MHC-I类分子限制和MHC-II类分子限制究竟是什么？ - 知乎34被浏览6114分享邀请回答1615 条评论分享收藏感谢收起02 条评论分享收藏感谢收起查看更多回答76免疫学结课论文-MHCⅡ类分子表达调控与自身免疫性疾病
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76免疫学结课论文-MHCⅡ类分子表达调控与自身免疫性疾病
免疫学结课论文；MHCⅡ类分子表达调控与自身免疫性疾病；姓名：学号：院系：班级：任课教师：；二零一二年十二月；MHCⅡ类分子表达调控与自身免疫性疾病；摘要：MHCII类分子提呈经过加工的抗原给CD4；关键词：MHCII类分子；调控因子；CIITA；；主要组织相容性复合体(majorhistocom；[1]；；和分化，从而在诱发免疫应答中起重要的作用；在健康的
免疫学结课论文
MHCⅡ类分子表达调控与自身免疫性疾病
任课教师：
二零一二年十二月
MHCⅡ类分子表达调控与自身免疫性疾病
摘 要： MHC II类分子提呈经过加工的抗原给CD4 T淋巴细胞，在诱发免疫反应中起重要作用。MHC II类分子不正常表达会引起严重的免疫缺陷疾病，如裸淋巴细胞综合征(BLS)等。目前已识别出四种不同的MHC II调控基因。这些基因分别编码RFXANK、RFX5、RFXAP和CIITA。其中，前三个是RFX复合物的亚基，RFX是一种结合于所有MHC II类基因启动子上的泛式表达的因子。CIITA是MHC II类分子表达的主要调控因子，其严密调控的表达模式决定了MHC II类分子表达的细胞特异性，及能否被诱导且在何种水平上表达。自身免疫性疾病（autoimmune disease,AD）是指机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答，产生自身抗体及自身致敏淋巴细胞，攻击自身靶抗原细胞和组织，使其产生病理改变和功能障碍而导致的疾病。MHC II类分子在AD发病中有着重要的作用。 关键词：MHC II类分子；调控因子；CIITA；RFX复合物；AD 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)是一个高度多态性的基因群。MHC基因产物根据结构和功能的不同分为两种类型：MHC I类和MHC II类分子。MHC II类分子是呈现在免疫系统特定细胞表面的由α链和β链非共价键相连组成的一组高度多态性的跨膜糖蛋白[1]。这些分子提呈经过加工的外来抗原给辅助性T细胞的抗原受体(TCR)，导致辅助性T细胞激活和分化，从而在诱发免疫应答中起重要的作用。在一些病毒感染的疾病中，病毒的某些蛋白就是通过干扰MHC II的功能，影响了正常的免疫识别[2]。 在健康的机体当中，MHC II类分子存在两种表达模式：组成型表达和诱导型表达。组成型表达一般只限定于免疫系统的一部分细胞中，主要包括源于骨髓的抗原呈递细胞（antigen presenting cells，APCs）即：树突细胞、B细胞、单核／巨噬细胞系细胞、胸腺上皮细胞和人类激活的T细胞。大多数非源于骨髓的细胞类型一般不表达MHC II类分子。然而一些诱导因子，其中最突出和最有效的是IFN-γ,有可能诱导这类细胞表达MHC II类分子。IFN一对MHC II类分子的诱导表达可进一步被其它因素调节。例如：转化生长因子β（TGF-β）、干扰素α（IFN-α）、白介素1（IL-1）能抑制IFN-γ对MHC II类分子的诱导表达。MHC II类分子的表达主要在转录水平上调控。MHC II类基因表达的调控因子，主要是通过裸淋巴细胞综合征（BLS）中MHCII类分子表达缺陷的分子机制的阐明而得以解决。BLS中有缺陷的基因的分离导致两个关键的调控因子：CIITA和RFX复合物的识别。
1. MHCⅡ类分子表达调控 1.1
MHC II类基因与蛋白结构 MHC II类基因的一个显著特点是：结构基因和启动子元件都是高度保守的。其转录调控区域位于转录起始位点上游的150bp片段内。这个启动子近端调控区域含有四个顺式作用元件：s（亦称W或Z）、Xl、X2和Y盒。MHC II类分子是由两条非共价键相连的多肽链构成。两条链长度都为230个氨基酸左右，结构也非常相似。MHC II类蛋白分子可分为四个区：肽结合区、免疫球蛋白样区、跨膜区和胞质区。 1.2
MHC II类基因的表达调控 正常机体内，MHC II类分子的表达受到严密调控。对兔的妊娠期间MHC II类分子表达的研究表明：在妊娠维持过程中，MHC II类抗原表达受到抑制，即使IFN-γ也不能诱导其表达，分娩时滋养层细胞突然大量表达MHC II类抗原，从而激活母体的免疫系统，在其它机制的协同作用下，将胎儿娩出体外[3]。MHC II类分子的表达水平可依细胞发育阶段不同而改变。如：未成熟B细胞不表达MHC II类分子，发育到成熟阶段开始表达MHC II类分子，而成熟B细胞受到抗原刺激进一步分化为浆细胞时，MHC II类分子又停止表达。 为了详细了解调控MHC II类基因转录的分子机制，许多实验室都致力于对与MHC II类基因启动子相互作用的转录因子的研究。体外结合实验表明：20多种不同的核因子都具有结合S、Xl、X2和Y盒的能力。从这些功能不相关的基因中分离出MHC II类分子的转录调控基因是一项艰巨的任务。对BLS的研究在很大程度上推动了这个问题的解决。 1.2.1
BLS BLS是由于MHC II类基因转录缺陷导致的一种主要的免疫缺陷疾病。被世界卫生组织命名为“II类主要组织相容性复合体缺陷”，其通常被称为裸淋巴细胞综合征（bare lymphocyte syndrome，BLS）。BLS的症状在患者5周岁之前出现，主要表现为长期腹泻、吸收不良、不能茁壮成长。患者更倾向于复发的感染，胃、肠、肺、上呼吸道和泌尿道的功能异常。此病患者很少能活到成年，大多在6个月到5岁这个阶段死亡。 BLS患者细胞表面缺乏MHC II类分子的表达，这是相关基因不转录的结果。然而，实验表明这种疾病的缺陷不在MHC II类基因组上，所有编码MHC II类分子的结构基因，包括它们的启动子区域都是完整的。由此推断：BLS是由于MHC II类基因转录中所要求的反式作用调节因子基因的缺陷所致。为此提供的直接证据是[4]：(1)家系研究表明与这个疾病相关的突变基因并不与MHC II类基因共分离；(2)融合到正常MHC II启动子上的报告基因，转染入BLS病人的细胞中，仍然不能表达；(3)在BLS病人细胞中内源性的MHC II类基因可通过细胞融合，重新激活表达。 BLS最初被认为是一种简单的表型实体。然而，实验表明这种疾病是异质性的。用一系列源于不同病人的体细胞融合实验发现，有些融合物能彼此互补，重新激活MHC II类基因的表达，说明病人在不同的反式调节基因上有缺陷。根据MHC II调节基因突变体的不同，将BLS分为四个不同的互补群(A、B、C和D群)，其突变基因分别为CIITA、RFXANK、RFX5和RFXAP。 1.2.2
DNA结合的调控因子 1．Y盒结合因子(NF-Y)：Y盒是一个标准的CCAAT盒，与其结合的因子称为NF-Y。NF-Y从酵母到人类都是保守的[5]，由A、B、C三个亚基构成。B、C亚基含有相似于真核组蛋白H2A和H2B的折叠位点。 2．X2盒结合因子(X2BP)：染色质免疫沉淀实验表明X2BP与MHC II启动子结合。它与CIITA和RFX相互作用，在这个大的转录复合体上最终形成一个锚[6] 。 3．RFX复合物：早期DNA结合实验表明，BLS中B、C、D三个互补群的病人细胞中都不能正常结合一种称为调控因子X(RFX)的因子。RFX复合物首先是从MHC II类分子阳性的B细胞的核提取物中被识别的。在目前所有被检测的细胞中，都有RFX的表达，甚至在不表达MHC II类分子的细胞中也有RFX的表达。RFX的纯化表明其由三个亚基组成，分子量分别为75、36和33kD。编码这三个亚基的基因分别被命名为RFXANK(或RFXB)、RFX5和RFX辅助蛋白(RFXAP)，这三个亚基之间无相关性，也没有序列同源性。RFXANK的最小必要功能区域包括位于C端的一段由锚蛋白重复序列构成的介导蛋白之间相互作用的区域(第84-269个氨基酸) [4]。RFXAP的最小必要功能区是一段富含Glu的C端区域[7]。这两个区域对于RFX复合物的聚集、结合，以及MHC II启动子的激活都是必须的。所有在B群BLS患者中发现的RFX-ANK的突变和D群BLS患者中发现的RFXAP的突变，都是由于丢失了最小必要功能区或最小必要功能区的完整性受到了破坏。 RFX5的最小必要功能区是位于其内部的DNA结合区域(DBD)和一段富含Pro的区域(第19~515个氨基酸) [8]。其促进RFX复合物的聚集、结合及与NF-Y和CIITA的相互作用。所有在C群BLS患者中发现的RFXANK突变都是DBD区域和这段富含Pro的区域的删除所致。与RFX5同属一个RFX家族的RFX1的RFX区域结构已了解清楚[9]，共属于螺旋一转角一螺旋(helixturn．helix，HTH)蛋白中的翼状螺旋亚家族。有趣的是，RFX1 DBD结合DNA的方式不同于目前所有已知的其它HTH蛋白，它是通过b-发夹结构来识别结合位点，而不是通过螺旋结构来识别。RFX1 DBD特异性结合位点中的氨基酸序列与RFX5高度保守，推测后者也可能是以同样的方式与Xl盒结合。 所有的RFX的三个亚基都能够交叉结合到DNA的Xl盒顺式作用元件上[10]。RFX复合物除特异性的结合到Xl元件上，也能结合到Z/W/S元件上。RFX主要有三个作用[11]：(1)促进其它转录因子与MHC II启动子的结合。实验表明X2BP、NF-Y与其作用位点的结合是依赖于RFX与X盒的结合；(2)增强启动子结合的特异性。确保X1、X2、Y盒分别与RFX、X2BP、NF-Y结合，而不是与其它体外实验表明有较低亲和力的蛋白结合；(3)其与X2BP、NF-Y共同作用构成一个供CIITA结合的平台，保证CIITA能正常发挥作用。 1.2.3
不直接与DNA结合的调控因子CIITA 与MHC II启动子的DNA结合因子的泛在表达模式相比，编码CIITA的基因MHC2TA的表达是被严密调控的。大多数情况下，CIITA的表达决定了MHC II是否表达及在何种水平上表达。这一点由有力的证据证明：在人类T细胞中，MHC II类分子表达的激活及诱导是由MHC2TA表达上调介导的。相反，激活的小鼠T细胞并不表达MHC2TA，因此保持MHC II类分子阴性；CIITA对MHC II类分子的表达进行量化控制。大量人类和小鼠细胞系及组织的分析表明：MHC II和MHC2TA的表达水平之间存在严密的相关性；核糖核酸酶P能剪切CIITA，从而高效诱导抗原特异性耐受[12]。 CIITA在IFN-γ诱导的MHC II类分子表达中有类似“主导开关”的作用。Kadota等[13]的实验结果表明：在胸腺瘤的胸腺上皮细胞中，由于IFN-γ对CIITA诱导的不充分导致HLA-DR表达上调很微弱。Kwak等[14]研究表明：在人类主要的上皮细胞中，simvastatin通过CIITA的作用选择性地减少IFN-γ诱导的MHC II类分子的表达。在早期的肿瘤细胞中发现：MHC II类分子表达很低或不表达。这是由于CIITA的启动子被甲基化，不能被IFN-γ激活。一旦CIITA的启动子去甲基化后，CIITA表达正常，相应的MHC II类分子的表达亦恢复正常[15]。 CIITA有四个主要特征：(1)富含酸性氨基酸的N端区域；(2)与酸性区域相邻的富含Pro、Ser、Thr的区域(PST)；(3)中央有一个GTP结合区域，由三个位点构成：参与与核酸结合的Walker A位点，与Mg2+结合位点相似的一段区域，和有可能赋予GTP特异结合的一段序列；(4)C端附近有一段富含Leu的重复序列(LRR)。CIITA这四个特征在人类和小鼠是保守的，也是其激活MHC II启动子所必要的。也有实验证明，CIITA的N端酸性区域和PST区域是转录激活区域。然而，CIITA的激活区域如何启动转录，仍是一个有待探讨的问题。目前至少已有三种机制提出：(1)CIITA能与通用的转录因子TA-TA结合蛋白(TBP)、人类的TBP辅助蛋白hTAFII32和hTAFII70相互作用，表明它能通过一般的转录机制激活转录起始；(2)CIITA通过与转录因子TFIIH或转录延伸因子P~TEFb相互作用[16]，促进RNA聚合酶II离开启动子，起始转录或转录延伸；(3)CIITA通过聚集具有组蛋白乙酰转移酶的辅助激活子CREB结合蛋白(CBP)，可以促进染色质的变化[17]。这个机制可能解释了在一定的细胞类型中，CIITA可以促进DNA结合蛋白与MHC II启动子的结合。这三个机制并不互相排斥，CIITA能作为几个在不同水平上激活转录的因子结合的支架。 CIITA并不直接与MHC II的启动子结合来激活转录，它通过C端直接与结合到MHC II启动子上S、X1、X2、Y的因子相互作用，N端的转录激活区发挥激活MHC II类基因转录的作用。 1.2.4
MHC II类基因的转录激活 上述的因子激活转录是一个互相协作的过程。第一步是转录因子结合到DNA上。RFX与X2BP首先结合，形成RFX-X2BP-DNA复合物，NF-Y的加入更加稳定了这种作用。第二步是RFX-X2BP-NF-Y-DNA复合物与CIITA瞬时或稳固的结合。一旦结合，CIITA通过它的酸性激活区域激活转录。 1.2.5
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【讨论】 活化的T表达MHC-Ⅱ类分子有何意义？
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这个帖子发布于13年零106天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
MHCI类分子主要表达在所有有核细胞表面，MHCII类分子主要表达在APC细胞（B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞）和某些活化的T细胞表面。 请问活化的T表达MHC-Ⅱ类分子有何意义？谢谢！！！
个人感觉你的问题满有意思的，所以把你的标题改为【讨论】了哦！ 加油哦，有价值的提出问题的帖子也可以获得积分哦，这一分是奖励你的，是思考的价值的体现哦！！教科书上很多东西已经满陈旧了，感兴趣的战友可以热切关注最新进展，也可以提出自己的分析哦！！
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zlhustc 编辑于
丁香园准中级站友
T细胞不是抗原提呈细胞，所以其表面表达的MHC-II类分子就不能从抗原提呈角度去考虑（个人观点，欢迎批评！:)）。Th细胞辅助效应T细胞（含DTH和CTL两种）的机制都离不开直接接触这一重要途径，而介导直接接触的分子中包括CD4与MHC-II类分子的非多态区的结合！注：DTH和CTL细胞中都有CD4+细胞群！
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激活的T细胞表面的MHC-Ⅱ类分子可以作为激活抗原（Evans RL, etc. (1978)J. Exp Med. 148, ; Albrechtsen D, etc. (1977) Immunologenetics. 5, 149-159）另外，它还是精子的受体，在受精和HIV感染中有着重要的意义。（Lymphocyte major histocompatibility complex-encoded class II structures may act as sperm receptors. E R Ashida and V L Scofield：）
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我是一名刚刚上大二的学生，我个人觉得MHC-II分子就在这个过程中形象点说就是起桥梁的作用！帮助识别。
我们老师实在是太猛了！一个月就要完成免疫这本书！所以对有些知识不是很清楚不知道我打比喻对不对！请大家多多指教！
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MHC1类分子表达于所有有核细胞表面而MHC2类分子仅表现在APC等有限种细胞表面。为什么？谢谢。
回复自己支持一下回复因为MHC2类分子是要向CD4+Tc提呈抗原的，所以只分布在抗原提呈细胞表面而MHC1类分子结合的是CD8+Tc，任何细胞出现问题，CTL都可以攻击
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