恐龙王国基因突变可以遗传吗进化癌基因扩散癌细胞根本目的是死亡进化为泥土，现在恐龙全部化为泥土，化为乌有

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2020-12-21 23:34 标签： 基因突变可以遗传吗

为什么基本所有的动物都会患癌癌症是困扰世界的一个巨大难题，癌症专指恶性肿瘤恶性意味着如果不进行治疗，肿瘤病程将对生物表现为致死的发展过程癌变细胞恶性分化、复制、增生形成肿块，同时向周围组织蔓延、扩散转移至其他组织成倍增生，破坏动物正常器官的功能最终导致动物机能失调，直至死亡

形成恶性肿瘤首先需要形成癌变细胞，癌变细胞正是由于动物体内的正常细胞变异形成的

癌症发生的原因是基因突變可以遗传吗

我们知道正常细胞是会受细胞核内的遗传物质DNA控制，进行有丝分裂正常情况下，一个细胞一生的分裂次数为50次左右当分裂到达一定次数，细胞将逐渐凋零不再继续分裂的机体组织，便呈现出衰老和机能低下的状态但大量细胞凋零导致器官衰竭，动物将會死亡

癌细胞的形成便与细胞分裂有关，在DNA中含有与形成癌症有关系的基因：原癌基因与抑癌基因

原癌基因是指存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。广泛存在于生物界中从酵母到人的细胞普遍存在。它们存在于正常细胞不仅无害而且对维持正常生理功能、调控細胞生长和分化起重要作用，是细胞生长和分化、组织再生、创伤愈合等所必需是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的在进化上高等保守。看到这里大家会想，既然原癌基因有这么多的好处那它为什么会导致癌症呢?这是因为在某些因素莋用下，原癌基因一旦被激活发生数量或结构上的变化时，就可能导致正常细胞癌变正常情况下，存在于基因组中的原癌基因处于低表达或不表达状态并发挥重要的生理功能。但在某些条件下如病毒感染、化学致癌物或辐射作用等，原癌基因可被异常激活转变为癌基因诱导细胞发生癌变。

抑癌基因就与之对应抑癌基因是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。对于正常细胞原癌基因和抑癌基因的协调表达是控制细胞生长的重要机制之一。这类基因的缺失或者失活可以导致细胞增殖失控甚至促进肿瘤形成。因此癌基因激活与过量表达或抑癌基因的失活，都可能导致肿瘤的发生

原癌基因和抑癌基因都是在细胞生长、增殖调控中起重要作用的基因；二者相互制约，相辅相成、互相监督维持正负调节信号的相对稳定。为人类更好的进行各种生理活动

细胞在进行分裂时需要打開DNA双链（DNA双链就像一个拧紧的麻花，很难收到外界干扰）进行复制复制过程中结构很容易受环境的影响而导致遗传物质发生变化，也就昰基因突变可以遗传吗

基因突变可以遗传吗是细胞活动很正常的变化，动物也正是因为各种基因突变可以遗传吗再通过自然界的筛选洏进行进化，这是动物进化非常重要的一个因素原癌基因与抑癌基因只占DNA中非常小的一部分。因此从概率上说也并不是特别大但外界環境的影响会大大增大该基因突变可以遗传吗的概率。原癌基因与抑癌基因中其中一个变化都会导致细胞的增殖不受限制进行快速无限汾裂，就像“不死细胞”

生活中的各种因素都会影响细胞内基因的变化，例如高能量射线长期暴露在紫外线下容易导致皮肤癌变。

基夲所有动物体内每天都会产生癌细胞但同时动物具有非常强势的免疫系统，一但免疫系统发现此类细胞的恶性增殖就会迅速消灭生物體内每天都进行着这样的斗争，正因为有着强大的免疫系统才能保证动物的生命健康。

癌细胞是怎么对生物致命的

癌细胞根据不同状況致命原因也并不一致，但是大致说起来往往和器官衰竭有关。肿瘤无论是否恶性，是否转移过度生长都可能会压迫关键器官，比洳脑瘤往往压迫重要神经导致死亡肺癌生长填充肺部空间，导致肺部氧气交换能力大大降低最后功能衰竭而死。恶性肿瘤组织中会增苼大量血管供应大量的营养物质与排除大量代谢产物。严重影响生物的正常生理活动

并且癌细胞会进行转移，如果癌细胞转移后危險性大大增加，一个原因是一个肿瘤转移后就成了N个肿瘤危害自然就大。

癌症的根源可以归结于DNA突变的积累，而突变的累积则导致促進细胞生长的蛋白质大量表现并且破坏抑癌基因的功能，使得细胞周期控制失常引起突变的物质被称为致变原，其中可导致癌症的致變原称为致癌物质。不同致癌物质可引发不同癌症

动物体内的癌细胞形成后对生物影响十分巨大，过程之复杂影响途径之多，一直困扰着人类很多年这是世界上所有的动物共同具有的一个特征，对此问题还有待进一步研究

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癌症治疗面临的主要挑战：癌症嘚异质性和抗药性后者是由于癌症的迅速进化能力导致。

1973年Leigh从进化论的角度提出“红皇后假说”(red queen hypothesis)：“一个种群中的适应者会改变另一個物种的选择压力，以促进对其对抗性的协同进化”

系统的理解癌症进化的动态过程中（包括阐述癌症的真实驱力以及癌症不同发展阶段的关键因素），必然需要综合多种数据类型进行分析

2.1 基因组序列数据

人类基因组计划：1986年，由NIH和美国能源部资助2003年首次获得两套人類全基因组序列（一套来自己私人机构，一套来自美国政府代理机构）

在基因组数据支持下，科学家们已经通过计算方法识别了近20, 000个编碼蛋白基因及其对应的大量的SNPs(单核苷酸多态性位点)，以及跨个体、跨种群、跨疾病的遗传变异

除了人类基因组计划，之后相关的基因組测序计划还包括：

癌症基因图谱计划(The Cancer Genome Atlas, *TCGA*) 可能是迄今为止最为雄心勃勃的癌症基因组计划其目标是到2014年止，测序涵盖25种主要癌症类型的多達10,000 个癌症基因组并将数据公开。

从癌症基因组中可以得到以下类型信息：

1.单碱基突变和复杂突变（拷贝数变化、易位和反转）

2.特定癌症嘚致癌基因和抑癌基因

3.潜在的微生物基因集成到癌症基因组（如乙肝病毒）

4.特定癌症中富含基因突变可以遗传吗的通路

5.导致癌症发展的突變模式变化

通过相同类型癌症的多个患者基因组中识别突变我们可以发现富含突变的通路，可以利用DAVID分析工具和KEGG、BIOCARTA等数据库进行研究

2.2 表观遗传组学数据

组蛋白修饰位点测序技术：

目前的表观遗传测序计划：

1.：目标是测人类细胞的30多种组蛋白修饰数据。

2.：目的是构建50中不哃组织类型的表观遗传谱特征

2.RNA-Seq，高通量对表达的RNA分子反转录出的cDNA进行测序检测的转录水平范围更大，更灵敏

3.scRNA-Seq:单细胞转录组测序技术，能够检测细胞间转录水平的异质性

转录组(表达数据)公共数据库：

2.: ， 最大的癌症多组学数据库之一包括67种组织的突变，表达DNA甲基化，拷贝数变异等数据(由NIH支持)

3.：国际癌症组学数据库，最大的癌症组学数据库之一

以上数据库有超过200种不同类型组织及相关细胞系的基洇组级别的转录数据。通过比较不同类型癌症、不同阶段、不同恶性程度的数据我们可以获得潜在的海量信息。如下图为样本的平均差異基因数量和5年存活率之间的关系我们可以看到两者明显的相关性。

常用的基因表达上数据分析方法：

应用t检验和Fisher检验等统计检验方法識别差异表达的基因(如癌症组和正常组之间)常用软件比如edgeR等。

其基本思想是识别时间上或一组样本中*具有相关性的所有基因*它们被称為*共表达基因*。

虽然在样本条件和数量很少的情况下有可能会有偶然的相关性（共表达基因），但大多数共表达基因显示出这些基因是轉录共调控的它们共享公共的转录调节因子。 甚至可以通过Essaghir等工具通过这些基因的公共序列区域来预测其共享的转录调控因子。

如下圖所示双聚类分析涉及两个维度，如在识别共表达的基因集同时还要识别出相似表达模式的样本集；双聚类分析通常对子类型识别、癌症分期和分级识别等尤为重要。 双聚类识别工具包括：QUBIC 和BicAT

GO是Gene ontology的缩写，GO数据库分别从功能、参与的生物途径及细胞中的定位对基因产物進行了标准化描述即对基因产物进行简单注释，通过GO富集分析可以粗略了解差异基因富集在哪些生物学功能、途径或者细胞定位

用进荇GO分析结果可视化

通路富集分析是将上调和下调的基因映射到高层组织功能级别的一种方式，这些高层组织功能包括生物学通路、癌症或癌症相关的已知生物网络或基因集合

其基本思路是首先识别出上调或下调的基因集，通过统计显著性方法评估落在某通路上的基因集Φ的基因数目是否相较于随机落入的基因数目具有显著性。

常用的基因集和通路富集分析软件： 、、

Reactome的通路浏览器和通路分析

未来的表達数据分析方法

研究复杂问题的基因表达数据，我们急需更为有利的分析技术随着研究者掌握更好的统计分析技术，下列问题将会更好嘚解决：

因果推导是一件非常困难的事情但因果关系分析领域已出现很多有趣的发展，如Pearl (2009)的因果微积分理论等

每个癌症组织样本都会鈈可避免地含有其他类型的细胞，包括巨噬细胞、免疫细胞、血管细胞等对其产生的表达数据，如果没做适当的处理很容易导致错误嘚分析结论。

通过去卷积方法可以是数据变为不同细胞类型贡献的表达水平。

其思路是：每种细胞类型都可由一组特定的基因代表这種基因关联可以表示为广义的协方差矩阵，并被考虑成识别独特细胞类型的信号

3.开发一个支持癌症系统生物学研究的基础平台

可以利用計算和统计技术描述癌症微环境特征，并建立微环境与特定癌症组织进化轨迹间的联系 这用实验手段研究癌症微环境的进化是不现实的，但利用基因表达数据的分析可以帮助解决这一问题

其假设前提是：当微环境改变时，有些基因会改变其表达水平作为应答这些微环境改变包括：缺氧、活性氧族ROS水平、PH水平、ECM中相关因子的数量等。

在表达方面显然直接获得蛋白的表达数据是最理想情况，但蛋白表达仳转录要复杂得多因为蛋白可以有多种不同的翻译后修饰和多种多样的剪切形式，这使得当前的高通量技术望而却步

然而代谢组学数據却可以适当填补蛋白级信息的缺失，因为代谢组可以提供基质和 酶等蛋白产物的信息

据HMDB（Human Metabolome Database）数据库统计，已有超过40,000个细胞中的代谢产粅被识别通过对某个特定的代谢通路关联的代谢产物进行定量数据分析，我们可以得该通路活跃程度的一般化精确估计

高通量质谱分析（MS）和磁共振（NMR）技术都可用于识别细胞和组织中的代谢产物，但各自有其优势和局限性质谱分析可同时定量测得的代谢物种类较多，可以达到1,000种但可重复性较差。磁共振可以提供更高精度的代谢物测量但同时能测的种类较少。

当组合转录组数据和基因功能注释时代谢组数据可以用于推断产生某种特定代谢产物的详细通路。我们可以搜索在Enzyme Classification数据库或KEGG数据库中负责合成该酶的编码基因

已有的公开囚类代谢组数据库：HMDB, BIGG和癌症代谢产物数据库(Tumor Metabolism database)。另一个有用的数据库Brenda能提供多种酶的反应参数。所有这些数据库都为重构正常细胞或癌症細胞中的特定代谢物过程提供了信息

患者信息对于解释组学数据的意义是至关重要的。不同性别、年龄、种族、吸烟史、饮酒嗜好和健康问题的不同人群其基因表达水平的基准线各不相同。

需注意的是不同基因对人体的不同属性敏感度不同，有的基因对年龄和性别敏感有的则对其他属性更敏感。

利用患者信息在对数据进行功能推测解释前，我们可以修正测得的基因表达数据中年龄和性别相关的信息

2.6 组合数据整合分析案例研究

假设我们从GEO数据库中提取了11中类型的转移癌和与其匹配的原发癌转录组数据。（数据集网址见书中附录）

利用这个数据集我们可以回答下列问题：

1.在所有这些数据集中，哪些基因与原发癌相比其在转移癌中的表达水平是一致上调的？

答：經过差异表达分析我们可以筛选出100个这样的基因。

2.在细胞功能上以上这些基因都有哪些功能？

答：通过DAVID软件对KEGG、REACTOME和BIOCARTA数据库的通路富集汾析我没发现这些基因大部分都富集在胆固醇摄取代谢通路中。

3.胆固醇在转移癌细胞中的作用是什么为什么转移癌细胞需要胆固醇？

答：我们注意到在每种转移癌的类型中多种CYP基因都是上调的。这些酶编码基因可以将：胆固醇-(氧化)->羟固醇-(酶代谢)->类固醇荷尔蒙激素-(激活)->哆种生长因子受体—>转移癌迅速发展

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