过孔口 37且进入盒中。然后控制器致使螺线管促动器收回刀片， 以容许移除盒。因此该盒被损坏且阻止了进一步使用它。这是意图防 止将已经使用过但是仍然有流体留在其中的盒重新插入的安全性特 征。重新使用盒可能损害无菌性，且在任何情况下， 一旦移除了外包 装，气体组分就仅有有限的时间来保持其规^备。
在第一实施例的修改中，端口 3设有代替止动件10和隔膜11的 隔片。于是就可能使用装配有针的注射器而进入腔室6。隔片优选具 有足够的厚度(例如3mm或更多)，使得针的倾斜端部的插入将不会致 使气体泄露进入腔室6，或者从腔室6泄露出来至周围环境。在这种 情况下，当然不需要端口单元3具有鲁尔构造。在另一种修改中，可 将隔片提供为回路的具有与部分7类似的构造的增强弹性部分。在又 一种修改中，保留了鲁尔端口和可剥落的密封隔膜，但是代替止动件 IO而提供了阀。该阀设置成在插入注射器的鲁尔喷嘴时打开，但否则 保持闭合以防止气体或液体在腔室6和周围环境之间传递。第一实施例的所有这些修改都具有不需要在插入注射器喷嘴或针以抽取泡沫
时停止泵的优点。在这些修改中省略了暂停按钮76a。
图6中显示了第二实施例。在大多数方面，该实施例与第一实施 例相同且参考标号相对应，但是用于第二实施例的标号序列以101而 非1开始。在该第二实施例中，回路腔室106仅包含所提供的盒中的 气体。盒壳体101略大约且容纳了可滑动地安装在壳体101的注射器 凹部113中的注射器装置112。注射器装置包括玻璃容器(或包含8ml 的1%的聚多卡醇溶液的筒120),其装配有可动的密封柱塞元件117 和针114。这样的容器本身是众所周知的。该容器安装在对滑动提供 了一定程度阻力的弹性材料制成的环件121中。在容器的近端处提供 了凸缘122。在笫二实施例中提供了腔室回路壁的笫二弹性部分，以 用作隔片115。
关于笫一实施例，该盒包装在无菌镀金属的塑料层合物中。在第 二实施例的情况下，该包装还包括注射器柱塞轴116。柱塞轴116利 用布置成与补充构造119接合的弹簧锁(snap lock)构造118而^皮装配 在容器120中的柱塞元件上。
第二实施例明显比第一实施例稍微更难使用。然而，更复杂的布 置意味着对聚多卡醇容器和盒的其它部分的杀菌可分开进行，这可能 是有利的。
在使用时，在将盒插入泵送机之前，回路腔室106装有来自容器 120的聚多卡醇溶液。操作者使用共同协作的弹簧锁构造118和119 将柱塞轴116装配到柱塞元件117上。在操作者对柱塞施加压力时， 盒向前运动通过弹性环件121,直到容器近端处的凸缘122接合该环 件并阻止进一步运动。在该位置上，针114已经刺穿隔片115且其尖 端位于腔室6内。当继续对柱塞116施加压力时，柱塞元件117在容 器内前进，以将内容物分配到回路腔室6中。对容器和环件之间的相 对运动的阻力设置成比对柱塞元件117在容器120内运动的阻力更 低，从而使得在输送容器内容物之前，针总是穿透隔片。一旦已将聚多卡醇输送到回路腔室6，柱塞116就被断开且盒插
入图5的泵送机中。除了槽口 71的尺寸经调整以便容纳更大的盒之夕卜， 泵送机与用于盒的第一实施例的泵送才M目同。
对于技术人员读者而言，许多修改和备选方式将是显而易见的。 例如，腔室6并不必要采用回路的形式。只要该泵能够在腔室内引起 与泡沫生成结构相互作用的循环流，就可实现相同的效果。
泵不必需要是蠕动泵。可行的是，可在腔室6内提供磁性泵部件， 其由泵送机中的外部驱动器以类似于传统的实验室磁性搅拌器的方 式来驱动。可行的是，内部泵部件自身可生成足够的泡沫，在这种情 况下，这样的实施例的"泡沫生成结构"可由泵部件构成。
在另一种修改中，可周期性地反转泵的流动方向，以确保在腔室 6中不存在"死点"，在死点处，流动不能充分地具有能量，从而致使 不具有正确属性的泡沫累积。在这样的实施例中，流动将仍然是连续 的循环流，但是方向将例如每2-10秒就进行反转，从而致使流体混合 物/泡沫沿着不同的方向通过泡沫生成器件。
图7到12显示了本发明的笫三实施例。在许多方面，该实施例类 似于第二实施例。对于类似的部分，参考标号相对应，但是其中第三 实施例的标号系列以201而非101开始。
首先参看图7，盒包括ABS(丙烯腈二乙烯丁二烯)制成的主壳体 201。该盒壳体具有切掉的部分或凹部202，聚丙烯管207区段延伸过 它，适于由外部蠕动泵来接合。从盒的顶面以大约30度的角度突出 的是结合了带阀的鲁尔端口 203的短出口管道231。在图7中显示了 传统的塑料注射器290，其鲁尔喷嘴291插入到端口 203中。
现在转到图8,显示了盒，其中移除了壳体201的上半部以使得内 部可见。回路腔室206由许多个部分组成，包括三层铝塑料层合膜的 大体U形的袋嚢228与热焊接的接缝205和上面提及的蠕动管道207。 使用粘合剂将刚性高密度聚乙烯制成的L形管道225在一端处固定到 袋嚢228上，且在另一端处固定到蠕动管道207上。通过使用粘合剂将也是由高密度聚乙烯制成的第二角管226固定到蠕动管道207的另 一端上。第二角管结合了沿着一个边缘带有面板234的横向地延伸的 三角形支承凸缘229,以下将阐述其功能。通过粘合剂固定到第二角管 的面板234上的是高密度聚乙烯制成的接头部件232，其包括短区段 237,当接头部件组装好时，该短区段237与角管226的孔洞对准，并 且还与高密度聚乙烯管道的直区段227的孔洞对准，出口管道231自 该直区段227突出。直区段227的另一端通过粘合剂固定到层合袋嚢 228的另一端上，从而使回路206完整。该回路装有38ml的包括30。/0 二氧化碳和70%氧以及小于1%氮污物的气体混合物。
现在返回接头部件232，短区段237具有横向地延伸的凸缘233, 其靠接面板234且随着其而形成了通入主回路腔室206中的通道 235(图10中可最佳地看到)。接头部件232还包括圆柱形卡普尔插座 236，其在组装好的装置中平行于直的管道区段227而延伸。以下对 该构件的功能进行描述。
现在转到图9，其显示了烧结金属制成的多孔环形构件238,在 组装好的装置中，其将位于接头构件232的短通道区段237内。靠近 其的是包括网才各元件209的堆叠的泡沫生成结构208，网格元件中的 各个包括环件，环件带有延展越过它的多微孔隔膜。在该实例中，隔 膜具有最大尺寸6微米的微孔，并且具有大约5%的总开口面积。当 该装置组装好时，网格堆叠位于直的管道区段内。
以上提到的圓柱形卡普尔插座236包括端板239，其中有与导向 主回路腔室206的通道235连通的孔口 。在端才反239的内侧上，包围 该孔口的是环状支架240,在该环状支架240中接收了带护套的针组 件241。该针组件包括聚乙烯制成的基部242，其接收到孔口和环状 支架240中，以便在支架和基部之间形成密封。模制在基部242中的 是中空不锈钢针243,其与导向腔室206的通道235连通，并且还沿 着圆柱形插座236的轴线延伸一部分距离，使得其尖端244沿着插座 236定位在一部分距离中。通过粘合剂附连到基部242的是延伸过针
22243的长度且包围它的硅橡胶制成的护套245 。
具有在医药产业中标准的设计的卡普尔246接收在插座236中 的，其包括玻璃圆筒或瓶247,在一端处打开且在另一端处装配有隔 片密封帽248。能够朝向瓶的隔片帽端运动的硅橡胶制成的密封柱塞 头部249处在玻璃瓶内。ABS制成的柱塞轴250也接收在该瓶的近端 (相对于使用者)并且靠接密封柱塞头部249。
卡普尔246以轻微的干涉配合接收在插座232中，从而使得其在 插座232中保持就位，但是还能够较容易地沿着插座的轴线运动。该 卡普尔包含5ml的1%的聚多卡醇溶液。
整个盒，包括卡普尔，包装在5层铝塑料层合隔膜中。该材料具 有两层铝，这使得对气体传递有高度的抵抗力。重要的是，构成大气 的80%的氮不会以可观的量传递到气体腔室中。该5层层合包装确保 该产品在仅进入1%的小部分的氮的情况下可具有两年的保存期限。
制造盒涉及以下步骤。构成回路腔室206的各构件或者在 30%C02， 70%02气体混合物(腔室充有该气体混合物)的环境下组装 进来，或者在〉99%纯二氧化碳的环境中组装进来，后者更加安全。在 两种情况下，使环境的氮内容物保持在最小的实际水平下且肯定低于 1%。仍然在该环境中，回路腔室206组装到壳体201中，且三层塑料 铝层合膜的气密密封件在壳体中固定在凹部上面，以提供额外程度的 抵抗氮进入的保护；其原因是聚丙烯蠕动管道是该组件的对于氮进入 最脆弱的部分。然后对该单元进行高压蒸汽灭菌。
此时卡普尔246充有5ml的1%的聚多卡醇且被加热杀菌。然后 卡普尔246被组装到壳体201中，且然后在相同的环境中，用5层铝 塑料层合膜袋嚢来包裹整个盒组件。这样就确保了外包裹袋嚢与该盒 之间的空间包含很少的或者不包含氮气。如果已经在C02环境中进行 了该制造过程，则之后需要冲洗操作，该操作包括部分地排空腔室及 之后将足够量的氧气注入到腔室的端口中，以便使内容物达到70%02。 然后对壳体中的内部空间执行相似的过程，且之后对随后^皮密封的外包裹包中的空间执行。
图12显示了蠕动泵单元，其中如上所述及在图7到11中描绘的
盒装配在该泵单元上，以虚线示出。该泵单元是Watson Marlow Sci Q323蠕动泵的经修改的版本且包括壳体270和控制面板，该控制面 板包括启动/关闭开关276和数字显示器275。对Watson Marlow单元 的修改包括进行改变以容许其在从其正常操作位置起转过90度的定 向中操作。这就容许盒在所示的水平定向中安装在泵上已改变了显 示器和表面标记来适应此情况。重新设计了泵头部283和可滑动地安 装在泵单元上的垫板289，以便适应盒的形状，且提供了突出部288, 以便当盒安装在泵上时对其进行支承。
在使用时，当需要在处理患者之前不久制造聚多卡醇的致组织硬 化的泡沫时，就将盒乂人其包裹中移除，并且通过如图12所示利用泵 头部283和垫才反289之间的蠕动管道207对其定位而将其装配到泵上。 然后，垫板289对着蠕动管道207滑动，从而对着泵头部283的辊子 来压挤该管道，直到可滑动的垫板锁定就位。
然后通过按下启动/关闭开关276来起动泵。其迅速达到这样的稳 定状态其中气体在回路腔室中稳定地在图10的箭头A的方向上循 环。此时，使用者对柱塞轴250施加压力，以将聚多卡醇分配到回路 腔室206中。参看图10,对柱塞轴250施加压力的动作克服了由卡普 尔插座236和卡普尔246之间的干涉配合所提供的阻力，从而致使卡 普尔对着针组件241运动。直到此时，已密封了回路中的环境以防其 与卡普尔的内容物接触，并且通过覆盖针243的护套245而防止其与 盒壳体中的内部环境接触。在卡普尔隔片帽248对着护套245移动时， 护套移动回去且针243刺穿护套245且然后刺穿隔片帽248。这^=羊， 卡普尔的内容物与回路的内容物之间建立了流通，而没有显著损失无 菌性或进入氮的任何风险。
在进行连"l妻之后，使用者继续对柱塞轴250施加压力，该柱塞轴 250现在导致柱塞头部249沿着瓶247移动，从而通过针243分配聚多卡醇液体并将其分配到通道235中，到多孔的烧结环件238。在那 一点上，液体均勻地分布在回路腔室206的截面周围且在紧接气体和 液体通过泡沫生成器208之前^皮均匀地引入到流动的气体中。液体和 气体继续循环，且泡沫逐渐;故细化直到在30-60秒之后达到稳定状态。
这样，可根据需要而保持该泡沫尽可能长的时间，但是这可能会 具有无菌性影响，该影响通过该装置的改进的版本而解决，该改进版 本在使用了给定的时段后停用(见下)。使用者可在任何时间通过关闭 泵且将传统的例如20ml注射器装配到盒上的鲁尔出口 203上来抽取 泡沫。使用本领域中众所周知的系统使该出口 203设有阔，从而使得 该注射器鲁尔喷嘴的插入打开该阀且容许抽取泡沫。因为鲁尔端口 203和出口管道231可能提供其中不达标准的泡沫可能积聚的死点， 所以使用者抽取一定量的泡沫，例如5ml且在任何情况下足够，从而 使得可看到进入注射器的泡沫具有良好的质量，且然后在重新插入注 射器及抽取泡沫来使用之前丟弃它。该程序具有使注射器喷嘴中的死 区也被空气吹扫的额外的优点。 一旦已经抽取出一注射器的泡沫，使 用者就将泵开关打回到起动，以保持盒中剩余的泡沫处于良好的状态 下，以防随后在该程序中需要更多的泡沫。
在该实施例的一种修改中，泵^皮设计成在连续操作30分钟之后 关闭，以便确保无菌性。在该修改过的实施例中，将RFID(射频识另U) 标签结合到盒壳体中，且RFID读取器被结合到泵单元中。这样，各 个盒可以由泵单元唯一地识别，该泵单元一皮编程为在盒装配到机器中 30分钟后纟皮抑制，且仅在装配了新盒之后重新启动。
1.一种用于生成治疗性泡沫的泡沫生成装置，包括a)包含能发泡的液体或气体的密封腔室；b)分别包含气体或能发泡的液体的密封容器；该所述容器设置成以便将其内容物选择性地引入到所述腔室中，使得所述腔室然后包含气体和能发泡的液体两者且具有预定初始容积；c)位于所述腔室内的泡沫生成结构；d)从而可通过使所述气体和液体循环通过所述腔室内的所述泡沫生成结构来生成治疗性泡沫。
2. 根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述腔室形成为环 状回路，从而限定了液体和气体可绕着其循环的连续路径，所述泡沫 生成结构位于所述路径中。
3. 根据权利要求1或2所述的泡沫生成装置，其特征在于，所述 容器起初装有液体且所述腔室起初装有气体。
4. 根据权利要求1到3中任一项所述泡沫生成装置，其特征在于， 所述密封容器和所述密封腔室位于共同的壳体中。
5. 根据权利要求4所述的泡沫生成装置，其特征在于，所述壳体 与位于其中的所述腔室和容器形成了一次性盒、单元或消耗品。
6. 根据权利要求1到5中任一项所述泡沫生成装置，其特征在于， 所述密封腔室具有可变的容积，使得在从所述容器中引入气体或液体 时所述密封腔室能够使其容积增大10%或更多，优选20%或更多，以 达到所述预定初始容积，而所述腔室中的压力没有显著变化。
7. 根据权利要求6所述的泡沫生成装置，其特征在于，在从所述 腔室中取出治疗性泡沫时，所述腔室进一 步能够使其容积从所述预定 初始容积起减小20%或更多，优选50%或更多，而所述腔室中的所述 压力没有显著变化，同时仍允许气体和液体进行循环，以保持所述腔 室中的剩余的泡沫。
8. 根据权利要求1到7中任一项所述的泡沫生成装置，其特征在于，腔室壁至少部分地由柔性或可压缩材料制成。
9. 根据权利要求4和权利要求8所述的装置，其特征在于，所述 壳体设有孔口，在使用时，所述腔室壁的柔性或可压缩部分可通过所 述孔口由外部泵接合，以便循环所述腔室的内容物。
10. 根据权利要求1到9中任一项所述泡沫生成装置，其特征在 于，进一步包括适于使所述腔室的内容物循环通过所述泡沫生成结构 的泵。
11. 根据权利要求IO所述的装置，其特征在于，所述泵在所述腔 室外部且适于与所述腔室的壁接合，以便使所述腔室的内容物循环通 过所述泡沫生成结构。
12. 根据权利要求4和权利要求11所述的装置，其特征在于，所 述壳体适于安装在所述泵上，使得在使用时所述气体和液体在所述腔 室内在大致水平面中循环。
13. —种生成治疗性泡沫的方法，所述方法包括使气体和液体循 环通过密封腔室中的泡沫生成结构，以便与所述结构相互作用。
14. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述气体和液体 在相同的方向上通过所述泡沫生成结构而^皮循环至少2次，优选至少 5次，更优选至少20次。
15. 根据权利要求14所述的方法，其特征在于，获得稳定状态， 从而使得生成和保持具有预定特性的泡沫。
16. 根据权利要求15所述的方法，其特征在于，包括以下步骤(a) 在已达到所述稳定状态之后停止气体和液体的循环；(b) 取出所述腔室的发泡了的内容物的一部分，优选用注射器取出；(c) 重新开始气体和液体的循环以重新获得所述稳定状态。
17. 根据权利要求16所述的方法，其特征在于，抽取所述腔室的 多于10%,优选多于30%的所述内容物。
18. 根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其特征在于， 还包括以下步骤第二次停止气体和液体的循环，以便取出所述发泡 了的内容物的另一部分。
19. 根据权利要求13到18中任一项所述的方法，其特征在于， 产生了均 一的泡沫，其密度由所述腔室中的液体和气体的质量和体积 来确定。
一种用于由诸如聚多卡醇的致硬化溶液和在人体中可吸收或可溶解的气体来生成治疗性泡沫的装置和方法，包括一次性盒，该盒包括液体容器和包含气体的柔性腔室，腔室形成为回路(6)。回路腔室(6)中定位有泡沫生成网格(8)。在使用时，液体被引入腔室且然后将盒插入泵送机，此处其由使回路腔室(6)的内容物循环通过网格(8)从而产生泡沫的蠕动泵接合。当达到稳定状态时，可使用注射器通过或者端口(3)或者隔片来抽取泡沫。
文档编号A61J1/20GKSQ
公开日日 申请日期日 优先权日日
发明者A·D·哈曼, D·D·I·赖特, D·J·塔格尔, G·霍奇斯, J·F·唐南, M·S·尤曼 申请人:英国技术集团国际有限公司