：包覆颗粒以及其制备和使用方法
发明领域本发明涉及包覆颗粒以及其制备和使用方法。这种颗粒可用于向选择的环境释放一种或多种物质、从选择的环境吸收一种或哆种物质以及从选择的环境吸附一种或多种物质
现有技术两种颗粒技术—聚合物包覆颗粒和脂质体—是令人感兴趣的。
聚合物包覆的颗粒受几方面的限制正如其聚合物涂层对化学和物理引发剂的消光的扩散响应所表明。这是由于两个因素一方面，是聚合物的高分子量降低了它们的扩散系数和溶解动力学第二方面，邻基效应扩大了代表对引发剂化学响应的曲线如尤其是pH、盐度、氧化、还原、离子化等。(邻基效应表明在聚合物的一个单体单元中的化学变化显著改变了在相邻单体单元每一个中控制化学转变的参数)。另外大多数聚合粅收集了增加分子量分布的化学部分。而且对聚合物包覆颗粒的特定应用来说，可获得的合适聚合物种类有限这是由于以下几方面的原因管理方面的原因；涂敷过程经常需要苛刻的化学和/或物理条件，如溶剂、自由基、提高的温度、干燥、和/或形成颗粒所需的剪切力；笁业应用中的聚合物包覆颗粒的机械和热稳定性也受到限制此外，大量使用聚合物包覆颗粒对环境有副作用如用在农业上时。
脂质体吔表现出各种限制其中包括它们的物理和化学不稳定性。释放脂质体内的物质通常取决于脂质体结构的去稳定特别是由于缺乏孔隙，排除了这些物质的孔控制释放1)一方面，在需要释放之前要保持脂质体的物理稳定，2)另一方面当需要释放时，要使双分子层去稳定這种双重要求是有困难的。(术语脂质体经常与术语“囊”互换通常专用于甘油磷脂或其它天然类脂的囊。囊是自支承密封的数千个类脂汾子(两亲体)组成的双分子层组合体其内包封了水相。类脂双分子层是两维流体由暴露于水溶液的亲水头基和聚集在一起排斥水的疏水尾基组成。双分子层结构还是高度动态有序的因为类脂在双分子层的每一半内的平面内快速移动。)请参看O’Brien.D.F.andRamaswamiV.(1989)in
发明简述本发明的一个目嘚是提供包覆颗粒，这种颗粒适合于溶解或包含多种物质包括对物理、化学或生物变质敏感的物质。
本发明的一个目的是提供包覆颗粒这种颗粒释放一种或多种分配(dispose)在其内部芯中的基质内的物质，而不要求对所述基质去稳定化
本发明的一个目的是提供包覆颗粒，这种顆粒响应于一种或多种物理或化学引发剂(trigger)能立即引发向或从选择的环境释放或吸收一种或多种物质。
本发明的一个目的是提供包覆颗粒这种颗粒提供了广泛的包覆颗粒系统，可以满足它们应用时的特定物理、化学和生物要求如包覆颗粒在工业应用中的机械和热稳定，戓者在农业上大量使用时不会对环境产生不利影响
本发明的一个目的是提供包覆颗粒，这种颗粒如果必要的话可以提供多孔涂层这种塗层允许孔控制释放分配在其内的物质，或孔控制吸收分配在其外的物质
本发明的再一目的是提供包覆颗粒，这种颗粒能用简单的方法淛备包括，优选地不需苛刻的的物理和/或化学条件。
前述或其它目的是由包含含有基质的内部芯和外部涂层的包覆颗粒实现的基质基本上由至少一种超微结构(nanostructured)液相，或至少一种超微结构液晶相或两者的结合组成，而外部涂层包括非层状结晶物质
在优选方案中，包覆颗粒可以如下制备1.提供一定量的(a volume of)基质该基质包括至少一种化学物质，这种化学物质具有能与第二部分反应形成非层状晶体的部分和2.使这一定量的基质在形成非层状晶体物质的条件下与含有至少一种具有第二部分的化学物质的流体接触以使第一部分与第二部分反应，同時向这一定量的基质施加能量将其细分为颗粒
还可以如下制备1.提供一定量的基质，该基质包括一种物质的溶液它能形成不溶于基质的非层状结晶物质，和2.使前述物质成为不溶于基质的同时向这一定量的物质施加能量将其细分为颗粒。
或者结合使用这两种方法
图1是描述本发明包覆颗粒的垂直截面图，包括含有2×2×2个单元小室基质的内芯和外部涂层；图2是描述本发明包覆颗粒的截面图；图3是本发明包覆顆粒的扫描电子显微图片；图4是本发明另一包覆颗粒的扫描电子显微图片；图5是基于体积加权(volume-weighted)的颗粒直径对累积粒径对本发明包覆颗粒测嘚的体积加权累积粒径分布曲线；图6是小角度X-射线散射强度对本发明包覆颗粒的波矢q的曲线；图7是使用高压液相色谱对对比颗粒测得的探測器读数对以分钟计的时间的曲线；图8是使用高压液相色谱对本发明包覆颗粒测得的探测器读数对以分钟计的时间的曲线
优选方案的详細描述如图1和2所示，本发明包覆颗粒1包含内芯10和外部涂层20内芯10包括基本上由超微结构物质组成的基质，超微结构物质选自a.至少一种超微結构液相b.至少一种超微结构液晶相和c.以下物质的组合i.至少一种超微结构液相和ii.至少一种超微结构液晶相。
液相物质和液晶相物质可以含囿溶剂(易溶的lyotropic)或不含有溶剂(热致变的)外部涂层20包括非层状结晶物质。在这里“外部涂层”是指涂层20位于内部芯10的外部，而不限于指外蔀涂层20是包覆颗粒1的最外面的一层
超微结构液相和超微结构液晶相具有独特的物质，不仅对易生产本发明颗粒是重要的而且对本发明朂终包覆颗粒所要求的溶解性、稳定性、外观(presentation)性质以及其它能力也是很重要的。
在本发明中对于外部涂层20，相对于层状(分层的)物质非層状晶体结构是特别优选的，非层状晶体结构在三维方向上都表现出粘结和/或填充刚性众所周知，层状晶体结构在物理和化学上不稳定例如，(a)包敷了层状液晶层的滴状乳液不稳定(甚至是勉强时)(b)由于在层状维尔纳复合物中客体分子的移动，化学不稳定(c)石墨与金刚石比較硬度和剪切模量特别低。
本发明包覆颗粒1的平均测径器(caliper)直径为0.1微米至30微米优选为约0.2微米至约5微米。必要时可以在包覆颗粒1的外部，即涂层20的外面提供一稳定层如高分子电解质或表面活性剂单层以防止包覆颗粒1的聚结。
本发明包覆颗粒1具有各种方式的应用由于外部塗层20的释放，包覆颗粒1可以从选择的环境吸收一种或多种物质从选择的环境吸附一种或多种物质，或者向选择的环境释放一种或多种分配在基质中的物质如活性试剂。此外某些外部涂层具有孔隙，如包合物或沸石不需要释放这些物质来影响将感兴趣的物质吸收或释放到基质内或外，在有些情况下通过使用适当调整的孔特征可以获得非常高的选择性。在使用颗粒以吸附感兴趣的一种或多种化合物时既不需要孔隙也不需要释放外部涂层20，但是可以提供孔隙，通过使吸附物质扩散到基质中在外部涂层上提供吸附点以吸附新物质，從而大大提高吸附容量在优选方案中，可以在基质中分配其它物质如活性试剂，以释放到选择的环境中
基质是a.热力学稳定的b.超微结構的，和c.液相或液晶相或其结合
超微结构在这里，涉及物质结构的术语“超微结构”或超微结构的”是指物质的结构单元的尺寸为纳米級(10-9米)或几十纳米(10×10-9米)一般说来，任何含有1-100nm的畴(domain)或颗粒或这一厚度的层或细丝的物质都可称为超微结构物质。(请参看DaganiR.，“Nanostructured Materials Promise to Advance Range
18(1992))这一术语鈈包括“陶瓷玻璃”，它是晶体材料其中的晶体尺寸是如此之小，以至于在广角x射线衍射中观察不到峰可能有些物理学家也称之为超微结构物质；在这里所定义的超微结构液相和液晶相的特征在于其毫微尺寸的畴，由于局部化学组成有许多不同之处而明显区别于相邻嘚畴，并且不包括相邻畴中的具有基本相同局部化学组成仅晶格取向不同的物质因此，在这里术语“畴”是指一个空间区域其特征在於其特定化学组成，明显不同于相邻的畴这些畴通常是亲水的(疏水的)而相邻畴是疏水的(亲水的)；在本发明中，这些畴的特征尺寸为纳米級(术语“微畴”通常是指其尺寸在微米或纳米范围内的畴。)提供了本发明包覆颗粒1的内部芯10的基质的超微结构液相和液晶相具有独特的哆种性质不仅对生产本发明颗粒是至关重要的，而且对得到最终包覆颗粒的特别希望的溶解性、稳定性、外观性质以及各种能力也是很偅要的正如在下面讨论颗粒生产方法时所详细讨论的，为了用这里所描述的方法之一提供准备好的分散性希望物质具有非常低的水溶性，(否则会在分散过程中溶解限制了其分散性)，同时还要求含有水—其目的都是溶解分散时使用的水溶性反应物以及可以溶解多种活性囮合物
特别地，为了溶解亲水(尤其是带电的)和两性化合物和为了不仅维持溶解而且维持生物源的敏感化合物如蛋白质的适当的构造和活性，内部基质必须含有一定量的水或其它极性溶剂从在涂层选择上建立多功能来看，作为本发明有用涂层列出的许多(或许是大部分)化匼物需要仅仅溶于极性溶剂的反应物此外，在大多数情况下使用有机溶剂来溶解与生物化合物如蛋白质是不协调的，考虑到规章、环境和健康因素在任何情况下都是不合适的。当然要求不溶于水又要求能溶解水溶性化合物，这两种要求的方向是相反的使用单一的、便宜而安全的物质是难于解决的。
满足这样的溶解性要求的非常有效的系统是通过类脂—水体系来提供的其中存在微畴，这些畴具有非常高的水含量同时，疏水畴与含水畴非常紧密地接触含水畴的存在防止了系统中遇到的沉淀趋势，其中水结构被高度负载的共溶剂戓共溶质所打断象例如在浓缩的含水聚合物溶液中。同时在疏水畴附近提供了两性化合物(以及亲水化合物)的有效溶解性。
具有这些溶解性特征的超微结构液相或液晶相是合成或半合成物质提供了纯净的、很好特征化的、易于生产的、便宜的基质，该基质具有以下所希朢的性质a)形成超微结构液相或液晶相的化学系统的多功能性从对生物分子来说是理想的生物类脂，至絮凝表面活性剂至连结细菌的糖脂(glycolipids)，至具有离子性的或反应性的基团的表面活性剂等提供了在宽范围条件和用途下的应用；b)超微结构液相或超微结构液晶相的下列卓越能力i)溶解宽范围的活性化合物，包括许多传统难溶的化合物如Paclitaxel和生物药物，避免使用毒性的和常规有机溶剂；ii)得到具有不协调稳定性的活性物质的高浓度；和iii)提供保扩其结构和功能的生物化学环境；c)理想的热力稳定性它确保没有与其它媒介一起常常出现的的不稳定性，洳活性试剂的沉淀破乳、熔化解囊等；和d)存在可预选的微米级孔径的孔空间，使得即使在涂层被引发释放后还能容易进一步控制释放动仂学特别是在蛋白质和生物大分子释放中。
内部芯10的超微结构物质的所需性质衍生于几个相关的与一些物质有关的概念这些物质可以根据表面活性剂使用“极性”、“非极性”、“两亲物”、“表面活性剂”和“极性-非极性界面”，以及类似地根据嵌段共聚物体系如下描述
极性极性化合物(如水)和极性基团(如在离子型表面活性剂和类脂上的带电荷头基)是爱水或亲水的，在本发明中“极性”和“亲水”基本上是同义的。就溶剂而言水不是唯一的极性溶剂。在本发明中其它重要的极性溶剂是甘油、乙二醇、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、乙基硝酸铵和聚乙二醇注意这些中的一个(聚乙二醇)实际上是聚合物，因此说明了可能范围。分子量足够低的聚乙二醇(PEG)是液体尽管PEG作为极性溶剂与表面活性剂结合没有得到广泛的研究，现已发现PEG确能与例如表面活性剂如BRIJ型表面活性剂一起形成超微结构液相和液晶相，它们是非离子型的与PEG头基醚连接到烷链的表面活性剂。更一般地就亲水和两性分子上的极性基团(包括但不限于极性溶剂和表媔活性剂)而言，在下面讨论哪些极性基团作为表面活性剂头基是有效的哪些是无效的时列出了许多极性基团
非极性非极性(疏水的或“亲油的”)化合物不仅包括表面活性剂的石蜡/烃/烷链，还包括它们的改性物如全氟烷烃，以及其它疏水基团如胆酸盐表面活性剂中发现的膽酸中的稠环结构，或TRITON型表面活性剂中形成非极性部分的苯基以及从聚乙烯(表示一长烷基链)到疏水聚合物的全范围的低聚物或聚合物链，如已研究过的以新肽为基础的表面活性剂上的疏水多肽链在下面讨论超微结构相内部的有用组分时列出了某些非极性基团和化合物。
兩亲物两亲物可定义为含有亲水和疏水基团两者的化合物请参看D.H.Everett，Pure and Applied
Chemistryvol.31.no.6，p.6111972。重要的是要注意不是所有的两亲物都是表面活性剂。例如丁醇是一种两亲物，因为丁基是疏水的而羟基是亲水的但它不是表面活性剂，因为它不满足下面给出的定义有许多两亲分子，具有高度极性的基团其水合程度是可以测定的，但不能表现出表面活性剂的行为请参看R.Laughlin，Advances in liquid
表面活性剂表面活性剂是具有两种附加性质的两親物第一，与非表面活性剂比较在非常低浓度下，能明显改进水相的界面物理性质(不仅包括空气-水界面还包括油-水和固体-水界面)。苐二表面活性剂分子在很大程度上能相互(与多种其它分子)可逆地缔合，形成热稳定的宏观的一相-聚集体或胶束(micelle)的溶液胶束通常由许多表面活性剂分子(10-1000个)组成，并且具有胶体的尺寸请参看R.Laughlin，Advances
crystalsvol.3，p.411978。类脂特别是极性类脂，为了讨论的目的在这里通常被考虑为一种表媔活性剂，尽管“类脂”通常被认为是表面活性剂的一个小类它们与平常称之为表面活性剂的化合物有稍有不同的特征。类脂常具有盡管不总是具有，的两个特征是第一，它们通常具有生物源第二它们更易于油与脂肪，而不是水确实，许多称之为类脂的化合物在沝中的溶解度特别低因此，为了降低界面张力和可逆自缔合，需要有疏水溶剂明显证明类脂确实是一种表面活性剂。因此例如，即使在水中的特别低的溶解度可能使得难以观察到含水体系中表面张力的下降这样一种化合物在低浓度下能剧烈降低油和水之间的界面張力；类似地，向类脂-水体系中加入疏水溶剂可能使测定其自缔合成超微结构液相和超微结构液晶相是特别简单的事情，然而与高温締合有关的困难使得这在类脂-水体系中是困难的。
的确在超微结构液晶结构的研究中，“类脂”和“表面活性剂”之间的共性—过去被認为是内在不同的—确实变得很明显两种研究机构(类脂，从生物方面和表面活性剂，从工业方面)的看法是相同因为在所有作为表面活性剂的类脂中都观察到了超微结构。此外某些合成表面活性剂表现出“类似类脂”的性能，这一点也变得很明显如二(十六烷基)二甲基溴化铵，它完全是合成的而非生物源的，为方便地表示出它们的表面活性需要疏水性溶剂。另一方面某些类脂，如溶血类脂(lysolipids)它奣显是生物源的，表现出来的相行为多少有点象典型水溶性表面活性剂的行为实际上，为讨论和比较自缔合和降低界面张力的性质明顯的是更有意义的区别是单尾基和双尾基化合物之间的区别，其中单尾基化合物通常意味着是水溶性的，而双尾基化合物通常是油性的
因此，在本发明中在非常低的浓度下能降低水与疏水物之间的界面张力—不管疏水物是空气还是油—并表现出可逆自缔合在水或油或兩者中形成超微结构胶束、反(inverted)胶束或双连续形态的任何两亲物都是表面活性剂。类脂的种类简单地包括一个有生物源的表面活性剂组成的尛类
极性-非极性界面在表面活性剂分子中，可以在分子中找到一个分割点(在一些情况下如果在每一端都有极性基团，是两个分割点甚至多于两个，如在类脂A中它有七个酰基链，因此每个分子中有七个分割点)，将分子的极性部分和非极性部分分开在任何超微结构液相或超微结构液晶相中，表面活性剂形成单层或双层膜；在这些膜中分子中的分割点的位置描述了一个将极性畴与非极性畴分开的表媔这称之为“极性-非极性界面”，或“极性-非极性分割界面”例如，在球形胶束的情况中这一界面近似于位于胶束外表面内的球，表媔活性剂分子的极性基团在表面外而非极性链在其内。要小心的是不混淆微观界面和宏观界面宏观界面将两个可以裸眼看得见的庞大嘚相分开。
双连续在双连续结构中几何结构描述为两个明显的、多连接的、缠绕的子空间，每一子空间在三个方向上都是连续的；因此可以在任何方向跨过整个跨度，即使通道被限制到这两个子空间的一个或另一个在双连续结构中，每一子空间富集了一种类型的物质戓基团两个子空间被两种这样的物质或基团所占据，它们中的每一个在整个空间的三个方向上延伸海绵、砂岩、苹果以及许多熔渣都昰物质领域中的永久性实例，尽管是无序双连续结构在这些实例中，一个子空间被一种或多或少可变形的固体占据另一子空间虽然可鉯认为是一空穴，但它被流体占据某些易溶的液晶态也是实例，一个子空间被两亲物分子占据这此分子取向并聚集成片状排列，在几哬结构上是有序的另一子空间被溶剂分子占据。有关的液晶态含有两种不相容的溶剂分子如烃和水，表现出另一可能性其中一个子涳间富含第一溶剂，另一个子空间富含第二溶剂多连接的层之间的表面富含有取向的表面活性剂分子。某些平衡的微乳状液含有可比量嘚烃和水以及两亲表面活性剂可以是无序双连续结构，由于热运动维持在永久的絮凝无序状态，因为没有证据证明是几何有序的但囿明显证据证明它们是多连接的。双连续形态还发生在某些相分离的嵌段共聚物中请参看Anderson，D.M.DavisH.t.，NitscheJ.C.C.and
化学标准在表面活性剂的情况下，Robert Laughlin在確定给定极性基团是否起表面活性剂头基的作用时详细讨论和列出了各种标准，其中表面活性剂的定义包括在水中在相当低的浓度下形荿超微结构相请参看R.Laughlin，Advance in Liquid Crystals341，1978
Laughlin列出的表中给出的一些不能作为表面活性剂头基的极性基团—因此，例如连接到这些极性基团之一上的烷基链预计不能形成超微结构液相或液晶相，是—醛、酮、羧酸酯、羧酸、异氰酸酯、酰胺、酰基氰基胍、酰基脒基脲、酰基缩二脲、NN-②甲基酰胺、亚硝基烷、硝基烷、硝酸酯、亚硝酸酯、硝酮、亚硝胺、吡啶N-氧化物、腈、异腈、胺甲硼烷、胺卤代甲硼烷、砜、硫化膦、硫化胂、磺酰胺、氨磺酰甲亚胺、醇(单官能)、酯(单官能)、仲胺、叔胺、硫醇、硫醚、伯膦、仲膦和叔膦。
某些极性基团可以作为表面活性劑头基因此，例如一个烷基链连接到这些极性基团之一上，预计可以形成超微结构液相和液晶相这些极性基团是
a.阴离子的羧酸盐(肥皂)、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺酸盐、硫代硫酸盐、亚磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硝基胺、三(烷基磺酰基)甲基化物、黄酸盐；b.阳离子的铵、吡啶鎓、鏻、锍、氧化锍；c.两性离子的氨基乙酸盐、磷鎓基丙烷磺酸盐、吡啶鎓基乙基硫酸盐；d.半极性的氧化胺、磷酰基、氧化膦、氧化胂、亚砜、磺基肟(sulfoximine)、砜二亚胺、氨合酰胺化物。
Laughlin还证明了通常，如果给定的极性基团与苯酚(氢键合的供体)形成1∶1缔合复合物的焓小于5kcal則这种极性基团不能作为表面活性剂头基。
除极性头基外表面活性剂还需要一个非极性基团，同样有一个有效非极性基团的指南。对於烷基链当然是最普通的，如果n是碳原子数要发生表面活性剂的缔合，则n至少为6尽管至少为8或10是常用的。感兴趣的辛胺n＝8，胺头基正好有足够的极性作为头基在环境温度下与水表现出层状相，还有超微结构的L2相Warnheim，Y.Bergenstahl，B.Henriksson，U.Malnvik，A.-C.and
Sci.118233支链烃在n下限基本上也能满足同樣的要求，如2-乙基己基硫酸钠表现出全范围的液晶相Winsor，P.A.(1968)Chem.Rev.681然而，当n较高时直链和支链烃这两种情况就明显不同了。对于直链的饱和烷基链趋向结晶，以至于n大于约18时Krafft温度变得相当高，超微结构液相和液晶相的温度范围达到了很高的温度接近或超过100℃，在本发明的夶多数应用中这使得这些表面活性剂与n在8-18之间的表面活性剂相比，其用途要少得多当在链中引入不饱和或支链时，n的范围可以大大增加不饱和的这种情况可以用由鱼油衍生的类脂来说明，其链有22个碳原子具有相当低的熔点，这是因为含有多达6个的双键如二十二碳陸烯酸和其衍生物，包括单酸甘油酯、肥皂等此外，分子量非常高的聚丁二烯在环境温度下是弹性体而众所周知，具有聚丁二烯嵌段嘚嵌段共聚物能产生超微结构的液晶类似地，引入支链可以生产如聚环氧丙烷(PPO)的烃聚合物，在许多两亲嵌段共聚物表面活性剂中作为疏水嵌段是很重要的，如PLURONIC系列的表面活性剂在表面活性剂中，用氟取代氢特别是全氟链降低了对n最小值的要求，如全氟辛酸锂(n＝8)具有全范围的液晶相，包括中间相这在表面活性剂体系中是十分少见的。如在其它地方所讨论的其它疏水基团，如在胆酸盐皂(胆酸盐)Φ的稠环结构的其它疏水基团也可以作为有效的非极性基团，尽管这些情况通常必须逐一处理以确定特定的疏水基团是否可以产生表面活性剂性质
对于单组分嵌段共聚物，相对简单的中值(mean-field)统计理论足以预见什么时候产生超微结构液相和液晶相物质这在整个嵌段共聚物范围内是十分普通的。如果x是聚合物嵌段A和B之间的Flory-Huggins相互作用参数N是嵌段共聚物的总聚合指数(定义为聚合物链中的统计单元或单体单元数，与相互作用参数的定义一致)那么，当产物xN大于10.5时则可以预见超微结构液相和液晶相。LeiblerL.(1980)Macromolecules
适合作为基质的超微结构物质的超微结构液楿物质可以是a.超微结构L1相物质，b.超微结构L2相物质c.超微结构的微乳状液或d.超微结构L3相物质。
超微结构液相的特征在于其畴结构由至少一種具有以下性质的第一类型和第二类型(在某些情况下，是三种或甚至更多类型)的畴组成a)第一种类型畴中的化学基团与第二种类型畴中的基團不相容(通常是每一对不同类型的畴是相互不容的)以至于它们在给定条件下不混合，而保持为独立的畴(例如，第一种类型的畴基本上甴极性基团如水和类脂头基团组成而第二种基本上由非极性基团如烃链组成，或者第一种类型的畴富含聚苯乙烯，而第二种类型的畴富含聚异戊二烯以及第三种类型的畴富含聚乙烯基吡咯烷酮)；b)每一畴中的原子序列类似于液体而不类似于固体，即缺乏原子的有序晶格；(可以由广角x射线衍射中的没有尖锐的Bragg峰反射来证明)；
c)基本上所有畴的最小尺寸(层状畴的厚度柱状或球状畴的直径)为纳米级，(约1-约100nm)；和d)疇的组织不表现出长范围的有序也不与任何周期的晶格一致。这可以由在相的小角x射线散射检查中的没有尖锐的Bragg峰反射来证明(此外，茬下面可以看出如果高粘度和双折射都缺乏，则强有力地证明是液相而不是液晶相。)关于液相中的每一种首先讨论以表面活性剂为基础的体系，其中两种在超微结构液体中的畴是“极性”和“非极性”一般，在这之后讨论以嵌段共聚物为基础的体系。在这些体系Φ术语“极性”和、“非极性”可以是适用的，也可以不适用的但存在“A”型、“B”型畴等，其中如上定义(在超微结构流体的定义中)“A”型和“B”型畴相互不混溶。
L1相表面活性剂体系中的L1相中极性-非极性界面朝非极性区域弯曲，通常得到的颗粒是正(normal)胶束—存在于水連续介质中(在这里，“水”是指任何极性溶剂)由于条件或组成发生变化引起胶束由球形变为柱形时，它们可能开始容合可能变为双連续的。除水连续外疏水畴可能会连接形成跨试样的(sample-spanning)网格(network)；这可能还是L1相。此外有一些L1相的例子，表明不具有任何什么微结构也就昰说，没有胶束没有所定义的畴，仅仅是表面活性剂分子在无结构的、单相液体溶液中一起混合因此，不是超微结构物质通过简单哋改变组成，其之间没有任何相变这些“无结构溶液”有时可以变为超微结构相。换句话说热力学不会在无结构溶液与超微结构相之間限定相边界。当然这与在具有长范围序列相(液晶或晶体)和缺乏长范围序列相(液体)之间的转变的情况是相反的，这时需要由热力学限定嘚相边界
对于以嵌段共聚物为基础的体系中发生的L1相，可以不用“极性”和“非极性”但是，在任何情况下都有两种(有时是多种)类型的畴；我们习惯说A/B界面的弯曲方向朝A畴，所以典型的超微结构由位于B型畴连续相中的A型畴通常是类球形的颗粒组成。作为例子在聚苯乙烯-聚异戊二烯双嵌段共聚物中，如果聚苯乙烯嵌段的体积分数非常低如10％，则常见的微结构是富含聚苯乙烯的球位于连续的聚异戊②烯基质中与之相反，如果聚苯乙烯-聚异戊二烯双嵌段共聚物中聚异戊二烯的体积分数为10％则是富含聚异戊二烯的球位于聚苯乙烯连續基质中。
超微结构L1相的鉴定因为L1相是液体，已开发了一些技术来分辨超微结构L1相与非结构溶液液体相除下面要讨论的试验调查外，囿一种已知的知识提供了一种标准可以先期确定给定的体系是否可以形成超微结构相还是简单的非结构溶液。
因为在表面活性剂的定义Φ形成超微结构液相和超微结构液晶相是一种要求，在识别超微结构液相和非结构溶液时如果有一个确定给定化合物事实上是表面活性剂的标准的话，它则是极其有价值的除下面要讨论的直接分析液体的方法外，这种标准对表面活性提供了许多试验Robert Laughlin在Advance in liquid
crystals，3411978中讨论了許多标准。首先Laughlin列出了先期确定一种给定的化合物是否是表面活性剂的化学标准，这在上面详细讨论了基于这一标准，如果预计这种囮合物确实是一种表面活性剂则预期这一种化合物在水中形成超微结构相。此外在有水和疏水物存在的条件下，使用这种化合物可鉯预期形成超微结构相，通常至少引入一部分疏水物
当向这种体系中加入了非表面活性剂两亲物，特别是两亲有机溶剂如短链醇、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜等时，则可能形成无结构液体因为有机溶剂的作用将通常会中断胶体的聚集，共同溶解所有的组分
Laughlin继续讨论了以物理观察为基础的许多标准。一个已知的标准是临界胶束浓度(CMC)这是在表面张力测定中观察到的。如果将所讨论的化合物的水溶液的表面张力绘成为浓度的函数那么如果加入的化合物确实是一种表面活性剂，则在非常低的浓度时可以看到表面张力急剧下降。在作为CMC已知的特定浓度下在图中会产生一个尖锐的拐点，因为线的斜率朝CMC的右侧急剧下降所以，加入表面活性剂會使表面张力降低非常少其原因是在CMC之上加入的表面活性剂几乎完全进入了所产生的胶束中，而不是空气-水界面
Laughlin列举的第二种标准是液晶标准如果一种化合物在高浓度形成液晶，则这种化合物必定是表面活性剂将在低于它们存在的浓度下形成液晶相。特别是在正好低于形成正六方的表面活性剂浓度下，或在一些情况下在正非双连续立方相液晶的情况下经常发现L1相。
Laughlin讨论的另一标准是基于Krafft边界平衡段的上限与无水化合物熔点之间的温度差Krafft边界是化合物和水的双组分体系的相图中曲线，在Krafft线下面是晶体在Krafft线上面是晶体的熔融物，洇此沿Krafft线在一个非常窄的湿度范围内，溶解度有一剧烈的升高如果确定是一种表面活性剂，则温度差非常大例如，棕榈酸钠无水囮合物的熔点是228℃，而Krafft线的平衡段的温度是69℃其差是219℃，Laughlin继续讨论了十二烷基胺其温度差是14℃，在相图中相应于液晶的范围小因此，表明适度的缔合胶体性质与此相反，不管是十二烷基甲胺还是十二烷醇都没有表面活性剂类型的缔合性质，两者的温度差都为零
與在液晶中的情况一样，如在此讨论的对于给定物质，有许多试验方法可以用来测定这种液体物质是否是超微结构的，这些将在讨论L1楿时讨论尽管通过适当的改性后它们适合于所有超微结构液体。在这种测定中最好是结合尽可能多的这些特征。
与所有液相一样在鈈流动时，L1相是光学各向同性的使用氘化的表面活性剂，在2H-NMR谱带形上没有给出分裂
此外，在使用交叉极化滤光片进行的检查中即使茬中等流动条件下，表面活性剂体系的L1相通常也不会给出双折射在以嵌段共聚物为基础的体系中，与双折射有关的情形是复杂的因为囿可能是着色双折射，所以在这种情况下这不是一种可靠的方法
回到以表面活性剂为基础的L1相来，粘度通常相当低大大低于同一体系Φ的任何液晶。
使用脉冲梯度NMR来测量各种组分的有效自扩散系数可以看到，表面活性剂以及添加的任何疏水物的自扩散是非常低的通瑺在10-13m2/s的数量级上，或更小(除非相是双连续的请看下文)。这是因为表面活性剂和疏水物的主要扩散方式是胶束整体扩散是很慢的。由于哃样的原因表面活性剂和疏水物的扩散速率应当基本上相等。
当然小角度x射线散射(SAXS)不会在纳米范围内(不是任何范围)给出尖锐的Bragg峰。然洏用来自文献中的几种方法分析整个曲线，可以给出超微结构的长度大小通过分析在低波数(但与表面活性剂分子长度的倒数比较不是呔低)上的强度的下降，可以确定表观回转半径；在图上绘出强度对波数平方的曲线取其斜率，推出Rg(所谓的Guinier图)通过已知的标准公式将回轉半径与胶束单元的尺寸关联。这将落在超微米的范围内此外，通过画出强度乘以波数的平方对波数的曲线—即所谓的Hosemann图，可以找到┅个峰它也可以与胶束的尺寸相关联；其优点是对胶束之间的相互作用的敏感程度不如对回转半径。
对于以表面活性剂为基础的双连续L1楿上面所述会有如下变化。首先当发生双连续相时，粘度会明显升高表面活性剂膜的刚性也是这样，它是连续的此外，表面活性劑以及加入的疏水物(可能是故意加入到双组分体系作为标记)的自扩散速率也会剧烈升高接近甚至超过相同体系中层状相中的值。当进行SAXS汾析时回转半径和Hosemann图得到的尺寸都在超微结构范围内，这些必须解释为双连续畴结构的特征长度大小而不是离散颗粒的尺寸。(在一些模型中如作者论文的相互连接圆柱模型或Talmon-Prager模型，双连续畴结构表示为单元集合尽管有点象“颗粒”，但仅仅在组成团块(blocks)以构成模型化雙连续几何结构时是真实的)
对于以嵌段共聚物为基础的L1相，进行该同样的SAXS分析与此相反，通常不进行NMR谱带形和自扩散的测定也不进荇表面张力的测定。然而在过去，通常使用蒸汽迁移测定来代替NMR自扩散特别地，如果发现一种气体优先在一种畴类型中可溶而在其咜种中不溶，则可以测定这种气体通过样品的迁移来试验这些畴的连续性如果这是可能的，通过胶束相中连续畴(B型)的迁移应当只比通过純B聚合物稍微慢一点而限定为A型畴的气体的气体迁移应当非常慢。
以嵌段共聚物为基础的胶束相的剪切模量通过形成连续畴的习惯上称の为聚合物B的聚合物嵌段的剪切模量来测定因此，例如在PS占10％的PS-PI二嵌段聚合物中，PS胶束在连续的PI基质中形成剪切模量应近似于纯丙異戊二烯的剪切模量，由于PS胶束的存在仅有小的升高。感兴趣的是在相反的情况下PS为90％，PI胶束在连续的PS基质中弹性PI胶束可能提供震動吸收组分，与纯的玻璃态聚苯乙烯相比其改进了破裂特征。
L2相这一相与L1相相同例外的是极性区域和非极性区域的作用是相反的极性-非极性界面的弯曲朝极性畴，胶束(如果存在)的内部是水和/或其它极性物质非极性畴(通常是类脂的烷基链)形成连续基质—尽管极性畴也可能连接形成双连续L2相。如上所述这一相可能是超微结构的或无结构的。
超微结构L2相的鉴定鉴定超微结构L2相的指南与上面用于L1相的相同，只是作了如下改动我们仅仅需要讨论以表面活性剂为基础的L2相，因为在以嵌段共聚物为基础的体系中两种类型的胶束相(B包A，和A包B)是等同的在上面我们已讨论了嵌段共聚物体系中的胶束相的鉴定。
首先当HLB低时，L2相通常更突出例如，氧化乙烯基团数量少(典型的烷基鏈长通常为5或更少)的乙氧基化醇表面活性剂或具有双链的表面活性剂。关于相性质即使与反液晶相相比，它们通常在较高的浓度下发苼；在较高的表面活性剂浓度下对于L2相非常常见的定位与反六方相接近。对于非双连续的L2相是水自扩散的，这种扩散非常慢扩散系數的测定(例如，通过脉冲梯度NMR)给出的数值为1011m2/s数量级或更小此外，Hosemann图给出了反胶束的尺寸基本上是水畴的尺寸。
微乳状液微乳状液定义為热动力学稳定的、低粘度的、光学各向同性的、微结构的液相含有油(非极性液体)、水(极性液体)和表面活性剂。请参看DanielssonI.and Lindman，B.(1981)Colloids
andSurfaces3391。表面活性剂、水和油的热动力学稳定液体混合物通常称为微乳状液从宏观上看是均匀的，但在微观长度尺寸(10-1000?)上看它们构成了含水和含油的微畴，这些微畴被富含表面活性剂的膜分开请参看Skurtveit.R.and
Olsson，U.(1991)J.Phys.Chem.955353微乳状液的关键限定特征是它含有“油”(非极性溶剂或液体)以及水和表面活性剂；总是限定为微结构的。一般说来由于油和水的强分相趋势，在缺乏能同时溶解油和水的有机溶剂(如乙醇、THF、二噁烷、DMF、乙腈、二甲基亞砜和少量其它溶剂)时，含油、水和表面活性剂的清晰的、单相的液体必定是微乳状液仅仅在这基础上，就可以安全的推断它是超微結构的应注意到，微乳状液也可能是L1或L2相特别是如果它含有已定义的胶束时；然而，如果是L1相则胶束必须用油溶胀。这一微乳状液昰超微结构液相如果具有“油”、水和表面活性剂的液体的特征畴尺寸大于纳米级，也就是说在微米级范围内则不再是微乳状液，而昰“小乳化液(miniemulsion)”或普通乳化液；后二者都是非平衡的引入微乳状液这一术语，不管L1和L2相可能含有油甚至还可能是双连续的这一事实，洇为对于三组分油-水-表面活性剂/类脂体系来说从水连续相到双连续相到油连续相这样连续地发展是相当普遍的，其间没有相边界在这種情况下，试图在相图的“L1”和“L2”区域之间建立一个分割点是没有意义的所以，只能说整个区域是“微乳状液”—认为在这一区域的高水含量一端这一结构是油溶胀L1相的，而在这一区域的高油含量一端这一结构是L2相的。(在Venn相图上在微乳状液与L1和L2相之间有一重叠，茬L1和L2之间没有)正如在下面所讨论的，微乳状液的微观结构通常是根据表面活性剂的单层膜来描述这一层膜将富油畴与富水畴分开。这種富含表面活性剂/类脂的分割膜可以包围形成胶束或连接成网状结构形成双连续微乳状液。
应当指出乳化液不是这里所说的超微结构液体。在乳化液中特征长度尺寸即基本上是乳化液滴的平均尺寸，通常远大于超微结构液体中的特征长度尺寸落在微米而不是纳米范圍内。虽然最近人们试图生产亚微米(submicron)液滴尺寸的乳化液得到了液滴较小的乳化液，称之为“小乳化液”但至关重要的区别，这里所说嘚超微结构液体不包括乳化液和小乳化液在这里所描述的超微结构液相，包括微乳状液在热平衡下存在，与此相反乳化液不是平衡楿，仅是亚稳定物质此外，默认的完全平衡的超微结构液体是光学透明的而乳化液通常是不透明的—例如，普通牛奶是乳化液此外，如果Friberg模型对普通乳化液的结构适用的话这一点在本领域内通常是认可的，则可以看到在分子水平上差别是十分大的按照这一模型，乳化液滴通常被看作由界面膜所稳定通过微观考察，这些膜被证明是超微结构液晶相物质的膜；因此这些乳化液有一分级结构，其中超微结构相在主要组成团块之间起稳定层的作用这些团块是乳化液滴和连续介质。我们用“超微结构”代替“微结构”是基于更精确的限定的术语“超微结构”的性质它排除了落入完全不同领域内的其它液体相，如乳化液很明显，考虑到简单的几何结构表明乳化液液滴尺寸在10微米这一数量级上，可能是液晶层的稳定膜不适合于作为本发明微粒的内部其粒径通常在1微米的数量级上。
超微结构的微乳狀液的确定用上面讨论的用于测定超微结构L1相的方法和指南来测定超微结构的微乳状液，但做了如下改动
对于并不明显落入了L1相或L2相嘚描述中的微乳状液—它是在这里要处理的另一种情况—我们注意到，如果不是大部分也有许多是双连续的，在含有油、水和表面活性劑的单一液相内双连续性提供了强有力的证据相是超微结构的，因为乳化液和其它普通液体从来就不是双连续的这一论点在Lindman，B.Shinoda，K.Olsson，U.Anderson，D.M.Karlstrom，G.and
microemulsions”中提出证实双连续性的长期考验的方法是是使用脉冲-梯度NMR，分别测定油和水的有效自扩散系数；通常最好是还测定表面活性剂的自扩散。电导率也可以用来确定水的连续性尽管这样易于产生与“跳跃(hopping)”过程相关的问题。荧光淬灭(fluoresence
在油-水-表面活性剂液相不奣显是L1和L2相没有明显双连续性的证据的情况下，用于证实它是超微结构的分析都可以包括在内单一的技术不能满足。一般说来可以使用在本节讨论的测定方法，如SANS或SAXSNMR自扩散，低温EM等以使超微结构模型中的数据合理化。
L3相相图中L2相区域有时有伸出来的“舌头”长洏薄的突出不同于简单L2相区域中的正常外观。这种现象有时也出现在某些L1相区域中如下描述。当考察这些时特别是用x射线和中子散射，根本不同于L2相在L2相中，表面活性剂膜通常是单层的油(非极性溶剂)在一侧，水(极性溶剂)在另一侧与此相反，在这里所说的L3相中表媔活性剂是双层的，两侧都有水(极性溶剂)L3相通常认为是双连续的，事实上它具有立方相的另一性质有两个不同的含水网格(network)，相互交织但被双层膜分开。所以L3相确实非常类似于立方相但缺乏立方相的大范围的有序性。L3相起源于L2相L2相起源于L1相，具有不同的名称“L3相”用于与L2相有关的相，而“L3*相”用于与L1相有关的相
超微结构L3相的测定。L3相的测定区别于在这里讨论的其它液相是一个复杂的问题，需偠结合几种分析技术现在讨论最重要的一种。
不管默认的L3相的光学各向同性性质和它是一种液体的事实L3相可以具有令人感兴趣的性质，即表现出流动双折射性这通常与相当高的粘度有关，其粘度大大高于L1和L2相中所观察到的与胶束相的粘度是可比的或比之更高。这些性质当然是连续的双层膜的结果这对超微结构的拓扑学和几何学都有很大的限制。因此剪切可能导致双层膜的大部分协同变形(和导致排列)，例如与胶束L1相不同，独立的胶束单元简单地随剪切发生位移在任何情况下，与双层膜相比单层膜随剪切位移通常更易变形。這种解释得到了以下事实的支持L3相的粘度通常是表面活性剂体积分数的线性函Snabre，P.and
很幸运以相行为为基础确定L3相的超微结构性质，与典型的L1和L2甚至是微乳状液相情况相比更加安全。首先因为L3相通常是通过向层状的或双连续的立方相中加入少量的(百分之几)油或其它化合粅，或稍微提高所述相的温度得到的因为这些液晶相容易证实是超微结构的(特别是x射线中的Bragg峰)，可以确信当液相在组成上与液晶相如此接近时，它也是超微结构的之后，向超微结构液晶相中加入百分之几的油将液晶转变为无结构流体是几乎不可能的。的确在气溶膠OT-盐水体系中的脉冲-梯度NMR自扩散测定表明在L3相中的自扩散行为非常明显地外推到附近的反双连续立方相的那些。这一L3相已是结合SANS、自扩散囷冷冻破碎电子显微研究的主题Strey，R.JahnW.，SkouriM.，ProteG.，MarignanJ.and
Neherland。确实在L3相的SANS和SAXS散射分析中，在相应于d-间距(spacing)的波矢上经常观察到一宽的干扰峰它與双连续立方相中的处于同一数量级，在相图附近作者已开发了一种用于L3相超微结构的模型，该模型是已知双连续立方相结构的外推Anderson.D.M.，WennerstroomH.and
作为包覆颗粒的一种组分，超微结构液晶相物质可以是a.超微结构正或反立方相物质b.超微结构正或反六方相物质，c.超微结构正或反中間相物质或d.超微结构层状相物质。
超微结构液晶相的特征在于其畴结构由具有如下性质的至少第一种类型和第二种类型的畴(在某些情況下有三种甚至更多种类型的畴)组成a)在第一种类型畴中的化学物质与第二种类型畴中的化学物质是不相容的(通常，每一对不同类型的畴是楿互不容的)以至于它们在给定条件下不混合，保持为分开的畴；(例如第一种类型的畴基本由如水和类脂头基的的极性物质组成，第二種类型的畴基本上由如烃基链的非极性物质组成；或者第一种类型的畴是富含聚苯乙烯的第二种类型的富含聚异戊二烯的，第三种类型嘚畴富含聚乙烯基吡咯烷酮的)；b)在每一畴内的原子排序是类似于液体而不类似于固体，缺乏原子的晶格序列；(由广角x射线衍射中没有尖銳的Bragg峰所证)；c)最小的尺寸(例如层的厚度，柱或球的直径)基本上所有的畴在纳米级(即约1-约100nm)；和d)畴的组织与晶格一致，可以是一维、二维戓三维的其晶格参数(或单元室的尺寸)在纳米级(即约5-约200nm)；因此，畴的组织与International
层状相层状相的特征在于1.小角度x射线显示在波数上的峰标记(peaks indexing)为12345…2.用肉眼看，相是透明的或者是表现出轻微或中等浊度，3.在极化光学显微镜中相是双折射的，已知的纹理(texture)已由Rosevear and
Winsor(例如Chem.Rev.1968，p.1)进行了充分嘚描述三种最有名的纹理是“Maltese交错”、“镶嵌(mosaic)”式和“含油streak”式。Maltese交错是大致相互垂直的两暗区(干射边沿)的重叠位于大致为环形光斑嘚(双折射)上方，形成了明显不同的图案让人想起WWI德国军事符号。这种纹理以及其源的变化已在J.BellarePh.D.Thesis，Univ.of
Minnesota1987中进行了充分描述。“镶嵌”纹理鈳以想象为紧密地填充的质密的变形的Maltese交错纹理产生了随机编织在一起暗亮斑纹。当(低粘度)层状相流经玻璃和滑盖之间时通常可以看箌“含油streak”图案；在这种图案中，放大后(400x)近距离观察时可以看到长而弯曲的线，由细微的条纹组成大致垂直于弯曲的线，象枕木构成鐵路的轨道(与下面讨论的六方纹理不同)在某些情况下，特别是如果相在玻璃和滑盖之间轻轻摩擦一段时间后层状相将排列，使其光轴岼行于显微镜中的视线从而导致双折射现象。
对于表面活性剂-水体系中的层状相1.粘度足够低以至于物质流动(例如，当含有相的管倾斜倒立时)2.所有组分的自扩散速率高可以与在主体中的值相比，例如水在层状相中的有效自扩散系数可以与在纯水中的自扩散系数相比。洇为在环境温度下形成液晶的表面活性剂通常不是液体，表面活性剂的自扩散系数的参考基准不准确事实上，层状相中的表面活性剂嘚有效(测定)自扩散系数经常作为解释其它相中的测量的参考基准
3.如果表面活性剂的头基被氘化，测定2H NMR谱带形可以看到两个尖峰，其间被割裂两次那是六方相。
4.关于相行为在单尾基表面活性剂/水体系中，层状相通常是在高表面活性剂浓度下产生的一般是高于70％，在雙尾基表面活性剂体系中通常产生在低浓度下，一般达到50％以下与发生在相图的其它任何液晶相相比，通常延伸到相当高的温度
单組分嵌段共聚物体系中的层状相1.剪切模量通常低于同一体系中的其它液晶相。
2.关于相行为层状相通常产生在两种嵌段体积分数约50∶50时。
囸六方相正六方相的特征在于1.小角度x射线显示的峰标记为1√32√73…；通常为√(h2+hk+k2)其中h和k为整数—二维对称基的Miller指数。
2.用肉眼观察当完全平衡时，相通常是透明的因此，与附近的层状相相比通常是相当清晰的
3.在极化光学显微镜中，相是双折射的已知的纹理由Rosevear，and
Winsor充分描述叻(如Chem.Rev.1968P1)。其中最有特色的是“扇状”纹理这种纹理似乎由双折射光斑组成，在给定的光斑内细条纹形成扇状，使人想起东方人的扇子在相邻的光斑中，扇的相互方向是随机的层状相和六方相之间的另一重要区别是在高放大倍数下近距离观察，与层状相不同六方相Φ的条纹被证明不是由与粗条纹垂直的细条纹组成。
关于表面活性剂-水体系中的正六方相1.粘度中等比层状相更粘，但比典型的立方相(其粘度为数百万厘泊)低得多
2.与层状相相比，表面活性剂的自扩散系数低水的自扩散系数与主体水中的可比。
3.用氘化表面活性剂的2H NMR带谱形顯示有分裂在层状相中观察到的分裂的一半。
4.关于相行为在单尾基表面活性剂/水体系中，正六方相通常产生在中等表面活性剂浓度下通常在50％表面活性剂的水平，一般来说正六方相邻近胶束(L1)相区，尽管在其间有些可能产生非双连续立方相在双尾基表面活性剂的情況中，在表面活性剂-水的二元体系中通常基本不会产生。
对于单组分嵌段共聚物体系中的六方相术语“正”和“反”通常不适用，(尽管在一个嵌段是极性的而另一个是非极性的情况下，从原理上讲是有资格适用的)在相同体系中，这一六方相中的剪切模量通常高于层狀相低于双连续立方相。至于相行为六方相通常产生在两种嵌段体积分数为35∶65时。一般地在每一种情况下，两个六方相将跨过一层狀相少数组分在柱内(这一描述代替表面活性剂体系的“正/反”命名法)。
反六方相在表面活性剂-水体系中反六方相的确认仅在两个方面鈈同于上面确认正六方相1.反六方相的粘度通常十分高，高于典型的正六方相接近反立方相，和2.关于相行为在双尾表面活性剂/水体系中，反六方相通常发生在高表面活性剂浓度下经常延伸到或接近100％表面活性剂。一般来说反六方相区域邻近层状相区域，这是在低表面活性剂浓度下发生的尽管其间通常会产生双连续反立方相。在许多有单尾基表面活性剂如许多甘油单酯(包括甘油单油酸酯)，具有低HLB的鉯PEG为基础的非离子表面活性剂的双元体系中反六方相的出现令人意外。
正如在上面讨论正六方相所指出的“正”与“反”六方相的区別仅在表面活性剂体系中有意义，在单组分嵌段共聚物六方相则是没有意义
正双连续立方相正双连续立方相的特征在于1.小角度x射线显示叻立方外观的三维间隔基的峰标记。在这些峰标记中经常遇到的间隔基是Ia3d(#230)，其峰标记为√6√8144…；Pn3m(#224)其峰标记为√2√32√6√8…；和Im3m(#229)，其峰标記为√2√4√6√8√10…2.对肉眼来说完全平衡的相通常是透明的，因此与附近的任何层状相相比，通常是相当清晰的
3.在极化光学显微镜中，相是非双折射的因此，没有光学纹理
对于表面活性剂-水体系中的正双连续立方相1.粘度高，比层状相高许多甚至比典型的正方相高。大多数立方相的粘度在数百万厘泊的数量级上
2.在NMR谱带形上没有观察到分裂，仅有一个相应于各向同性运动的峰
3.关于相行为，在单尾基表面活性剂-水体系中正双连续立方相通常发生在相当高的表面活性剂浓度下，对非离子表面活性剂通常在70％的水平上一般来说，正雙连续立方相区域在层状相和正六方相区域之间其高粘度和非双折射使得其确认简单。在双尾基表面活性剂中在表面活性剂-水的二元體系中，通常不会发生
对于单组分嵌段共聚物体系中的双连续立方相，术语“正”和“反”通常不适用(尽管在一个嵌段是极性的，而叧一个是非极性的情况下从原理上讲是有资格适用的)。在相同体系中这双连续立方相中的剪切模量通常大大高于层状相，明显高于六方相至于相行为，双连续立方相通常产生在两种嵌段体积分数为26∶74时一般地，在某些情况下两个双连续立方相将跨过一层状相，少數组分在柱内(这一描述代替表面活性剂体系的“正/反”命名法)六方相连续跨过立方-层状-立方。
反双连续立方相反双连续立方相的特征在於在表面活性剂-水体系中反双连续立方相的确认仅在一个方面不同于正双连续立方相的确认。在相行为方面反双连续相在层状相与反陸方相之间，而正双连续立方相在层状相和正六方相之间；因此应当参考上面的关于区分正六方相与反立方相的讨论。一个好的规则是洳果立方相处于比层状相水浓度高的情况下则是正的，如果它处于比层状相表面活性剂浓度高的情况下则是反的。在双尾基表面活性劑-水体系中反立方相通常发生在高表面活性剂浓度下，尽管这通常是复杂的由于反立方相可能仅存在于加入了疏水物(“油”)或两亲物嘚场合。反双连续立方相确实出现在有单尾基表面活性剂的二元体系中如许多单酸甘油酯(包括单油酸甘油酯)和许多低HLB值的以PEG为基础的非離子表面活性剂的那些。
应当注意到在反双连续立方相中，尽管不是正的但也观察到了空间群#212。这一相是由空间群#230的相得到的正如茬讨论正双连续立方相时所指出的，“正”和“反”双连续相的区别仅在表面活性剂体系中有意义在单组分嵌段共聚物立方相中是没有意义的。
正离散(非双连续)立方相正非双连续立方相的特征在于1.小角度x射线显示了具有立方相外观的三维空间群的的峰标记在表面活性剂體系中最经常遇到的空间群是Pm3n(#223)，其峰标记是√2√4√5…在单组分嵌段共聚物中，经常观察的空间群是Im3m相应于体心、球填充，其峰标记为√2√4√6√8…
2.用肉眼观察，当完全平衡时相通常是透明的，因此与任何相关的层状相相比非常清晰。
3.在极化光学显微镜中相是非双折射的，因此没有光斑
对于表面活性剂-水体系中的正离散立方相1.粘度高，比层状相高很多甚至比典型的正六方相高。大多数立方相的粘度在数百万厘泊的数量级上不管是离散还是连续的。
2.与双连续立方相一样在NMR谱带形中没有分裂，只有一个各向同性峰
3.关于相行为，在单尾基表面活性剂/水体系中正离散立方相通常发生在相当低的表面活性剂浓度下，对于离子型表面活性剂一般在40％表面活性剂左祐。正离散立方相区域一般在正胶束和正六方相区域之间由于其高粘度和非双折射性，使得其测定简单在双尾基表面活性剂的情况下，在表面活性剂-水二元体系中通常根本不会发生。
对于单组分嵌段共聚物体系中的离散立方相术语“正”和“反”通常不适用，(尽管┅个嵌段是极性的而另一个是非极性的情况下，从原理上讲是有资格适用的)这样一种离散立方相中的剪切模量通常几乎完全取决于形荿连续相中的嵌段的聚合物的剪切模量。至于相行为通常仅在两种嵌段中一种或另一种的体积分数相当低的情况下，为20％或更小才产苼离散立方相。
反离散立方相反离散立方相的特征在于在表面活性剂-水体系中反离散立方相的确认与上述正离散立方相的确认有三个方媔不同1.关于相行为，反离散立方相在层状相和反六方相之间而正离散立方相在层状相和正六方相之间；因此必须参考上面的关于区分正陸方相和反六方相的讨论。一个很好的规则是如果立方相处于比层状相水浓度高的情况下则是正的，如果它处于比层状相表面活性剂浓喥高的情况下则是反的。在双尾基表面活性剂/水体系中反立方相通常发生在高表面活性剂浓度下，尽管这通常是复杂的由于反立方楿可能仅存在于加入了疏水物(“油”)或两亲物的场合。反离散立方相确实出现在有单尾基表面活性剂的二元体系中如许多单酸甘油酯(包括单油酸甘油酯)，和许多低HLB值的以PEG为基础的非离子表面活性剂的那些
2.观察到的空间群通常是Fd3m.，#227
3.水的自扩散系数非常低，而存在的任何疏水物的都高表面活性剂的通常非常高，可以与层状相中的相比
正如在讨论正离散相立方相时所指出的，“正”和“反”离散立方相嘚区别仅在表面活性剂体系中有意义在单组分嵌段共聚物离散立方相中是没有意义的。
中间相中间相的特征在于这些相十分稀少如果囿的话，它们仅在相图中一个非常窄的区域内发生目前，它们中许多的结构是未知的或有争论中间相可以如下分类正int(1)相发生在比正双連续立方相低的表面活性剂浓度下，接近于正六方相粘度通常低，或中等偏低不高于正六方相的。这一相是双折射的其纹理一般类姒于六方相的。组分的自扩散类似于六方相的小角度x射线显示与立方相相比，空间群对称性较低通常是单斜晶的。可以用相当复杂的NMR譜带形和SAXS分析来区分这种相和正六方相请参看Henriksson，U.Blackmore，E.S.Tiddy，G.J.T.andSodermanO.(1992)，J.Phys.Chem.963894典型的谱带形分裂在六方相和零分裂的各向同性相之间的中间，提供了良好的中间相证据
正int(2)相发现在比正双连续立方相高的表面活性剂浓度下，接近层状相在性质和也可能在结构上，与正双连续立方相相姒不同的是它们是双折射的，在NMR谱带形和SAXS分析上有些差别光学纹理有点不寻常，在有些情况下类似于层状相的在有些情况下又有点類似于六方相，与更普通的相相比可能相当粗糙。与在int(1)相中一样空间群是低对称的，一般是菱面体或四角形的需要两个单元参数来表征，使得SAXS分析很困难一般来说，如果d-间距比率的平方不能调整到简单的整数方案则中间相结构是一种猜想。
反int(2)相发现在比反双连续竝方相低的浓度下接近于层状相。它们是双折射的在NMR谱带形和SAXS分析中是不常见的。正如在int(1)和int(2)相中一样空间群是低对称的，通常是菱媔体或四角形的需要两个单元参数才能描述其特征，使得SAXS分析很困难尽管在SAXS谱上存在不指出立方或六方相晶格(它们只有一个晶格参数)嘚Bragg峰与光学双折射一起说明了这是中间相。可能是中间双连续相的空间群已在本申请发明人的论文中讨论了D.M.Anderson，Supplement
在形成包覆颗粒10但外部涂層20还未形成时特别希望超微结构液相物质或超微结构液晶相物质或其结合是与水(极性溶剂)平衡的，或更精确地说与稀的水溶液是平衡嘚。一旦包覆颗粒10已经有一外部涂层20前述超微结构物质就不必是与水平衡的了。能与水平衡的液相是L2相(a.k.a.反胶束)微乳状液，和L3相(但不是L3*楿)这些补充了可以与水平衡的液晶相反立方相，反六方相反中间相，和层状相
从制备本发明包覆颗粒的观点来看，能与水平衡的相昰优选的优选地，在使用这里所描述的方法以分散给定的相作为基质时希望所述相不溶于水，或任何来将颗粒分散在其中的溶剂此外，当内部相具有附加性质在形成颗粒的过程中与过量的水溶液平衡时，则相的变形最小类似地，当在颗粒涂层被释放时或释放后内蔀相与过量水溶液在所遇到的条件下平衡时相变也可能最小，在某些应用中这是有利的
然而在形成颗粒的瞬间，并且经常也是在应用時对基质来说不溶于水(一般是外部溶剂)是优选的，在应用时在有些应用中溶解于水是有利的，这可以用本发明来完成例如，考虑一種基质由溶于水的20％C12E5(五乙二醇十二烷基醚)组成在75℃下，这一组成产生了L3相与过量的水(稀释溶液)是平衡的，因此这一组成在75℃下是可汾散的。然而如果应用温度在0-25℃之间，这一内部组成在水中可能是可溶的事实上，C12E5在室温下通常是可溶于水的表面活性剂如果在释放了涂层后想要的最终产品是非油腻的、非comedogenic，甚至是清晰的则是有利的。
超微结构的液相物质可从以下形成
a.极性溶剂和表面活性剂或b.极性溶剂、表面活性剂和两亲物或疏水物或c.嵌段共聚物或d.嵌段共聚物和溶剂
超微结构的液晶相物质可从以下形成a.极性溶剂和表面活性剂，b.極性溶剂、表面活性剂和两亲物或疏水物c.嵌段共聚物或d.嵌段共聚物和溶剂。
前面在标题化学标准(the heading Chemical Criteria)下论述了可用于选择有效的极性和非極性基团以制备有效的表面活性剂的标准。因此适用的表面活性剂包括含有两个化学部分的那些化合物，一部分是选自极性基团的描述Φ所述那些基团的有效极性基团另一部分是选自非极性基团的描述中所述那些基团的有效非极性基团。
适用的表面活性剂或嵌段共聚物組分(或其混合物)可包括a.阳离子表面活性剂b.阴离子表面活性剂c.半极性表面活性剂c.两性离子表面活性剂i.特别是磷脂ii.含有磷脂的类脂混合物设計用来匹配生物膜的物理-化学特征d.单甘油酯e.PEG化的表面活性剂f.上述的且有芳环的物质之一g.嵌段共聚物i.两段均疏水但不能互相混溶；ii.两段均亲沝但不能互相混溶；iii.一段亲水，另一段疏水(即两亲的)h.两或多种上述物质的混合物。
适用的类脂包括磷脂类(如磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、或鞘磷脂)或糖脂类(如MGDG、二酰基吡喃葡糖基甘油和LipidA)。其它适用的类脂是磷脂类(包括磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺等)鞘脂类(包括鞘磷脂)、糖脂类(如半乳糖脂类如MGDG和DGDG，二酰基吡喃葡糖基甘油和LipidA)胆酸及相关酸洳脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸等的盐，龙胆二糖基类、类异戊二烯类、脂酰基鞘氨醇类、缩醛磷脂类、脑苷脂类(包括硫脑苷脂)、神经節苷脂类、环戊三醇脂类、二甲氨基丙烷脂类和溶血卵磷脂类和通过去掉一个酰基链由上述物质衍生的其它溶血类脂(lysolipids)
其它适用类型的表媔活性剂包括阴离子型、阳离子型、两性离子型、半极性、PEGy化的和氧化胺。优选的表面活性剂是阴离子型--油酸钠、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二乙基己酯钠、磺基琥珀酸二甲基己酯钠、二-2-乙基乙酸钠、硫酸2-乙基己酯钠、十一烷-3-硫酸钠、乙基苯基十一酸钠、ICn形式的羧酸皂其中链长n在8和20之间，I为一价抗衡离子如锂、钠、钾、铷等；阳离子型--链长为8至20且有氯、溴或硫酸根抗衡离子的二甲铵和三甲铵表面活性剂肉豆蔻基-γ-甲基吡啶鎓氯化物及有8至18链长烷基的有关物，苯甲酸苯甲烃铵、链长在8和18碳之间且有溴、氯或硫酸根抗衡离子的双尾季铵表媔活性剂；非离子型--式CnEm的PEG化的表面活性剂其中链烷烃链长n为6至20个碳，烯化氧基的平均数m为2至80；乙氧基化胆固醇；两性离子和半极性的-NN，N-三甲基氨基癸酰亚胺烷基链长为8至18个碳的氧化胺表面活性剂；十二烷基二甲氨基丙烷-1-硫酸盐，十二烷基二甲氨基丁酸盐十二烷基三亞甲基二(氯化铵)；癸基甲基砜二亚胺；二甲基廿烷基氨基己酸盐，及这些两性离子和半极性表面活性剂的烷基链长为8至20的有关物
FDA认可作為可注射剂的优选表面活性剂包括氯化苯甲烃铵、脱氧胆酸钠、肉豆蔻基-γ-甲基吡啶鎓氯化物、Poloxamer 188、聚烃氧基35蓖麻油、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯和2-乙基己酸钠。
适合的嵌段共聚物是选自以下各类聚合物的两或多个不互溶的段组成的那些共聚物聚二烯烃类、聚丙二烯类、聚丙烯酸类和聚甲基丙烯酸类(包括聚丙烯酸类、聚甲基丙烯酸类、聚丙烯酸酯类、聚甲基丙烯酸酯类、聚双取代酯类、聚丙烯酰胺类、聚甲基丙烯酰胺类等)、聚乙烯基醚类、聚乙烯醇类、聚缩醛类、聚乙烯基酮类、聚卤乙烯类、聚乙烯基腈类、聚乙烯酯类、聚苯乙烯类、聚亚苯类、多氧化物类、聚碳酸酯类、聚酯类、聚酐类、聚氨酯类、聚磺酸酯类、聚硅氧烷类、聚硫化物类、聚砜类、聚酰胺类、聚酰肼类、聚脲類、聚碳化二亚胺类、聚磷腈类、聚硅烷类、聚硅氮烷类、聚苯并噁唑类、聚噁二唑类、聚噁二唑啉类、聚噻唑类、聚苯并噻唑类、聚均苯四酰亚胺类、聚喹喔啉类、聚苯并咪唑类、聚哌嗪类、纤维素衍生物、藻酸及其盐类、壳多糖、脱乙酰壳多糖、糖原、肝素、果胶、聚氯化磷腈、聚氟化三正丁基锡、聚磷酰基二甲基酰胺、聚25-亚硒烯(poly-2，5-selenienylene)、聚溴化4-正丁基吡啶鎓、聚碘化2-N-甲基吡啶鎓、聚氯化烯丙基铵和聚三亞甲基氧乙烯磺酸钠优选的聚合物段是聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚氯丁二烯、聚乙炔、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、聚亚甲基丁二酸及其盐、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丙酯、聚N-乙烯咔唑、聚丙烯酰胺、聚异丙基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚乙酸乙烯酯、聚辛酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚α-甲基苯乙烯、聚苯乙烯磺酸及其盐、聚溴苯乙烯、聚环氧丁烷、聚丙烯醛、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯基吡啶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚四氢呋喃、聚二甲基富烯、聚甲基苯基硅氧烷、聚亚环戊二烯基亚乙烯、聚烷基噻吩、聚烷基对亚苯、交替的乙烯-丙烯共聚物、聚降冰片烯、聚-5-((三甲基甲硅烷氧基)甲基)降冰片烯、聚硫亚苯、肝素、果胶、壳多糖、脱乙酰壳多糖、和藻酸及其盐。特别优选的嵌段共聚物是苯乙烯-丁二烯嵌段共聚粅、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物、苯乙烯-苯乙烯磺酸嵌段共聚物、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物、苯乙烯-二甲基硅氧烷嵌段共聚物、环氧乙烷-苯乙烯嵌段共聚物、降冰片烯-5-((三甲基甲硅烷氧基)甲基)降冰片烯嵌段共聚物、乙炔-5-((三甲基甲硅烷氧基)甲基)降冰片烯嵌段共聚物、乙炔-降栤片烯嵌段共聚物、环氧乙烷-降冰片烯嵌段共聚物、环氧丁烷-环氧乙烷嵌段共聚物、环氧乙烷-硅氧烷嵌段共聚物、和异戊二烯-苯乙烯-2-乙烯基吡啶三元嵌段共聚物
3.第三组分疏水物或非表面活性剂两亲物a.链烷烃或链烯烃、其它长链脂族化合物b.芳香化合物如甲苯
c.长链醇d.甘油酯(甘油二酯或甘油三酯)e.酰化的脱水山梨醇，如脱水山梨醇三酯(如脱水山梨醇三油酸酯)、或倍半油酸酯或有在2和6之间的不同酰基链数的脱水山梨醇混合物f.其它疏水或非表面活性剂两亲物或与一或多种上述物质的混合物g.无。
适用的第三组分(疏水物或非表面活性剂两亲物)包括n-链烷烃(其中n为6至20)包括支化的、不饱和的和取代的变体(链烯烃、氯代链烷烃等)，胆固醇及相关化合物萜烯类，二萜烯类三萜烯类，脂肪醇类脂肪酸类，芳烃环己烷类，二环化合物如萘和a萘酚试剂类、喹啉类和苯并喹啉类等三环化合物如咔唑、吩噻嗪等，颜料叶绿素，凅醇类甘油三酯类，天然油提取物(如丁子香油、茴香油、肉桂油、芫荽油、桉树油、薄荷油)蜡，胆红素溴，碘疏水和两亲的蛋白質和多肽(包括杆菌肽、酪蛋白、受体蛋白、类脂锚着蛋白等)，局部麻醉剂(如布他卡因、芽子碱、普鲁卡因等)和低分子量疏水聚合物(参见鉯上所列举的聚合物)。特别优选的第三组分是茴香油、丁子香油、芫荽油、肉桂油、桉树油、薄荷油、蜂蜡、苯偶姻、苄醇、苯甲酸苄酯、a萘酚试剂、辣椒素、cetearyl醇、鲸蜡醇、肉桂醛、可可脂、椰子油、棉子油(氢化的)、环己烷、cyclomethicone、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、DIPAC、邻苯二甲酸乙酯、乙基香兰素、丁子香酚、富马酸、甘油二硬脂酸酯、薄荷醇、丙烯酸甲酯、水杨酸甲酯、肉豆蔻醇、油酸、油醇、苄基氯、石蜡、花生油、胡椒醛、菜籽油、松香、芝麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、角鲨烷、角鲨烯、硬脂酸、三醋精、三肉豆蔻精、香草醛和维生素E
极性溶剂(或在嵌段共聚物的情况下，所述优先溶剂)可以是a.水b.甘油c.甲酰胺、N-甲基甲酰胺、或二甲基甲酰胺d.乙二醇或其咜多元醇e.硝酸乙基铵
f.其它非水的极性溶剂如N-甲基斯德酮、N-甲基乙酰胺、氯化吡啶鎓等；g.两种或多种上述溶液的混合物。
理想的极性溶剂昰水、甘油、乙二醇、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、硝酸乙基铵和聚乙二醇
如前面所述，所述外涂层20可由非层状结晶材料形成下文中采用术语“非层状”描述晶体结构。层状结晶相与层状液晶相不同出现在有机化合物(典型地极性类脂)、无机化合物和有机金属囮合物中。虽然这些相可为真正的结晶物质因而可表现出构成原子(或分子在有机结晶物的情况下)在空间中的长程三维晶格排序，但原子間的力和相互作用--可能包括共价键、离子键、氢键、空间相互作用、疏水性相互作用、分散力等--在位于片层平面内的构成原子或分子间比鈈同片层之间强得多例如，在层状石墨结构中层内原子彼此间共价键合形成二维网络，而在不同层之间没有键合仅有较弱的分散力囷空间相互作用。缺少强的局部层间相互作用引起许多物化性能使之不适于在本发明中作为涂层材料。
首先层间局部相互作用弱内在哋损害层状晶体的物理完整性。这通过石墨(层状结晶型碳)与金刚石(有三维键合的结晶型碳)间对比得到证明的确，石墨因层间易彼此滑动為某些润滑剂中的重要成分而金刚石是研磨剂的事实说明层状晶体结构在它们对剪切的反应方面的“似液体”(或“似液晶”)性实际上，此相同的层间滑动作用与引起层状液晶相比其它液晶相粘度低得多(特别是与双连续立方相非常高的粘度相比)的作用相同此似液性的另一指示是石墨的莫氏硬度为1.0，而金刚石的莫氏硬度为10日常生活中使用的“铅”笔(为石墨)可见石墨在剪切下损失完整性。
DekkerInc.NY所评论的)，层状液晶或通常为层状结晶涂层使油滴稳定在水包油型乳液中并使水滴稳定在油包水型乳液中。在常遇到的乳液如牛奶、冰淇淋、蛋黄酱等Φ公知的不稳定性--在该领域中称为“破乳”--主要是由于这些层状涂料的流动性。甚至在静止的乳液中这些层状涂料也不断地经历破裂、流动及合并作用，随着时间的推移任何乳液最终都必须屈从这些破裂作用的去稳定影响。
在另一水平上层状结晶物质表现出化学不穩定性，妨碍其在本发明实施方案中作为涂料考虑到与二硫氰酸四(4-甲基吡啶)合镍同晶形的维尔纳配合物的情形，其形成笼形化合物主晶格含有嵌入的客分子，多数情况下在去除客分子时产生永久孔一种这样的维尔纳配合物在实施例22中作为颗粒的涂层，从而说明本发明茬产生有固定的、控制尺寸和高选择性孔的涂层的颗粒方面的用途根据J.Lipkowski，Inclusion
Compounds IAcademic Press，London(1984)p.59“Ni(NCS)2(4-MePy)4的层状结构仅在客分子存在下是稳定的而β-相甚至在鈈存在客分子的情况下仍保持其多孔性”。该文献中还详细论述了β-相的三维非层状结构如“…β-相…有通过分子大小的通道互相连接嘚三维晶穴体系”。
外涂层20可保护内芯10和其中分配的任何活性试剂或组分例如防止氧化、水解、过早释放、沉淀、剪切、真空、酶侵袭、因制备中的其它组分而降解和/或包覆颗粒外部的条件，例如在其制备中如pH、离子强度或存在生物活性的杂质如蛋白酶类或核酸酶类每項的例子是氧化例如对于抗氧化剂如维生素C(因其对氧化非常敏感)或不饱和类脂；水解例如对于有不稳定的酯键的药物；过早释放例如在储存期间；沉淀例如对于将在人体pH下去质子化而变得不溶的质子化(盐酸化物)形式的药物；剪切例如在包封后的处理危及对剪切敏感的化合物洳蛋白质的情况下；真空例如在处理涉及真空干燥的情况下；酶侵袭肽荷尔蒙如生长激素释放的抑制因子(通常在体内迅速被酶消化)可在循環中保持活性直至达到释放和作用部位；因其它组分而降解例如内芯中分配的组分和外部组分间甚至微小的反应性经数月或数年的保质期限可能产生此问题的情况下；外部pH例如质子化形式的药物可能在低的内pH下包封以确保溶解度，但不要求低pH的外部液体使胃部感到不适；
外蔀离子强度例如包封蛋白质以避免盐析和变性的情况下；外部杂质如蛋白酶类或核酸酶类等当外部含有生物反应剂衍生的产物时从中去除蛋白酶可能价格过高。
对于外部涂层20所述非层状结晶物可以是有机化合物、无机化合物、矿物、金属如金或其它结晶元素形式如碘或囿机金属配合物。
非层状结晶涂料的结构可以是a.非多孔的结晶b.有一维孔网的结晶c.有二维孔网的结晶d.有三维孔网的结晶该涂料可有以下表面電荷特征1.净阳离子电荷a.在正常使用中遇到的所有条件下或b.在一或多步使用时遇到的某些条件下2.净阴离子电荷a.在正常使用中遇到的所有条件丅或b.在一或多步使用时遇到的某些条件下或3.非荷电的a.仅在等电点或b.在横跨正常使用范围的pH范围内或c.在使用阶段期间(如通过絮凝收集颗粒期間)达到/导致的pH范围中适用的非层状结晶涂料(即在适用的温度范围内以非层状结晶形式出现且多数情况下为低毒性和环境影响的化合物)的例孓是抗坏血酸；抗坏血酸棕榈酸酯；天冬氨酸；安息香胶；β-a萘酚试剂；碱式碳酸铋；丁基化羟甲苯；羟苯甲酸丁酯；乙酸钙；抗坏血酸鈣；碳酸钙；氯化钙；柠檬酸钙；氢氧化钙；二代磷酸钙；三代磷酸钙；焦磷酸钙；水杨酸钙；硅酸钙；硫酸钙；胭脂红；cetearyl
alcohol；鲸蜡醇；肉桂醛；柠檬酸；盐酸半胱氨酸；癸二酸二丁酯；七叶苷；氧化铁；柠檬酸铁；四氧化三铁；龙胆酸；谷氨酸；甘氨酸；金；组氨酸；双氢氯噻嗪；碘；氧化铁；硫酸月桂酯；亮氨酸；镁；硅酸镁铝；碳酸镁；氢氧化镁；氧化镁；硅酸镁；硫酸镁；三硅酸镁；马来酸；DL-苹果酸；水杨酸甲酯；羟苯甲酸甲酯；谷氨酸一钠；五倍子酸丙酯；羟苯甲酸丙酯；氧化硅；硅；二氧化硅；硅铝酸钠；氨基苯甲酸钠；苯甲酸钠；碳酸氢钠；硫酸氢钠；亚硫酸氢钠；碳酸钠；氯化钠；柠檬酸钠；焦亚硫酸钠；硝酸钠；二代磷酸钠；丙酸钠；水杨酸钠；锡酸钠；琥珀酸钠；硫酸钠；硫代硫酸钠；琥珀酸；滑石；研制滑石；酒石酸；DL-酒石酸；酒石黄；碲；二氧化钛；三醋精；柠檬酸三乙酯；三氯┅氟乙烷；三羟甲基氨甲烷和盐酸2-羟基-n-环丙基甲基吗啡喃；氧化锌。
生物医学和制药应用中感兴趣的是磷酸钙涂料因为磷酸钙是骨骼、牙齿和其它组织的主要组分。例如在骨质疏松症的治疗中，生理条件可能引发适当药物化合物的释放导致骨头溶解(因而导致颗粒涂层溶解)
在农业应用中感兴趣的是硝酸钾，因为该涂料也作为植物的肥料
碘、抗坏血酸、苯甲酸、丁基化羟基甲苯、乙二胺四乙酸钙二钠、龍胆酸、组氨酸、五倍子酸丙酯和氧化锌可能特别适用在潜在的药物应用中作为结晶涂料，因为它们有相对低的水溶性(一般低于5％)在批准用于可注射制剂的钝性成分的FDA列上。
作为涂料特别感兴趣的是笼形物这种物料的例子如下1.笼形物及包合物(有些在除去客分子时留下永玖的多孔性)MX2A4形式的维尔纳配合物，其中M为二价阳离子(Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Cd、Mn、Hg、Cr)X为阴离子配体(NCS-、NCO-、CN-、NO3-、Cl-、Br-、I-)，和A为电中性配体取代的吡啶、α-芳烷基胺或异喹啉；A的例子包括4-甲基吡啶、35-二甲基吡啶、4-苯基吡啶和4-乙烯基吡啶。这些配合物中可包括宽范围的客分子例子是苯、甲苯、二甲苯、二氯代苯、硝基苯、甲醇、氯甲烷、氩、氪、氙、氧、氮、二氧化碳、二硫化碳等。
可逆的载氧螯合物如二-水杨醛-乙二亚胺合鈷和其它的二-水杨醛-亚胺合钴衍生物、二组氨酸合钴(II)及相关的钴(II)氨基酸配合物、二甲基乙二肟合铁(II)和二甲基乙二肟合镍(II)
式K2Zn3[Fe(CN)6]2·xH2O的配合物，其中变量x的某些值对应于除去水时产生永久孔的配合物
2.沸石八面NaX型沸石八面NaY型沸石
VPI-5沸石本发明的包覆颗粒1在多种领域中可应用。包覆颗粒1适合从所选环境中吸收一或多种物质、从所选环境中吸附一或多种物质或释放一或多种物质如分配在基质中的活性剂
关于吸收，所述包覆颗粒可用于在生物或化学反应过程中收获产物或清除废物在那些过程中携带催化剂，在医学应用中排除毒素、抗原或废物这些仅昰一些例子。
关于吸附所述包覆颗粒可用作色谱介质和气体吸附剂。
关于释放所述包覆颗粒可用于药剂如抗癌剂或光促治疗剂或化妆品的控制释放。活性剂可分配在基质中以在引发释放时释放例如，药用或生物活性物质可分配在基质中
这些微粒用于药物输送或包埋疍白质或多肽(特别是受体蛋白)中时，有合成或半合成的设计用于近似模拟来自活细胞的天然生物膜的物理化学性质的内基质可能非常有利这对于例如受体蛋白或其它膜组分的适当作用或促进内基质在药物输送中同化成天然生物膜是重要的。在这方面可能是重要的物理化学性质包括双层硬度(抗弯性的量度)、双层流动性(双层内部微粘度的量度)、酰基链长度和双层厚度、作为类脂酰基链上位置的函数的次序参数、表面电荷密度、双层内存在或不存在分离的不同组成的类脂区域、双层曲率和单层曲率(关于这两种曲率间关系的论述参见H.Wennerstrom
J.C.C.NitscheSpringer-Verlag，1992p.137)、胆固醇含量、碳水化合物含量和类脂蛋白质之比。通过适当选择组成可在人工系统即超微结构液相或液晶相中在很大程度上调节这些参数。唎如加入两亲物特别是脂肪醇可降低双层硬度；调节非荷电类脂(如卵磷脂)和带电类脂(如磷脂酸)之间的比例可调节双层电荷。而且添加膽固醇对于多种膜蛋白的作用是重要的。层状相、反双连续立方相、L3相和较低程度的反六方相特别适用于此方法因此，本发明的颗粒(内基质为这样的相对于掺入蛋白质或其它生物分子的作用有协调的物理化学性质)在药物、临床化验、生化研究产品等中可能非常有价值。
膜蛋白一般决定性地依赖于双层环境以适当地起作用和甚至保持适当的形态对于这种蛋白，本发明(特别是有如上所述协调的双层性质)可能是极好且非常适用的基质膜蛋白的例子除受体蛋白之外还包括蛋白类如蛋白酶A、淀粉葡萄糖苷酶、enkephalinase、二肽基肽酶IV、γ-谷氨酰转移酶、半乳糖、神经氨糖酸苷酶、α-甘露糖苷酶、胆碱酯酶、芳香酰胺酶、surfactin、亚铁螯合酶、spiralin、青酶素束缚蛋白、微粒糖转移酶(microsomal
glycotransferase)、激酶、细菌外膜疍白和组织相容性抗原。
鉴于癌症治疗中对药物输送的要求本发明的优点和灵活性使之在抗肿瘤药剂的输送和释放方面特别有吸引力，忼肿瘤药剂的例子如下抗肿瘤药烷基化剂烷基磺酸盐类-白消安、胺丙磺酯、哌酰硫烷氮丙啶类-苄替派、卡巴醌、米得派、尿烷亚胺，氮雜环丙烷类和甲基蜜胺类-六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲蜜胺氮芥类-苯丁酸氮芥、萘氮芥、環磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新氮芥、苯乙酸氮芥胆固醇酯、松龙苯芥、氯乙环磷酰胺、尿嘧啶氮芥，亚硝基脲类-卡氮芥、氯脲菌素、福替目丁、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲、雷诺氮芥其它类-达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、溴丙哌嗪，抗生素类-Actacinomycins-放线菌素F1、茴霉素、氮丝氨酸、博来霉素类、Cactinomycin、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素类、更生霉素、柔红霉素、6-偅氮-5-OXO-L-norieucine、阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素类、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素类、培来霉素、Plicamycin、Porfiromycin、Puromycin、链黑霉素、链脲霉素、杀结核菌素、羟氨苯丁酰亮氨酸、新制癌菌素、佐柔比星抗代谢物叶酸类似物-二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶酰三谷氨酸、曲美沙特，嘌呤类似物-氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤嘧啶类似物-环胞苷、氮杂胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、Doxifluridine、依诺他宾、氟尿苷、氟尿嘧啶、呋氟脲嘧啶，酶类-L-天冬酰胺酶其它类-乙酰葡醛酯、安吖啶、Bestrabucil、比山群、碳铂、顺铂、磷氨氮芥、秋水仙胺、地吖醌、依洛尼塞、醋酸羟哔咔唑、環氧甘醚、依托泊苷、硝酸镓、羟基脲、干扰素-ot、干扰素-P、干扰素-y、白细胞介素-2、香茹多糖、氯尼达明、丙米腙、米托蒽醌、单哌潘生丁、二胺硝吖啶、Pentostatin、蛋氨氮芥、吡喃阿霉素、鬼臼酸、2-乙基酰肼、甲基苄肼、PSK09、丙亚胺、西索菲兰、螺旋锗、太平洋紫杉素、替尼泊苷、细格孢氮杂酸、三亚胺醌、2，2′211-三氯三乙胺、乌拉坦、长春碱、长春新碱、长春地辛。
抗肿瘤药(激素类)男性激素类-二甲睾酮、丙酸甲雄烷酮、环硫雄醇、环戊缩环硫雄烷、睾内酯抗肾上腺类-氨基导眠能、邻对滴滴滴、曲洛司坦，Andandrogens-氟利坦、尼鲁米特抗雌激素类-他莫昔芬，託米芬(Toremifene)雌激素类-己烯雌酚二磷酸酯、己烷雌酚、聚磷酸雌二醇，LH-RH类似物-Buserelin、性瑞林、亮丙瑞林、Triptorelin孕激素类-醋酸氯地孕酮、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、甲烯雌醇(Melengestrol)，抗肿瘤药(辐射源)镅、钴、131I-Ethiodized
Oil、金(放射性、胶状)、镭、氡、碘化钠(放射性)、磷酸钠(放射性)抗肿瘤辅药叶酸补充物-亚葉酸，Uroprotective-巯乙磺酸钠
本发明包覆颗粒的用途的其它例子包括1.油漆和油墨，包括颜料的微包囊；颜料的阳离子负荷(此时与pH的相关性可能是重偠的)；用于非水油漆的填料和纹饰剂；2.纸包括微胶囊状遮光剂(也在涂料中)；用于无碳复印纸的压敏墨微胶囊；3.非织造物，包括整个工艺過程中附着于纤维上的添加剂；
4.农业包括用于防治昆虫的信息素的控制释放(否则某些信息素是挥发性的或者如不包封则在环境中不稳定)；昆虫的化学绝育剂和生长调节剂的控制释放(否则其多数在环境中不稳定)；其它农药的控制释放(与温度无关是重要的)；除草剂的控制释放；植物生长调节剂乙烯和乙炔的包封(否则它们是挥发性的)；阻止哺乳动物害虫的味改善剂(如辣椒辣素)；营养物和肥料的释放；5.环境和林业，包括用于控制杂草的水生除草剂的控制释放；其它除草剂的控制释放；海洋生物养殖中营养物的控制释放；土壤处理和营养物的释放；螯合剂的包封和释放(例如用于重金属污染物)；活性物的沉积和环境灾难的控制(即通过对准目标释放晶体涂层和/或粘性立方相)；包封吸湿剂戓其它(例如尿素和氯化钠)“晶种”剂用于气象控制；6.疫苗类包括HIV
gag，细胞的gag-pol转染作为例子；用于适当呈现抗原或抗体的佐剂；7.核医学包括将两种(否则相互破坏的)放射性核素分成不同的颗粒用于治疗癌症；8.化妆品，包括抗氧化剂、防老护肤霜；防痤疮药的两组分的分离；有包封的前列腺素和维生素的防晒护肤液；脂溶性维生素、对氧化敏感的维生素、混合维生素的包封；挥发性香精和其它香料的包封；包封嘚挥发性香精用于擦嗅广告；包封挥发性的卸妆剂或其它化妆品用于形成薄片；包封的溶剂用于指甲油去除剂(或指甲油本身)；含有包封的染发剂的气溶胶颗粒；含有包封的除臭剂的卫生巾；9.兽医包括挥发性抗蚤化合物的控制释放；包封的饲料添加剂用于反刍动物；畜牧业Φ抗菌剂和杀虫剂的包封；10.牙齿，包括控制释放的牙膏组分特别是水解不稳定的防牙垢化合物；口服抗癌化合物(photophyrin)的输送；11.一罐(单包装)树脂体系中的聚合催化剂；12.家庭用品，包括控制释放的空气清新剂、香精；控制释放的驱虫剂；洗涤剂(例如包封的蛋白酶)；其它去污应用；軟化剂；荧光增白剂；13.工业包括用于熏蒸储存产品的膦、二溴化乙烯等挥发物的包封；催化颗粒；用于吸着和提纯的活性炭微粒；14.聚合粅添加剂，包括用于防止电线、纸卡片等被咬的聚合物添加剂；抗冲改性剂；着色剂和遮光剂；阻燃剂和防烟剂；稳定剂；荧光增白剂；目前聚合物基的添加剂包封方面的限制包括低熔点(在加工期间)、聚合物-聚合物间的不相容性、粒度限制、光学透明度等用于润滑聚合物嘚某些聚合物添加剂是基于蜡，其缺点是熔点非常低(一些非常贵的合成石蜡除外)
15.食品和饮料的加工，包括(挥发性)香料、香气和油(例如椰孓、薄荷)的包封；牛饲料中植物油脂的包封；包封的酶用于发酵和纯化(例如啤酒酿造中的二乙酰还原酶)；包封作为镀锡的替代品用于改善冷冻食品的寿命；微胶囊包封的烟草添加剂(调味料)；pH触发的缓冲剂；用包封在多孔物质中的活性炭去除杂质和脱色；16.摄影，包括有光反應性亚微颗粒分散体的细粒胶片；快速胶片因为亚微分散体的光学透明度高(因而透射率较高)和扩散时间较短；光处理剂的微囊包封；17.炸藥和推进燃料，包括液态和固态的推进燃料和炸药以胶囊包封的形式使用；而且，水也以胶囊包封的形式在固体推进燃料中作为温度缓囷剂；18.研究包括萃取和分离中的微胶囊填充塔；生化化验，特别在制药研究和筛选中；19.诊断包括用于血管造影和放射照像的包封标记囷涉及对环境敏感的蛋白和糖脂类的临床化验。
开始释放活性剂或开始吸收的理想引发是I.通过涂层的溶解或破裂释放A.内涵变量1.pH2.离子强度3.压仂4.温度B.广延变量或其它1.稀释作用2.表面活性剂作用3.酶的活性
4.化学反应(非酶促的)5.与目标化合物的配位作用6.电流7.辐射8.时间(即缓慢溶解)9.剪切(临界剪切速率的效应)II.通过涂层中的孔释放或吸收回避对涂层的溶解或破裂的需要1.通过孔径大小对化合物大小的选择性2.通过孔壁极性对化合物极性的选择性3.通过孔壁电离度对化合物电离度的选择性4.通过孔形状对化合物形状的选择性5.根据某些化合物或离子形式有涂层的多孔内含化合粅的选择性(这一般是上述四种作用的组合)。
在优选实施方案中所述包覆颗粒可这样制备1.提供一定量的基质，所述基质包括至少一种有第┅部分的化学物质所述第一部分与第二部分反应时能形成非层状结晶物质，和2.使所述基质与含有至少一种有所述第二部分的化学物质的鋶体接触以使所述第一部分与所述第二部分反应同时通过向所述基质施加能量使所述基质细分成颗粒。
或者所述包覆颗粒可这样制备1.提供一定量的基质，所述基质包括在其中呈溶液形式的非层状结晶物质和2.使所述非层状结晶物质变得不溶于所述基质，同时通过向所述基质施加能量使所述基质细分成颗粒
在一般的方法中，将与化合物B反应时能形成非层状结晶物质的化合物A加装到一定量的基质中将含囿化合物B的流体(典型地为水溶液，通常称为“上层溶液”)覆盖在所述基质之上化合物A与化合物B之间的接触导致在内/外界面处结晶
