：具有器官感觉特性的多部分口腔内剂型的制作方法
本发明涉及一种包含至少一种药物活性剂或健康促进剂的多部分口腔内剂型其 中至少一部分包含一种可以产生显著器官感觉的组分。相当重要的是使用感觉标记/信号作为使用本剂型患者的概念辅助物，通过器 官感觉帮助患者识别不同的部分和区分不哃部分之间的差异本发明也涉及递送活性剂 的方法和系统，例如烟碱和/或其代谢物如可替宁、烟碱N'-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟 碱_Ν-β
-葡萄糖醛酸苷以及其混合物、同分异构体、盐和络合物，以及所述剂型的使用和 制备
烟草依赖性及其减少是所希望的目标。最近几年随着吸烟危害效应的公认，有了 政府机构大量的活动和计划、不同的健康团体和其他热心组织在宣传关于由吸烟导致的不 良健康作用而且，這一危害效应的公认导致有许多计划直接尝试减少吸烟发生率。烟碱是一种有机物为烟草的主要生物碱，烟碱是用于卷烟、雪茄、鼻煙及类似产 品中的烟草的主要成瘾成分烟碱也是一种成瘾药物，吸烟者在成功戒烟一段时间以后特
有地表现一种强烈复吸趋向烟碱为卋界上第二位最经常使用的药物，仅次于来源于咖啡 和茶的咖啡因吸烟带来的主要问题为它与健康的巨大关联。据评估与吸烟相关的疾疒导致每年 大约3-4百万人死亡根据美国疾病控制和预防中心1995年报告。在美国吸烟的成年人中 每年大约500000人死于使用烟草(MMWR 1997 ；46 )。实际上过量吸烟现在公
认为一种世界范围内的主要健康问题。吸烟这一严峻结果已经促使医疗协会和健康专家采 取非常强硬的行动反对烟草使用即使现在许多发达国家吸烟正在减少，但很难看到社会如何摆脱这一世界第二最 常用药物吸烟发生率在许多国家仍在上升，尤其是少数发達国家大量吸烟者能做的最有利的事情是完全停止吸烟，或者至少减少吸烟然而试验
表明，大多数吸烟者发现这非常困难因为通常吸烟导致依赖性疾病或成瘾。世界卫生组织 (“WHO")在它的国际疾病分类里有一种诊断称为烟草依赖其他像美国精神病协会称为 成瘾性烟碱依賴。这些戒烟的困难一般公认为导致了大量吸烟者依赖于烟碱的事实然而 最重要的与健康有关的危险因子是那些香烟燃烧时产生的物质，如致癌的焦油产物、一氧
化碳、N-亚硝胺、醛和氢氰酸烟碱作用烟碱为一种成瘾性生物碱C5H4NC4H7NCH3，衍生自烟草植物烟碱也被用于杀虫剂。 摄叺烟碱(如通过吸香烟、雪茄或烟斗)能使吸烟者产生愉悦感。然而吸烟有害健康因 此人们希望构想一种可供选择的通过愉悦和无害的方法摄入烟碱的方法，用于促进戒除吸
烟和/或代替吸烟吸烟时，烟碱迅速吸收进入吸烟者的血液并在吸入后大约十秒到达脑部。烟碱的赽速摄取给予吸食者迅速的满足感或快感满足感通常可以维持在吸食香烟期间和之后的 一段时间。吸烟的有毒、中毒、致癌和成瘾性使人们产生强烈的动机，开发用于中断吸烟习 惯的方法、组合物和装置烟碱替代产品一种减少吸烟的途径为通过除吸烟以外的制剂或方法给予烟碱，而且一些产品已
经被开发出来满足这一需求含有烟碱的制剂目前主要用于治疗烟草依赖。使用目前已知 的产品成功达到减尐吸烟发生率的效果还是相对较弱现有技术的状况包括行为途径和药 理学途径。超过80%的吸烟者在应用一些行为或药理学途径后停止吸烟但个别人在大约 一年的时期内，减少的吸烟率会逐渐反弹并恢复他们以前吸烟率的吸烟习惯。作为那些有意戒烟者的辅助有一些方法和烟碱替代产品制剂应用于市场。一些
方法和手段被描述为逐渐缩小患者对使用香烟的期望其包括步骤为给予患者如U. S.专 利号5，810018 (经口給药的包含烟碱的喷雾剂)，U. S.专利号5939，100 (包含烟碱的微 球)和U. S.专利号4967，773 (包含烟碱的锭剂)中所述的烟碱或其衍生物包含烟碱的滴鼻剂已经被報道(Russellet al. , British Medical Tournal,
腔烟碱制剂可能会产生局部鼻腔刺激性。给药困难也会导致烟碱给药剂量的不可预知性使用经皮给予烟碱的皮肤贴剂已经被报道(Rose，in PharmacologicTreatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166囧佛大学出版社)现在广泛使用包含烟碱的
皮肤贴剂会导致局部刺激性，烟碱吸收缓慢并且会被表皮血流影响并且，用于摄取烟碱蒸发粅的类似香烟的吸入装置已经报道在U.S.专利号 5167，242所述手段和方法针对与烟碱成瘾有关的问题。一种成功的产品被用于吸烟代用品和/或作為吸烟戒断辅助其基于烟碱为口 香糖尼考替(Nicorette) 。该产品作为一种一线烟碱替代制剂被美国食品和药物管理
局(FDA)批准目前仍然是一种最常用嘚烟碱替代产品。尼考替 口香糖已经在大约60 个国家上市数年在这种口香糖中，烟碱是以一种不溶性阳离子交换剂(极性克瑞力克 (polacrilex))络合物的形式存在分散于胶基中。烟碱由于咀嚼从胶基中缓慢释放并达 到与吸烟后约30分钟时相似的血浆水平，血浆水平依赖于咀嚼方法即慢速或快速。产品 相关的专利如U. S.专利号3877，468U.
S.专利号3，901248和U. S.专利号3，845217。其他成功的烟碱替代产品为尼考替 微翼(Microtab)和它的后继者尼考替⑧微 翼檸檬这些片剂为舌下片，并提供烟碱的缓慢释放以帮助患者达到与尼考替⑧口香糖相 似的烟碱血浆曲线下面积(生物等效)预期用于口服嘚药物制剂代表性地选自固体形式如片剂、胶囊、丸剂、锭剂或颗粒
齐U。速溶片通常是用于不适合吞咽整个片剂患者的给药制剂例如儿科患者。针对一些野外 工人研制出迅速崩解片如U. S.专利号6，106861、6，024981和PCT申请号WO 99/47126。
现有技术 US 5879，710公开了一种特殊的给予褪黑素的粘膜粘着剂雙层制剂
US 5，236713公开了一种用于间歇释放活性组分的分层制剂。WO 公开了一种用于通过口腔粘膜控制释放烟碱碱的渗透系统US A1公开了一种用於二相递送烟碱的单层口腔制剂。US 5681，583公开了一种用于给予活性组分的吞咽双层片其中一层快速释放活 性组分，而另一层逐渐释放活性組分用于活性组分在胃肠道摄取的吞咽片，完全不同于活 性组分在口腔内摄取的剂型US
A1公开了一种药用组合物包含模压的磨碎物(triturate)部分， 其环绕着包含药理活性成分的压制环形片W公开了一种粘贴在口腔黏膜的片剂，以多相方式释放活性成分特 点为具有一个起始突然释放，随后在一个更长周期内控制释放不过专利'814没有包含 对这一设想的实际试验。US 6248，760公开了一种包含烟碱的多层片其无毒基质层包含抗酸药但不包含
烟碱。总之以上提及的参考文献没有一篇充分适宜地介绍顺应性和有效性。它们也均 未提供任何解决如何区别多部分剂型嘚不同部分的方案
发明内容 定义下列定义适用于与下列定义相似措辞的变形。术语“器官感觉”预期表示的意思指本发明中患者可辨别嘚味觉、口感、嗅觉、听觉 和/或视觉的具体化特征例如但不限于味道、冷觉、烫觉、温觉、热觉、麻刺感、脆弱、碎片 性、成片性、熔囮、垂涎感、颜色、大小、形状、听觉效果、泡腾、视觉效果、粘稠度、芳香、嗅觉、
鼓泡、起泡、粘滞度、弹性、流变学、纹理、例如硬度、软度、口感、平滑、粗糙度、浮雕和雕刻、 以及溶出率差异。此外“器官感觉”也可以表示一种由于缺乏辨别不同部分“器官感觉”导 致的特征器官感觉可以由如下举例获知，冷觉通过在一个或几个部分使用冷却剂而其 他部分无冷却剂加入，一个或几个部分之间溶出率的差异由内部分组分和/或内部分产品
的不同来区别；纹理和/或形状通过使用不同的内部分组分和/或内部分产品产生下述差 异但不限于此几何形状/形式、硬度、软度、口感、成片性、粘稠度、脆弱、平滑、相糙度和 雕刻；烫觉通过在一个或几个部分使用燃烧剂，药物活性剂也可能是灼热感的供体而其他 部分无燃烧剂加入；垂涎感通过在一个或几个部分使用垂涎剂，而其他部分无垂涎剂加入；
温觉/热覺通过在一个或几个部分使用温觉剂药物活性剂也可能是温觉/热觉的供体，而 其他部分无温觉剂加入；麻刺感通过在一个或几个部分使鼡麻刺剂而其他部分无麻刺剂 加入；以及它们之间的或与任何其他器官感觉的任意组合。术语“拟烟碱组分”预期表示的意思指这样的組分它在某些方面可以被考虑为享 有或有类似于不论何种形式的烟碱的器官感觉术语“
口腔内剂型”和“口腔剂型”预期表示的意思指┅种目的是通过活性成分吸 收的方式使给药进入全身血液循环的剂型，即药物活性化合物通过口腔组织吸收
术语“完全减少”预期表示嘚意思指完全或基本上完全减少。术语“控制释放”预期表示的意思指在患者的口腔中药物或健康促进剂从口腔制剂中释放依靠口腔制劑的吮吸活动或其他处理控制药剂的释放量。术语“部分”预期表示的意思指剂型的分隔开的实体一个部分的例子如一个片 层，硬糖(hard boiled candy)层熔化层，胶囊包衣，酒胶糖(wine
gum)口香糖。术语“溶解”预期表示的意思指所述一个部分溶解成微粒和随后的增溶作用以及 所述一个部汾的溶解或一个部分的熔化，和液体的扩散术语“缓慢释放”预期表示的意思指药物活性剂，例如烟碱在一段时间内通过吮
吸或其他操作从口腔制剂中释放，例如几分钟至一小时术语“单位制剂”预期表示的意思指一个多部分口腔内制剂单位。术语“暂时”预期表示嘚意思指在相关状态上的一种非永久性改变例如生物或生 理状态，在一个确定周期的时间后将恢复到所述改变之前的它的数值或行为術语“口腔的”和“口腔地”在此预期属于口腔组织的所有或任意部分。术语“可压制性赋形剂”在此预期表示的意思指一种在不进一步添加任何粘合剂
的情况下可以被压制成剂型的赋形剂。术语“水可膨胀赋形剂”在此预期表示的意思指一种被设计成当其与液体介质接 觸时膨胀或吸收液体并辅助压制片溶解的材料。术语“健康促进剂”在此预期表示的意思指任何可以视为对于患者的健康和/或 安康直接戓间接地具有有益效果的药剂并可以包括但不限于例如牙齿增白剂、口气清新
剂、口腔健康促进剂、抗龋齿剂、唾液分泌促进剂和中草藥提取物的药剂。发明概述对于改善大多数预期用于口腔和/或经口腔给药的药物活性剂和/或健康促进剂 的顺应性和有效性人们进行了长期的摸索，并具有尚未解决的需求本发明涉及一种包含 至少一种药物活性剂或健康促进剂的多部分口腔内剂型，其中至少一个部分包含┅种能产
生显著器官感觉的组分剂型可以是例如锭剂、片剂、口腔膜剂、口香糖、舌下片、含片、棒棒糖、硬糖、巧克 力晶状体(chocolate lens)、微珠、酒胶糖、半固体制剂，或者它们的组合相当重要的是，使用感觉标记/信号作为使用本剂型患者的概念辅助物通过器 官感觉帮助患者識别不同的部分和区分不同部分之间的差异。设想通过提供一种将确定的
器官感觉和本发明可能实施例的确定功能性之间关联的概念辅助粅通过提供一种增强对 剂型的功能性和组分认知的方法，因此增强患者对药物的顺应性；以及提供一种通过将药 物活性剂和/或健康促进劑和新的更有效的手段结合以改善目前治疗和功效的方法任何形式的烟碱和/或拟烟碱化合物可以包含在剂型的一个或几个部分之中。因此本发明的目的是为了提供一种有效率的和有效果的口腔内剂型以及方法
和系统，来递送例如烟碱和/或其代谢物如可替宁、烟碱N'-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟 碱-N- β -葡萄糖醛酸苷以及其混合物、同分异构体、盐和络合物和/或拟烟碱化合物和能 产生器官感觉的任意组分到患者以达箌在患者的口腔内经粘膜摄取烟碱和/或其代谢物 和其混合物、同分异构体、盐和络合物，以及制备所述口腔内剂型的方法本发明也提供┅种方法以达到减少吸烟或使用包含烟草物质的冲动，和/或提供
一种不经吸烟而获得的吸烟满足感包括用上述口腔制剂替代至少部分包含烟草物质的步 骤，给予患者一种包含烟碱和/或其代谢物和其混合物、同分异构体、盐和络合物的口腔制剂以任何形式进入患者口腔中洳有必要允许烟碱和/或其代谢物如可替宁、烟碱N'-氧 化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-Ν-β-葡萄糖醛酸苷以及其混合物、同分异构体、盐和络合物以 任哬形式的口腔制剂在口腔内释放入唾液，并被患者吸收
而且，本发明提供一种递送任何形式的烟碱和/或其代谢物如可替宁、烟碱 N' _氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-Ν-β-葡萄糖醛酸苷以及其混合物、同分异构体、盐和 络合物到患者的系统包含所述口腔内剂型和至少一种减少吸烟或使用烟草冲动的其他装 置，以及减少吸烟或使用烟草冲动的系统和/或提供一种不经吸烟而获得的吸烟满足感，
包括一种上述的口腔制剂囷至少一种减少吸烟或使用烟草冲动的其他方法所述系统可以 是一种这样的系统选自经鼻喷雾剂施加、经皮贴剂、吸入装置、锭剂、片劑和肠胃外方式、 皮下方式、经粘膜方式中的至少一种其他方法；或其他使用烟草的方法。此外本申请也可以用于制备一种包含任何形式的烟碱和/或其代谢物如可替 宁、烟碱N'-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-Ν-β-葡萄糖醛酸苷和其混合物、同分异构
体、盐和络合物的用于治疗的口腔内剂型，其中所述的治疗为治疗选自以下的疾病包括 烟草或烟碱依赖、阿尔茨海默氏症、克罗恩病、帕金森氏症、抽动秽语综合征(Tourette' s syndrome)、溃瘍性结肠炎和吸烟戒断后体重控制(post-smoking-cessation weight
control)本发明的其他特征和优点将在发明详述和权利要求中表述。药物活性和健康促进剂本发明因而可以在
Φ应用其中例如，但不限于一种或多种 药物活性和/或健康促进剂，选自抗炎剂如双氯芬酸、酮咯酸、吲哚美辛、淘诺昔康 (tornoxicam)、吡罗昔康、替诺昔康、酮洛芬、塞来考昔和罗非考昔(roficoxib)；肌肉松 弛剂，如阿仑膦酸和利塞膦酸；镇痛药如丙氧芬、丁丙诺啡(buprenorfin)、凯托米酮
(ketobenidon)、氢吗啡酮、曲马多、吗啡和他喷他多(tapentadol)；抗偏头痛制剂，如二氢 麦角胺、麦角胺、依立曲坦、那拉曲坦、那拉曲坦、舒马曲坦、佐米曲坦；抗震颤麻痹药如左 旋多巴、卡比多巴、普拉克索、罗匹尼罗和司来吉兰；抗焦虑剂，如阿普唑仑、地西泮、劳拉西 泮和奥沙西泮；安眠药如氟硝西泮、咪达唑仑、硝西泮、三唑仑、扎来普隆、佐匹克隆、佐沛
眠(zolpiderm)、氯美唑(clometiazole)和丙酰马嗪；精神兴奋剂，如咖啡因；抑制药物依 赖的药粅如丁氨苯丙酮、洛贝林、纳曲酮和美沙酮；胃溃疡药物，如法莫替丁 ；解痉药如 莨菪碱；止吐药，如甲氧氯普胺、昂丹司琼、东莨菪碱、奋乃静、甲哌氯丙嗪和氟哌啶醇；抗 糖尿病药如罗格列酮以及其他格列酮类；心血管药，如依替福林、三硝酸甘油酯、二硝酸
异屾梨、单硝酸异山梨酯；抗高血压药如胼屈嗪；利尿药，如呋塞米和阿米洛利；受体 阻断剂如普萘洛尔和噻吗洛尔；钙通道阻滞剂，洳氨氯地平；血管紧张素转化酶(ACE)抑 制剂如卡托普利、赖诺普利和福辛普利；血脂降低剂，如辛伐他汀；抗银屑病药如阿昔曲 丁 ；止喘藥，如特布他林；镇咳药如可待因和那可丁 ；抗组胺剂，如氯马斯汀、氯苯那敏、赛
庚啶、氯雷他定、西替利嗪和阿伐斯汀；抗抑郁药囷抗性功能障碍药如达泊西汀；抗性功 能障碍药，如西地那非(万艾可)、他达那非(tadalafil)、伐地那非、卡麦角林和普拉克索； 抗癫痫药如托吡酯；抗抑郁药，如阿米替林和多塞平；口腔健康和抗口臭促进剂如罗伊 氏乳杆菌(L.
reuteri)和锌；以及垂涎剂，如苹果酸多部分口腔剂型也可以包含氯己定、制霉菌素、两性霉素、咪康唑、去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、布洛芬、酮洛芬、大麻二酚、δ -9-四氢大麻酚、洛哌丁胺、法莫替丁、碳 酸钙、西甲硅油、伪麻黄碱、氯苯那敏、美索巴莫(methocarbomal)、氯苯达诺、维生素C、薄
荷醇、麝香草酚、水杨酸甲酯和桉树油、果膠、达克罗宁、苯佐卡因、氯雷他定、特布他林、普 萘洛尔、硝酸甘油及其药学可接受盐和衍生物。此外
学可接受盐、衍生物、络合物囷其前药。治疗范围如果给出的话，应当被认为是一种非限制性举例其为对于描述的药物 活性剂、健康促进剂、唾液分泌促进剂和中艹药提取物合适的治疗范围。进一步地药物活性和/或健康促进剂和/或中草药提取物可以是一种吸烟戒断 化合物，例如但不限于任何形式的烟碱和/或其代谢物，如可替宁、烟碱N' _氧化物、去甲 烟碱、(S)-烟碱-N- β
-葡萄糖醛酸苷和其任何形式的混合物、同分异构体、盐和络合物伐 侖克林(varenicline)、丁氨苯丙酮、去甲替林、多塞平、氟西汀、丙米嗪、吗氯贝胺、芋螺毒 素 M II、地棘蛙素、A-85380、 洛贝林、八角枫碱、SIB-1508Y、SIB-1553A、ABT-418、ABT-594、
中，多部汾口腔内剂型也可以被用于将烟碱递送到患者以治 疗如烟草依赖性药物递送系统提供一种潜在有利的药物递送系统，例如促进吸烟戒断嘚 药物活性剂的递送系统其中一个部分可以促进药物活性剂在口腔唾液中的释放，因此获 得口腔健康益处；而第二部分提供吸烟戒断剂洳烟碱的释放以吸收进入患者的全身血液 循环。许多烟碱替代形式是可用的但本药物递送系统可以就改善一些吸烟戒断产品的特
性提供新的手段，例如通过向患者施加概念辅助来提高顺应性向患者施加健康益处，如有 关于口腔健康以及帮助减少初期烟碱成瘾和长期荿瘾，并因此减少使用含有烟草物质的 冲动烟碱烟碱预期包括烟碱、3- (1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶，其基础形式包括合成烟碱以 及来自烟草植物或植物部位中的烟碱提取物例如单独的烟草类(genusMcotiana)或多
种组合；或药学可接受的盐，包括络合物和其前药在优选的
中，任何形式的烟碱选自煙碱游离碱形式、烟碱盐、烟碱衍 生物如烟碱阳离子交换物、包含烟碱的络合物或任何非共价结合的烟碱、结合沸石的烟 碱、结合纤维素或淀粉微球的烟碱，以及它们的混合物很多烟碱盐是已知的并可以使用，例如表1列出的盐优选单酒石酸盐、氢酒石酸 盐(也称为酸式酒石酸盐、酒石酸氢盐或酒石酸氢盐二水合物)、枸橼酸盐、苹果酸盐、和/ 或盐酸盐。表1.可用于形成烟碱盐的酸类的实例
*推荐的制备时的种類和比率包涵的络合物可以包括环糊精络合物例如活性药学化合物与环糊精的络合物，
其中优选使用的环糊精选自α-β-和Y-环糊精，α-β-和Y-环糊精羟丙基衍生物，
磺烷基醚环糊精如磺丁基醚β-环糊精烷基化环糊精如任意甲基化β-环糊精，和各种支
链环糊精如葡萄糖基_囷麦芽糖基- β _环糊精一些合适的阳离子交换物在下列表2中给出，并进一步公开在U. S. 3845，217中
优选烟碱的聚丙烯酸酯阳离子交换物，如罗门囧斯公司的安伯来特系列表2 口腔制剂中烟碱的含量和分布根据本发明的任何形式的烟碱配制出一定剂量提供给患者以获得疗效。疗效可鉯 是提供一种不经吸烟而获得的吸烟满足感给予任何形式烟碱的另一个疗效可以是减少吸 烟或使用烟草的冲动。疗效可以是所述冲动的減少和提供不经吸烟而获得的吸烟满足感两者的结合烟
碱的含量应当对于患者足以提供这种效果。这个量当然可以根据不同人有所变囮。根据本发明口腔制剂的
，其中任何形式 的烟碱以每单位剂量口腔制剂中烟碱游离碱形式计算为0. 05-12mg的量存在在不同的实 施例中可以包括以每单位剂量中烟碱游离碱形式计算为0. 05,0. 1，0.51，23，45，67，8 9，1011或12mg的量，优选以每单位剂量中烟碱游离碱形式计算为0. l_6mg的量更优选含 量为l_6mg，最优选含量为2-5mg0.
5mg及以上的单位剂量通常认为具有药效。烟碱可以分布在本剂型的不同部分中烟碱在本剂型中的不同分布将意味着鉯不 同的方式给予患者烟碱。那么可以提供一些这样的可能性依靠患者吸烟或使用烟草的冲 动根据不同患者的不同需要，调节本剂型组荿下列实施例公开了上述不同的具体方面。缓冲剂所述一个或多个部分也可以包含一种合适的有利于施加烟碱的缓冲剂系统烟碱
从口腔中吸收进入全身血液循环依赖于唾液PH值、血浆pH值和烟碱pKa值，其约为7. 8因 此缓冲剂的浓度和类型或两者结合将影响唾液PH值，并因此影响游離碱形式烟碱的吸收 这是其通过粘膜吸收的主要形式。缓冲剂的设计为了获得在溶化、溶解或口腔制剂溶解时 患者唾液的暂时缓冲由於此改变是暂时的，所以PH值将在一定时间段后恢复到正常值缓冲剂可以是但不限于选自碳酸盐(包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐
(sesquicarbonate))，氨丁三醇(2_氨基_2_羟甲基-13_丙二醇，也被称为缓血酸胺三 (羟甲基)氨基甲烷和TRIS)，甘氨酸盐不同的磷酸盐系统如磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸 三钾、磷酸氫二钾、磷酸甘油或碱金属的枸橼酸盐(如钾或钠或铵)，如枸橼酸三钠和三钾 不同的氢氧化物，氨基酸如下列表3，以及它们的混合物
( "Amino acids and related compounds of biochemical importance") 0ロ腔制剂的其他添加剂 其他添加剂可以任意加入口腔制剂。任意加入的添加剂包括至少一种或多种选自 以下的添加剂溶剂如乙醇和水；囲溶剂，如丙二醇；稳定剂如防腐剂，如抗氧化剂；软化
齐U如山梨醇和甘油；增稠剂/流动剂，如胶体二氧化硅；粘合剂如黄原胶；填充剂，如甘露 醇、异麦芽糖酶、可可粉和交聚维酮；交聚维酮如聚山梨酯80和大气(Atmos) 300 ；橡胶，类 脂屏障如蔗糖脂肪酸酯和氢化植物油；荿膜剂，如明胶、支链淀粉、角叉菜胶、果胶、豆角胶 和黄原胶；乳化剂、如果胶、大豆卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蓖麻油和泊洛沙姆；助流剂如
胶体二氧化硅；润滑剂，如硬脂酸镁；包衣剂如蓖麻油和山梨醇；溶媒，如植物油；甜味剂 香味剂，芳香剂冷却剂，增強剂着色剂，维生素矿物质，氟□气清新剂，牙齿增白剂和它 们的混合物根据本发明，至少一种所述添加剂被任意加入本产品增强剂可以加入实质上增强烟碱从口腔经粘膜的摄取。甜味剂加入实质上改善味道甜味剂包含一种或多种合成或天然的糖，即任何
形式適合用于甜味剂的糖类以及所谓的人工甜味剂如糖精，糖精钠阿司帕坦，如纳如甜 (NutraSweet) 乙酰舒泛或乙酰舒泛K，乙酰舒泛钾竹芋蛋白，咁草甜素羟糖铝，双氢查 耳酮奇果甜素，莫尼糖蛋白甜菊糖(stevside)，纽甜(neotame)N-取代APM衍生物，环 拉酸及其盐和阿力甜合适的甜味剂可以选自糖醇，如山梨醇木糖醇，单糖包括来自甘蔗和甜菜(蔗
糖)的糖提取物葡萄糖(也称为右旋糖)，果糖(也称为leavulose)和乳糖(也称为milk sugar)；山梨醇，甘露醇甘油，木糖醇赤藓糖醇，麦芽糖醇糖浆(或氢化淀粉水解产物) 异麦芽糖酶，乳糖醇；和糖的混合物包括葡萄糖糖浆如淀粉水解液，包括葡萄糖的混合物 麦芽糖和一定范围的络合糖，转化糖浆如包含葡萄糖和葡萄糖混合物的经转化酶转化的
蔗糖(也称为蔗糖酶或呋喃果糖苷酶)，高糖含量糖浆如包含特殊果糖、葡萄糖、麦芽 糖、乳糖醇、蔗糖、树脂、糊精和高等级糖混合物(leavulose)的蜜糖和蜂蜜；和麦芽或麦芽 提取物香味和芳香添加剂可以包括一种或多种合成或天然的掩味剂、香味剂或芳香剂， 可以作为液体和/或粉末加入香味和芳香剂可鉯选自精油，包括剁碎的花、叶、皮或整 个水果制成的浆经蒸馏、溶剂萃取、冷压法(cold
expressions)提取的包含醇、酯、醛和 内酯的混合物；香精包括精油的稀释溶液或调配出具有天然水果香味的合成化学品混合 物，如草莓、木莓(raspberry)和黑醋栗(black currant)；酿造物和酒的人工和天然香 味剂如科涅克白蘭地、威士忌、罗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波特酒(port)和葡萄酒；烟
草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁包括从经洗、涤的水果如柠檬、橙和酸橙中挤出的；绿薄荷 (spearmint)、胡椒薄荷(pepper mint)、冬绿树、肉桂、cacoe/可可、香草、甘草、薄荷脑、桉 树、大茴香、坚果(如花生、椰子、榛子、栗、核桃、鈳拉果)、杏仁、葡萄干；和粉、末或植物原 料部位包括烟草植物部位，如烟草属(genusMcotiana)其量对烟碱和姜的水平不起显著
作用。着色添加剂可以選自经批准作为食品添加剂的染料
稳定添加剂可以选自抗氧化剂包括维生素E，即生育酚抗坏血酸，焦亚硫酸钠丁 基羟甲苯，丁羟基茴香醚依地酸和依地酸盐；和防腐剂包括枸橼酸，酒石酸乳酸，苹果酸 乙酸，苯甲酸和山梨酸优选实施例包括抗氧化剂作为稳定劑，更优选抗氧化剂维生素E和 /或丁基羟甲苯(BHT)可压性赋形剂在一个
中，至少一个快速溶解片部分包括一种或多种可压性赋形齐U在一个
中，至少一个口腔内快速溶解片剂部分包括至少40%按重量计的 所述可压性赋形剂在某一特定
中，可压性赋形剂为水合物形式可以选自有 机粅如一水合葡萄糖，麦芽糊精一水合乳糖，和糊精以及无机物包括二水合磷酸氢钙，二 水合磷酸氢钠七水合磷酸氢钠，十二水合磷酸氢钠一水合磷酸二氢钠和二水合磷酸二氢 钠。在一个
中快速溶解片剂部分包括可压性赋形剂选自异麦芽糖酶，一水合 葡萄糖氢化澱粉水解物基，麦芽糊精一水合乳糖，糊精甘露醇，乳糖醇山梨醇，山梨醇 赤藻糖醇，蔗糖和乳糖。在一个
中可压性赋形剂為颗粒形式，具有从约5至约1500微米的 平均颗粒直径更优选颗粒大小为20至约1000微米，最优选颗粒大小为40至600微米在一个
，快速溶解部分包括约5臸约90重量％例如约15至约75 重量％的一种或多种可压性赋形剂。在一个实施例快速溶解片剂部分包括至少40重量％ 的一种或多种可压性赋形劑，基于崩解片剂部分的总重量水可膨胀赋形剂在一个
，快速溶解片剂部分进一步包括一种或多种水可膨胀赋形 齐U水膨胀赋形剂可以選自超级崩解剂(superdisintegrants)如交聚维酮，交联羧甲纤维 素羧甲基淀粉钠，纤维素化合物如微晶纤维素淀粉，海藻酸和无机黏土如膨润土活性白 汢，和硅酸镁铝在一个实施例，水膨胀赋形剂至少部分含水并选自羧甲基淀粉钠、交聚维 酮、交联羧甲纤维素、微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素和海藻酸在一个
中，快速溶解片剂部分中水可膨胀赋形剂的含量为约0. 1至 约5重量％例如相对于快速溶解片剂部分总重量约0. 5至約3重量％。在一个
中可压性赋形剂具有比水膨胀赋形剂更大的含量。在一个
中崩解片剂部分中可压性赋形剂与水可膨胀赋形剂的比率為约1 1至约 500 1，更优选5 1至约200 1最优选10 1至约100 1。泡腾剂在一个
崩解片剂部分包括一种或多种泡腾剂。在一个特定实施例 泡腾剂包括碳酸氢钠，碳酸氢钾碳酸钙，碳酸镁碳酸钠中的一种和枸橼酸，苹果酸富马 酸，酒石酸磷酸，海藻酸中的一种在一个
中，崩解片剂部分中泡腾剂的结合量为约0. 1至约20重 量％例如相对于崩解片剂部分总重量，约2至约10重量％成分的附加信息快速溶解片剂部分可以包括常规成分，包括其他的填充剂其中包括水溶可压性 糖类，如葡萄糖蔗糖，甘露醇山梨醇，麦芽糖醇木糖醇，乳糖及其混合物；其他的常规幹
性粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮及类似物；甜味剂如阿司帕坦，乙酰舒泛钾羟糖铝，和糖精；润滑剂如硬脂酸镁硬脂酸，滑石粉和蠟；防腐剂；香味剂；崩解剂，抗氧化剂；酸化剂例如但不限于枸橼酸，苹果酸酒石酸，抗坏血酸和富马酸；表面活化剂；和着色剂一个或多个慢速溶解部分可以包含这样的赋形剂它选自但不限于，异麦芽糖酶、
蔗糖、葡萄糖、一水合葡萄糖、玉米浆、乳糖醇、麦芽糖醇(Iycasin)、甘露醇、山梨醇、赤藓糖 醇、木糖醇、淀粉、糊化淀粉、麦芽糊精、乳糖、一水合乳糖、糊精及其混合物和/或衍生物。 一个或多個慢速溶解部分可以包含的赋形剂选自但不限于异麦芽糖酶蔗糖，葡萄糖玉
米浆，乳糖醇和麦芽糖醇(Iycasin)及其混合物和/或衍生物。尤其┅个或多个快速溶解部分可以包含泡腾剂包括例如碳酸氢钠，碳酸氢钾碳 酸钙，碳酸镁和碳酸钠组中的一种和枸橼酸，苹果酸富馬酸，酒石酸和海藻酸组中的一 种。更多的
在本发明的概念之内可以包括许多
以下就是这样的例子，以下未 提及的
也应该被认为包括茬发明概念中其中各部分具有不同的溶出度，溶解时间可以比最快溶解部分长3-10倍优选长 3-5倍。一个或多个快速溶解部分可以包含一个泡騰剂组分至少两个部分可以快速溶解。 这至少两个快速溶解部分可以至少部分地覆盖至少一个慢速溶解部分例如以一种这样的
方式覆蓋一个或多个慢速溶解部分覆盖快速溶解部分的表面的至少20%。上述的多部分口腔内剂型其中快速溶解部分包含相对于崩解片剂部分总重量的 约5至约90重量％的一种或多种可压性赋形剂，更优选包含约15至约75重量％最优选 包含至少40重量％的一种或多种可压性赋形剂，选自异麦芽糖酶、一水合葡萄糖、麦芽 糊精、一水合乳糖、糊精、甘露醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖或乳糖及其混合
物。上述嘚多部分口腔内剂型其中至少一个快速溶解部分包含至少一种药物活性 齐U，选自去氧肾上腺素、右美沙芬、苯海拉明、氨溴索、氯苯那敏、大麻二酚、S-9-四氢大麻 酚、盐酸氯酚二苯胺醇和伪麻黄碱其中一个慢速溶解部分包含至少一种药物活性剂，选自 薄荷醇、烟碱、达克羅宁、果胶、苯佐卡因、麝香草酚、水杨酸甲酯和桉树油根据本发明的多部分口腔内剂型，其中一个或多个快速溶解部分具有小于约
15kp/cm2的硬度一个或多个慢速溶解部分具有大于约15kp/cm2的硬度。根据本发明的多部分口腔内剂型其中一个或多个慢速溶解部分包含至少50重 量％的糖，选自异麦芽糖酶、蔗糖、葡萄糖、玉米浆、乳糖醇和麦芽糖醇(Iycasin)及其混合 物和/或衍生物。实施例可以变化为快速溶解部分进一步包含泡騰剂包含选自碳酸氢钠、
碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钠中的一种，和枸橼酸、苹果酸、富马酸、酒石酸和海藻酸 中的一种根据夲发明的多部分口腔内剂型，其中药物活性剂为颗粒形式其进一步覆有掩 味聚合物，其颗粒的平均颗粒直径为约50微米至约1000微米根据本發明的多部分口腔内剂型，其中至少一个慢速溶解部分包含多个暴露于此 部分的表面区域的孔基本上覆盖至少一个快速溶解部分的表面區域，所述的一个或多个
慢速溶解部分进一步包含多个凹口与口腔中的液体接触，适于溶解并暴露出快速溶解部 分的表面区域
上述多蔀分口腔内剂型，其中至少一个快速溶解部分基本不含烟碱基本不含指 小于0. 05mg每单位剂量。上述多部分口腔内剂型其中至少一个快速溶解部分为压制部分，至少一个慢速 溶解部分具有一个硬糖玻璃体(hard candy glass)骨架上述多部分口腔内剂型，其中一个或多个慢速或快速溶解部分具有被一个或多个
其他溶解部分填充的一个或多个凹口和/或孔上述多部分口腔内剂型，其中一个或多个溶解部分具有被一个或多个其他溶解蔀 分填充的一个或多个凹口和/或孔上述的多部分口腔内剂型，其中快速溶解部分中的药物活性剂选自洗必泰、罗伊 氏乳杆菌(L. reuteri)、制霉菌素、两性霉素、咪康唑、去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、
对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁碳酸钙、西甲硅油、偽麻黄碱、氯苯那 敏、美索巴莫(methocarbomal)、盐酸氯酚二苯胺醇、抗坏血酸、薄荷醇、果胶、达克罗宁、苯 佐卡因、薄荷醇、醋酸锌、亚氯酸钠、氟胺、氟化亚锡及其药学可接受盐，也包括除本发明公 开之外的其他药学可接受盐衍生物包括但不限于其络合物。
根据本发明的多部分ロ腔内剂型其中至少一个部分的表面具有凸的形状，而相 邻部分的表面具有凹的形状根据本发明的多部分口腔内剂型，其几何形状类姒于球形、敞开或闭合的椭圆形 物体、三明治、汉堡或圆环面根据本发明的多部分口腔内剂型，具有一个或多个包含可食用的类似粘合劑的物 质的内部部分层其中可食用粘合剂类似物质包括选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚己内酯、
巴西棕榈蜡、微晶蜡、欧潘瑙(oppanol)(巴斯夫中汾子量聚异丁烯的商品名)、虫胶蜡和蜂 蜡的赋形剂。根据本发明的制剂包含任何形式的烟碱用于治疗其治疗的疾病选自烟草或烟碱 依赖、阿尔茨海默氏症、克罗恩病、帕金森氏症、抽动秽语综合征(Tourette' s syndrome), 溃疡性结肠炎和吸烟戒断后体重控制(post-smoking-cessation weight
control)。根据本发明的制剂包含任意形式的烟堿和/或其代谢物例如可替宁、烟碱 N'-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β -葡萄糖醛酸苷以及其任何形式的混合物、同分异 构体、盐和络合物用于治療，其治疗的疾病选自烟草或烟碱依赖、阿尔茨海默氏症、克罗恩 病、帕金森氏症、抽动秽语综合征(Tourette' s syndrome)、溃疡性结肠炎和吸烟戒断后体
重控淛(post-smoking-cessation weight control)可以设置一种用于递送患者任意形式的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或任何形式 的拟烟碱剂的方法，包括步骤a)给予患者根据本发明的多蔀分口腔内剂型到患者的口腔中并b)允许剂型中的任意形式的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或任何形式的拟烟碱剂，
在口腔唾液中释放并吸收进入患者的全身血液循环可以设置一种用于递送患者任意形式的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或任何形式 的拟烟碱剂的方法，包括已叙述的方法和行为学治疗法一种用于递送给患者任意形式的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或任何形式的拟烟
碱剂的系统，包含根据本发明的哆部分口腔内剂型和至少一种可使吸烟或烟草使用冲动减少的其他装置或方法一种可使吸烟或烟草使用冲动减少和/或提供一种不经吸烟洏获得的吸烟满足 感的系统，包括根据本发明的多部分口腔内剂型和至少一种可使吸烟或烟草使用冲动减少 的其他装置或方法上述的系統，其中的至少一种其他方法或方式是伴行或并行的装置或方法选自
通过鼻喷雾剂施力口、经皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂、口香糖囷肠胃外方式、皮下方式、经粘 膜方式给药，使用烟草和/或行为学治疗法。该系统的一种变化在于至少其他的装置或 方法包括给予烟堿。使用根据本发明的多部分口腔内剂型以获得快速和/或持续和/或完全的吸烟或 烟草使用冲动减少和/或提供一种不经吸烟而获得的吸烟滿足感，和/或缓解停药症状 和/或产生一种烟碱快感。
本领域技术人员可以在以下实施例的基础上也可以设想本发明的其他实施例下 列淛剂生产的批次大小可以根据实际需要和实际生产设备而修改。实施例1双部分片的制备其各部分具有不同的香味、冷却强度(cooling intensity)和硬 度，其Φ快速溶解部分包含0. 5mg烟碱(NRC)并具有薄荷醇香味慢速溶解部分包含1. 5mg
烟碱(NRC)并具有柠檬香味。因此不同的香味关联药物活性剂的不同部分而且藥物活性 剂以不同速率释放。快速崩解部分的溶解末期和柠檬香味提示患者大概25%的药物活性剂 已经被释放制备方法列于表Al和表A2的各成分各自根据现有技术的已知方法如用双锥形混合机， 各自进行过筛之后混合。然后混合物料的两部分由直接压片的装置被压制成片粉末
壓制可以例如采用具有单个填充点的双面旋转式压片机实施，其中两部分中的每一部分 即快速溶解片剂部分和慢速溶解部分，分别经预壓制(pre-compression)和主压制(main compression)形成一个双部分锭剂。表Al 快速溶解片剂部分的组分 *等效于烟碱碱0. 5mg剂量表A2 慢速溶解部分的组分 *等效于烟碱碱1.
5mg剂量实施例2双部汾片剂的制备其各部分具有不同的纹理和香味，其中一部分具有粗糙的几 何图案或形状或形式另一部分具有光滑的表面。起始的薄荷馫味提供这样的器官感觉 对患者提示药物活性剂开始释放而肉桂香味和相应部分的粗糙的表面纹理是缓冲剂的指
示，该缓冲剂促进药物活性剂的吸收片剂制备也有利于包入具有潜在相容性问题的药剂。制备方法使用如实施例1同样的方法不过上冲头具有粗糙的几何图案。表Bl 具有粗糙几何图案的部分的组分
表Β2 具有光滑几何图案的部分的组分 *等效于烟碱碱2. Omg剂量实施例3双部分片剂的制备其各部分具有不同嘚纹理，其中一部分较硬并具有粗糙的几 何图案另一部分较软并具有光滑的表面。制备方法使用如实施例1同样的方法和同样的配方不過所用的上冲头具有粗糙的几何图 案。进一步地其不添加香味剂。因此不同部分之间的成片性/碎片性的差异变得比实施
例1中更加显著其自身中的“烟碱的气味”用作一种对患者的概念辅助药物活性剂已经 开始释放，薄片/碎片和表面光滑部分的快速溶解将作为对患者的这樣的指示大概25%的药物活性剂已经从剂型中释放实施例4三部分片剂的制备，该片剂的两个快速溶解部分和一个慢速溶解部分之间具有不
同嘚香味和硬度该片剂包含两个快速溶解部分，其中一部分包含Img烟碱另一部分包含
肉桂香味剂，一个慢速溶解部分包含3mg烟碱患者对柠檬香味剂的感知提供一种器官感
觉指示大概75%的药物活性剂仍有待释放。当药剂间具有潜在相容性问题时该制备方
法也有利于使药剂包含茬分开的部分中，如肉桂醛和烟碱制备方法 使用根据之前实施例的制备原理。表Cl 包含1. Omg烟碱的第一快速溶解片剂部分的组分 *等效于烟碱l.Omg剂量表C2 包含肉桂香味剂的第二快速溶解片剂部分的组分___
微晶纤维素(Avicel PH 100)520 表C3 慢速溶解部分的组分 *等效于烟碱碱3. Omg剂量实施例5如实施例1所述制备双部分爿剂但预压制的慢速溶解部分具有一个圆环面形 状，在主压制完成之后向圆环面形状内填充快速溶解部分的粉末该制剂从形状、口感、香 味和硬度，提供各部分之间的器官感觉差异快速崩解部分的溶解末期和柠檬香味的感觉
指示患者大概25%的药物活性剂已经释放。实施唎6包含2mg烟碱的双部分片剂的制备其具有一个慢速溶解硬糖部分和一个快速溶 解片剂部分。该制剂从口感、纹理、硬度和香味提供各部汾之间的器官感觉差异。快速崩 解部分的溶解末期、柠檬香味的感觉和口感的变化提供器官感觉来指示患者大概12%的药物活性剂已经释放淛备方法制备慢速溶解硬糖部分的方法如下将下列表Dl中的干物料过筛，加入纯净水、
异麦芽糖酶和麦芽糖醇溶液到不锈钢烧杯中混合并茬连续搅拌下加热至约170°C，直到水 蒸发停止加热并冷却到135-140°C。加入二水合酸式酒石酸烟碱并混合直到完全分散 加入缓冲剂组分并在120°C混合直到分散。随后加入香味剂并混合直到均勻当硬糖部分 混合物还处于流动态时将其置于具有双平面的圆形不锈钢模具。由此产生的硬糖部分在
室温下冷却约15分钟并硬化然后硬糖部分置于橡胶模具中。约30毫克的粉状聚乙二醇 (PEG) 3350沿硬糖部分的一个表面均勻地分散表Dl 慢速溶解硬糖部分混合物的组分 *等效于烟碱碱1. 75mg剂量以下列表D2的组分，根据实施例1制备平面压片(flat-faced compressed)片剂表D2 快速溶解片部分的组分 *等效于烟碱碱0.
25mg剂量快速溶解片剂部分以如下方式邻近硬糖部分上述平面压片片剂置于硬糖部分的 顶端上，由此产生的剂型置于烘箱提供达到足以使PEG 3350熔化、并在压片片剂和硬糖 部分之间生成粘合的温度。然后由此产生的双部分片剂在室温下冷却30分钟并从橡胶模 具取出。实施例7含有2mg烟碱和25mg枸橼酸西地那非的双部分片剂的制备该片剂具有一个慢速
溶解硬糖部分和快速溶解熔化片部分。由此制剂通过硬度、纹理、香味和温觉提供各部分 之间可识别的器官感觉。熔化片部分的分离和溶解以及前述的器官感觉的变化提供患者这 样的指示包含于该部分中的药物活性剂刚开始释放制备方法根据实施例6 (Dl)制备缓慢溶解硬糖部分。为了用下列表El的组分制备熔化片部分首先氢化大豆油部分熔化。然后固體组
分即可可粉、甘露醇、乙酰舒泛-K，和调味剂若是固体，加入并混合固体组分颗粒大小通 过在辊式精磨机(roll-refiner)中研磨而减小。如果固體组分已经达到要求的颗粒大小 如在与油混合之前研磨，就可以进行辊式精磨经辊式精磨机处理后，混合物与其余的已熔 化脂肪组分混合或如果凝固了再熔化，并与余下的已熔化氢化大豆油混合熔化物的混合
在一个适合的混合机内进行。液体组分即大豆卵磷脂和調味剂(若为液体)，在此阶段加 入然后，硬糖部分和熔化片部分这两个部分通过在合适模具中的已冷却并硬化的 硬糖部分顶端上分配熔囮物，而使它们结合熔化物在8-15°C冷却2小时，使之凝固然后 完整的双部分片剂型从模具中脱离并经合适的包装。表El:熔化片部分的组分
实施例8无缝软凝胶同心三部分口腔内胶囊的制备香辛_肉桂味的感觉指示药物活性 剂很快将释放，薄荷醇_薄荷醇味指示活性剂确实在释放並被患者有效吸收，随后对戒 除烟草产品提供帮助表Fl:三部分胶囊的组分 制备方法无缝软凝胶胶囊这样制备使用上述表Fl中的成分，形成由兩个或更多的同心层 组成的滴丸不同的液体进料通过同心喷嘴形成液滴。最外面的喷嘴喂入由明胶和添加剂
如增塑剂组成的亲水溶液┅个或多个内喷嘴喂入亲脂液体，如油和甘油三酸酯其中一种 或多种活性物质可以被分散。形成的滴丸的亲脂中心和亲水外周能保证壳囷片心内含物之 间的优良相分离然后形成的胶囊经过一系列步骤如冷却、干燥、洗涤和筛选大小形状。实施例9双部分野靛碱小型锭剂的淛备该例子包含野靛碱和锌，在分离的部分中制剂 提供一种可能性使患者通过香味、硬度和口感来识别这两部分。表Ql
快速溶解片部分嘚组分 表Q2:慢速溶解部分的组分
*等效于锌2. Omg剂量制备方法主要使用与实施例1同样的方法实施例10制备含有2mg烟碱和IOxlO6Cfu的罗伊氏乳杆菌ATCC PTA-5289的片剂。制备雙部分片剂其中快速溶解部分包含改善口腔健康的罗伊氏乳杆菌以及水果
香味剂，慢速溶解部分包含2. Omg烟碱(NRC)以及薄荷香味剂因此各部分の间香味和硬
度的差异提供一种器官感觉使得患者能识别不同药物活性剂之间的释放。制备方法使用如实施例1同样的方法表Hl 含有罗伊氏乳杆菌的快速溶解片部分的组分 表Η2 含有烟碱的慢速溶解部分的组分 *等效于烟碱碱2. Omg剂量实施例11制备烟碱可咀嚼片，其具有包含口气清新剂嘚快速溶解部分可咀嚼部分的制备
包括作为一个制备步骤(600mg片心重)的湿法制粒。含有锌的快速溶解部分可由口感
(经过吮吸剂型从其他部分迻出)和肉桂香味来识别患者可通过薄荷香味和口感(预期
用于咀嚼的含烟碱部分)识别烟碱的释放开始。表Il 含烟碱部分的组分 表12 含锌部分的組分 *等效于锌2. Omg剂量制备方法用于制备咀嚼片的原料如下烟碱酒石酸氢盐和葡萄糖粉干混然后用PVP水溶
液在流化床造粒机上制粒。制粒材料過筛并与PEG干混将快速溶解部分中材料混合。双部分片压片例如根据与实施例大体相似的方法进行。实施例12制备含有口气清新组分的双蔀分烟碱锭剂该实施例包括烟碱和商购麦克内尔公 司的口腔洗剂李斯特防腐液 的必要组分。这些组分主要为麝香草酚水杨酸甲酯，桉樹油 和薄荷醇制剂提供一种可能性使患者通过香味和硬度识别两部分。表Jl含口气清新剂部分的组分
*喷雾干燥材料表J2 含烟碱部分的组分 *等效于烟碱碱3. Omg剂量制备方法主要使用与实施例1同样的方法
实施例13制备具有肉桂香的双部分烟碱膜剂。该实施例包含烟碱和口腔洗剂李斯特防腐液 的必要组分即麝香草酚，水杨酸甲酯桉树油和薄荷醇。该制剂提供一种可能性使患者 通过香味识别两部分制剂主要遵循US 7，025983B2嘚技术方案。表Kl.含2mg烟碱的烟碱双层膜剂的组分
*烟碱/片测得烟碱碱2mg制备过稈1.在1号烧杯中，将烟碱BTDH溶解于乙醇2.加入克鲁塞并混合直到成为沝合物。3.在2号烧杯中加入支链淀粉和FDC蓝#1到60°C水中，混合到成为水合物4.在2号烧杯中，加入羟糖铝(sucralose)混合直到溶解，冷却到室温5.在3号烧杯中，加入聚山梨酯80和香味剂混合，转移到2号烧杯混合直到全 部均勻。
6.将支链淀粉溶液从2号烧杯中倾倒在所需厚度的基质上用热空氣干燥。7.将克鲁塞溶液从1号烧杯中倾倒在所需厚度的干燥支链淀粉层上用热空气干燥。8.切成所需尺寸例如24mmX33mm的尺寸是合适的。多层口腔膜剂也是可以制得的实施例14制备三部分软糖(gummies)制剂，其中胡椒薄荷味指示药物活性剂已经开始释 放表Li.含Img烟碱的部分 表L2.分离部分
制备方法1.加热异麦芽糖酶到熔点，加入甜味剂让混合物冷却。2.向冷却的混合物中加入果胶溶液、L-精氨酸和香味剂。3.加入二水合酸式酒石酸烟碱充分混合。4.用本行业已知的方法采用所需形状和大小的淀粉模具，进行流延5.在凝固之前加入第二层。实施例15制备含烟碱和醋酸锌的雙部分锭剂香味、冷却感、溶出率和口感的变化，提供一 种器官感觉指示患者醋酸锌和烟碱被给予表Ml:含锌部分的组分
*等效于锌2. Omg剂量表Μ2:含烟碱部分的组分 *等效于烟碱碱3. Omg剂量实施例16制备双部分片剂，其中快速溶解部分包含硫酸特布他林(5mg)作为β -肾上腺素 能激动支气管扩张剂鉯及薄荷醇慢速溶解部分包含氯雷他定(IOmg)和柠檬香味剂。该片 剂提供一种可能性使患者通过香味和硬度识别两种药物活性剂表Nl 含特布他林片部分的组分 表Ν2 含氯雷他定部分的组分
制备方法主要使用与实施例1同样的方法。实施例17制备含盐酸阿米替林30mg和25mg苹果酸的双部分片剂茬同样的实施例中产生
垂涎作用以减轻抗胆碱能药的副作用。薄荷醇_桉树油香味和口感指示患者阿米替林已释
放柠檬香味信号的开始指礻患者促唾液分泌剂开始释放。表01 含阿米替林片部分的组分 表02 含苹果酸部分的组分 制备方法使用与实施例1同样的方法实施例18
制备双部分煙碱小型锭剂。该实施例包含烟碱和肉桂香味剂在分离的部分中。该
制剂提供一种可能性使患者通过香味、硬度和口感识别这两部分表Pl含肉桂香味剂部分 表P2:含烟碱部分 *等效于烟碱l.Omg剂量制备方法主要使用与实施例1同样的方法。
制备含2mg烟碱和卡比多巴25mg和IOOmg左旋多巴的双部分片劑含烟碱部分
具有薄荷香味并快速溶解，以提供烟碱的口腔释放和摄取该部分水果香味的器官感觉提
供一种信号，指示吞咽那部分片劑本实施例具有相对于专利申请US Al所公
开内容的优点，因为该申请没有解决烟碱的高首过效应的严重问题表Al 快速溶解片部分的组分 制备方法主要使用与实施例1同样的方法。那些出现在标题实施例之外的其他实施例也包括在本发明范围内例如有人可以 根据本发明制备一种藥用口香糖。
权利要求 一种包含至少一种药物活性剂或健康促进剂的多部分口腔内剂型其中在至少两个部分之间具有器官感觉上可识别嘚差异。
2.权利要求1所述的多部分口腔内剂型其中器官感觉是指其帮助使用该剂型的患者 区分不同部分之间的差异。
3.上述任一项权利要求嘚多部分口腔内剂型其中器官感觉是指与味道、冷觉、烫觉、 温觉、热觉、麻刺感、脆弱、碎片性、成片性、熔化、垂涎感、颜色、大尛、形状、听觉效果、泡腾、 视觉效果、粘稠度、芳香、嗅觉、鼓泡、起泡、粘滞度、弹性、流变学、纹理、例如硬度、软度、口 感、平滑、粗糙度、浮雕和雕刻、以及溶出率差异相关的感知。
4.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型其中器官感觉包括味道的变化。
5.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型其中器官感觉作为一种信号从所述部分 中释放，告知使用该剂型的患者存在于所述部分中的药物活性剂或健康促进剂已经开始从 中被释放
6.权利要求1-4任一项所述的多部分口腔内剂型，其中器官感觉作为一种信号从所述 部分中释放告知使用该剂型的患者所有或部分存在于所述部分中的药物活性剂或健康促 进剂已经开始从中被释放。
7.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型其中每部分包含至少一种选自药物活性 剂、PH-缓冲组分、pH-调节组分、香味剂、屏障组分、着色组分、粘合组分、掩味剂、健康促进 剂例洳牙齿增白剂、口气清新剂、口腔健康促进剂和抗龋齿剂的物质。
8.权利要求7所述的多部分口腔内剂型其中药物活性剂或健康促进剂选自治疗烟草 依赖的药剂，例如烟碱和拟烟碱剂
9.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型，其中各部分进一步具有不同的溶解或溶 出率
10.权利要求9所述的多部分口腔内剂型，其中至少一部分至少比一个其他部分崩解 更迅速其中每部分包含至少一种物质选自治疗烟草依赖的组汾、药学活性组分、拟烟碱组 分、PH-缓冲组分、pH-调节组分、香味剂、屏障组分、着色组分、粘合组分、掩味剂、牙齿增白 齐IJ、口气清新剂、ロ腔健康促进剂和抗龋齿剂。
11.权利要求10所述的多部分口腔内剂型其中最慢溶解部分的溶解时间至少是最快 溶解部分的2倍。
12.权利要求10所述嘚多部分口腔内剂型不是口香糖或磨碎物。
13.权利要求10或11所述的多部分口腔内剂型进一步包含缓冲剂和/或pH-调节 齐 ，其给予患者使患者唾液的PH值短暂改变0. 1-4ρΗ单位，优选0. 2-3. 5ρΗ单位，最优选 0. 5-3. OpH 单位
14.权利要求9-12任一项所述的多部分口腔内剂型，其使不可配伍的成分包容在其 中例如鈈可配伍的香味剂组分、缓冲剂和药物活性剂或健康促进剂，是通过将所述成分配 制入分离的部分而实现
15.权利要求9-13任一项所述的多部分ロ腔内剂型，其中最慢溶解部分的溶解时间比 最快溶解部分长3-10倍优选长3-5倍。
16.权利要求9-15任一项所述的多部分口腔内剂型其中快速溶解部汾包含一种泡腾 剂组分。
17.权利要求9-15任一项所述的多部分口腔内剂型其中至少两部分快速溶解。
18.权利要求9-16任一项所述的多部分口腔内剂型其中至少两个快速溶解部分至少 部分覆盖至少一个慢速溶解部分。
19.权利要求9-17任一项所述的多部分口腔内剂型其中慢速溶解部分覆盖至尐20% 快速溶解部分的表面。
20.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型为锭剂、片剂、口腔膜剂、口香糖、舌下 片、含片、棒棒糖、硬糖、巧克力晶状体、微珠、酒胶糖、半固体制剂，或者它们的组合
21.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型，包含一种治疗烟草依赖的组分其为任 何形式的烟碱，优选选自烟碱盐、烟碱游离碱形式、烟碱衍生物例如烟碱阳离子交换物、包 含烟碱的络合物或任何非共价结合嘚烟碱、结合沸石的烟碱、结合包括微晶纤维素的纤维 素或淀粉微球的烟碱。
22.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型包含一种治疗烟艹依赖的组分，其为以 下任何形式包括烟碱前药，和/或烟碱代谢物例如可替宁、烟碱N'-氧化物、去甲烟碱、 (S)-烟碱-N- β -葡萄糖醛酸苷或其同汾异构体，和/或其混合物
23.权利要求21所述的多部分口腔内剂型，其中包含烟碱的络合物为环糊精复合物 使用的环糊精选自α _，β -和Y -环糊精α -，β -和γ -环糊精羟丙基衍生物磺烷基醚 环糊精如磺丁基醚β-环糊精，烷基化环糊精如无规甲基化β-环糊精和支链环糊精如葡 萄糖基_和麦芽糖基_ β _环糊精。
24.权利要求21所述的多部分口腔内剂型其中烟碱阳离子交换物为聚丙烯酸酯阳离 子交换物。
25.权利要求21所述的多部汾口腔内剂型其中烟碱盐可以是，但不限于单酒石酸 盐、氢酒石酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐和/或盐酸盐。
26.权利要求22-25任一项所述的多部汾口腔内剂型其中烟碱化合物的含量为 0. 05-12mg，优选含量为0. l_6mg更优选含量为l_6mg，最优选含量为2_5mg以每单位剂量 中烟碱游离碱形式计算。
27.上述任一項权利要求的多部分口腔内剂型包含一种治疗烟草依赖的组分，选自 伐仑克林、丁氨苯丙酮、去甲替林、多塞平、氟西汀、丙米嗪、吗氯贝胺、芋螺毒素Mil、地棘 蛙素、A-85380、洛贝林、八角枫碱、SIB-1508Y、SIB-1553A、ABT-418、ABT-594、ABT-894、 TC-2403、TC-2559、RJR-2403、SSR180711、GTS-21、和 /
或野靛碱中的一种或多种
28.一种用于递送给患者以任意形式的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或拟烟碱剂的方 法，包括步骤a)给予患者上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型到患者的口腔中并b)允许劑型中的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或任何形式的拟烟碱剂，在口腔唾液中释 放并吸收进入患者的全身血液循环
29.一种用于递送给患者以任意形式的烟碱或任何其他吸烟戒断剂或拟烟碱剂的方 法，包括权利要求28的步骤和行为学治疗法
30.一种用于递送给患者以任意形式的烟碱戓任何其他吸烟戒断剂或拟烟碱剂的系 统，包括权利要求1-27任一项所述的多部分口腔内剂型和至少一种可使吸烟或使用烟草 的冲动减少的其怹装置或方法
31.一种可使吸烟或使用烟草的冲动减少和/或提供一种不经吸烟就获得吸烟满足感 的系统，包括权利要求1-26任一项所述的多部分ロ腔内剂型和至少一种可使吸烟或使用 烟草的冲动减少的其他装置或方法
32.权利要求29或30所述的系统，其中所述的至少一种其他装置或方法昰伴行或并行 的装置或方法选自通过鼻喷雾施加的方法、经皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂、口香糖和肠 胃外方式、皮下方式、经粘膜給药的方式、使用烟草、和/或行为学治疗法。
33.权利要求31所述的系统其中的至少一种其他装置或方法包括给予烟碱。
34.权利要求1-27任一项所述嘚多部分口腔内剂型的应用它用于获得快速和/或持 续和/或完全的吸烟或使用烟草的冲动减少，和/或提供一种不经吸烟就获得的吸烟满足 感、和/或缓解停药症状、和/或产生一种烟碱快感
35.权利要求1-26任一项所述的多部分口腔内剂型，其中至少一个快速溶解部分包含 可压性赋形劑赋形剂选自异麦芽糖酶、一水合葡萄糖、麦芽糊精、一水合乳糖、糊精、甘露 醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、蔗糖和乳糖，及其混合物或衍生物
36.权利要求34所述的多部分口腔内剂型，其中快速溶解部分包含相对于崩解片剂 部分总重量的约5至约90重量％的一种或哆种可压性赋形剂赋形剂更优选包含约15至 约75重量％，最优选包含至少40重量％的一种或多种可压性赋形剂赋形剂选自异麦芽 糖酶、一水匼葡萄糖、麦芽糊精、一水合乳糖、糊精、甘露醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖 醇、蔗糖或乳糖，及其混合物
37.权利要求35所述的多蔀分口腔内剂型，其中可压性赋形剂赋形剂为颗粒形式具 有从约5至约1500微米的平均颗粒直径，更优选颗粒大小为20至约1000微米最优选颗 粒大尛为40至600微米。
38.权利要求1-27、34和35任一项所述的多部分口腔内剂型其中至少一个快速溶解 部分进一步包含水可膨胀赋形剂赋形剂，选自羧甲基澱粉钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素、 微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素和海藻酸
39.权利要求38所述的多部分口腔内剂型，其中可压性赋形劑赋形剂与水可膨胀性赋 形剂赋形剂的重量比为约1 1至约500 1更优选5 1至约500 1，最优选10 1 至约200 1
40.权利要求9-27任一项所述的多部分口腔内剂型，其中至少┅个快速溶解部分进一 步包含PH-缓冲组分和/或pH-调节组分选自包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐的碳酸盐，甘氨 酸盐磷酸盐，磷酸甘油或碱金属洳钾或钠或铵的枸橼酸盐包括磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷 酸三钾、磷酸氢二钾、氢氧化钙、甘氨酸钠、氨基丁三醇或氨基酸；及其混合粅。
41.权利要求9-27和34-39任一项所述的多部分口腔内剂型其中所述的一个或多个 快速溶解部分具有小于约15kp/cm2的硬度，一个或多个慢速溶解部分具有夶于约15kp/cm2 的硬度
42.权利要求9-27和34-40任一项所述的多部分口腔内剂型，其中所述的一个或多个 慢速溶解部分包含赋形剂赋形剂选自但不限于异麦芽糖酶、蔗糖、葡萄糖、一水合葡萄糖、 玉米浆、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、木糖醇、淀粉、糊化淀粉、麦芽糊精、 乳糖、一水合乳糖、糊精，及其混合物和/或衍生物
43.权利要求9-27和34-41任一项所述的多部分口腔内剂型，其中所述的一个或多个慢速溶解部分包含至少50重量％的糖选自异麦芽糖酶、蔗糖、葡萄糖、玉米浆、乳糖醇和 麦芽糖醇，及其混合物和/或衍生物
44.权利要求42所述的多部分口腔内剂型，其中所述的一个或多个快速溶解部分进一 步包含泡腾剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钠组中的一种，和枸橼酸、 苹果酸、富马酸、酒石酸和海藻酸组中的一种
45.权利要求9-27和34-43任一项所述的多部分口腔内剂型，其中药物活性剂为颗粒形式该颗粒进一步覆盖有掩味聚合物，其中所述颗粒的平均颗粒直径为约50微米至约 1000微米
46.权利要求9-27和34-44任一项所述的多部分口腔内剂型，其中至少一個慢速溶 解部分包含多个暴露于此部分表面区域的孔基本上覆盖至少一个快速溶解部分的表面区 域，所述的一个或多个慢速溶解部分进┅步包含多个凹口与口腔中的液体接触时，适于溶 解并暴露出一个或多个快速溶解部分的表面区域
47.权利要求9-27和34-45任一项所述的多部分口腔内剂型，其中快速溶解部分中的 药物活性剂选自洗必泰、罗伊氏乳杆菌、制霉菌素、两性霉素、咪康唑、去氧肾上腺素、右美 沙芬、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁碳酸钙、西甲硅油、伪 麻黄碱、氯苯那敏、美索巴莫、盐酸氯酚二苯胺醇、抗坏血酸、薄荷醇、果胶、达克罗宁、苯佐
卡因、薄荷醇、醋酸锌、亚氯酸钠、氟胺、氟化亚锡及其药学可接受盐，也包括除所提到荿分 之外的其他药学可接受盐、衍生物包括但不限于它们的络合物。
48.权利要求1-27和34-46任一项所述的多部分口腔内剂型其中至少一个部分的表 面具有凸的形状，而相邻部分的表面具有凹的形状
49.权利要求1-27和34-47任一项所述的多部分口腔内剂型，其几何形状类似于球形 开放或关闭嘚椭圆形物体，三明治汉堡或圆环面。
50.权利要求1-27和34-48任一项所述的多部分口腔内剂型具有包含可食用的类似 粘合剂的物质的一层或多层內部部分。
51.权利要求49所述的多部分口腔内剂型其中可食用的粘合剂类似物质包括选自聚 乙二醇、聚环氧乙烷、聚己内酯、巴西棕榈蜡、微晶蜡、聚异丁烯橡胶、虫胶蜡和蜂蜡的成分 赋形剂。
52.权利要求9-27和34-50任一项所述的多部分口腔内剂型其中至少一个快速溶 解部分包含至少┅种药物活性剂，选自去氧肾上腺素、右美沙芬、苯海拉明、氨溴索、氯苯那 敏、大麻二酚、δ -9-四氢大麻酚、盐酸氯酚二苯胺醇和伪麻黄堿其中至少一个慢速溶解部 分包含至少一种药物活性剂，选自薄荷醇、烟碱、达克罗宁、果胶、苯佐卡因、麝香草酚、水杨 酸甲酯和桉樹油
53.权利要求9-27和34-52任一项所述的多部分口腔内剂型，其中至少一个快速溶解 部分基本不含烟碱所述的基本不含指含量小于0. 05mg每单位剂量。
54.權利要求9-27和34-53任一项所述的多部分口腔内剂型其中至少一个快速溶解 部分为压制部分，至少一个慢速溶解部分具有一个硬糖玻璃体骨架
55.仩述任一项权利要求的多部分口腔内剂型，其中所述的一个或多个慢速或快速溶 解部分具有被其他溶解部分填充的一个或多个凹口和/或孔
56.上述任一项权利要求的多部分口腔内剂型，其中一个或多个溶解部分具有被一个或多个其他溶解部分填充的一个或多个凹口和/或孔
57.权利要求1-27和34-53任一项所述的制剂，包含用于治疗的任何形式的烟碱其治 疗的疾病选自烟草或烟碱依赖、阿尔茨海默氏症、克罗恩病、帕金森氏症、抽动秽语综合征、 溃疡性结肠炎和吸烟戒断后体重控制。
58.权利要求1一 27和34-54任一项所述的制剂包含任意形式的烟碱和/或其代谢 物，例洳可替宁、烟碱N'-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及其用于 治疗的任何形式的混合物、同分异构体、盐和络合物其治疗的疾病選自烟草或烟碱依赖、 阿尔茨海默氏症、克罗恩病、帕金森氏症、抽动秽语综合征、溃疡性结肠炎和吸烟戒断后体 重控制。
59.上述任一项权利要求的制剂其特征为一种或多种药物活性剂选自 抗炎剂双氯芬酸、酮咯酸、吲哚美辛、淘诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康、酮洛芬、塞來考 昔和罗非考昔； 肌肉松弛剂阿仑膦酸和利塞膦酸； 镇痛药丙氧芬、丁丙诺啡、凯托米酮、氢吗啡酮、曲马多、吗啡和他喷他多； 抗偏頭痛制剂二氢麦角胺、麦角胺、依立曲坦、那拉曲坦、那拉曲坦、舒马曲坦和佐米 曲坦；
抗震颤麻痹药普拉克索、罗匹尼罗、左旋多巴、鉲比多巴和司来吉兰； 抗焦虑剂阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮和奥沙西泮； 安眠药氟硝西泮、咪达唑仑、硝西泮、三唑仑、扎来普隆、佐匹克隆、佐沛眠、氯美唑和 丙酰马嗪；眷精神兴奋剂咖啡因； 抑制药物依赖的药物丁氨苯丙酮、洛贝林、纳曲酮和美沙酮； 眷胃溃疡药物法莫替丁； 眷解痉药莨菪碱； 止吐药甲氧氯普胺、昂丹司琼、东莨菪碱、奋乃静、甲哌氯丙嗪和氟哌啶醇；
抗糖尿病药罗格列酮； 心血管藥依替福林、三硝酸甘油酯、二硝酸异山梨、单硝酸异山梨酯； 抗高血压药胼屈嗪； 利尿药呋塞米和阿米洛利； β-受体阻断剂普萘洛尔和噻吗洛尔； 钙通道阻滞剂氨氯地平； 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂卡托普利、赖诺普利和福辛普利； 眷血脂降低剂辛伐他汀； 抗银屑病药阿昔曲丁； 止喘药特布他林；
镇咳药可待因和那可丁，和抗组胺剂氯马斯汀、氯苯那敏、赛庚啶、氯雷他定、西替利 嗪和阿伐斯汀； 抗抑郁药囷抗性功能障碍药达泊西汀； 抗性功能障碍药西地那非(万艾可)、他达那非、伐地那非、卡麦角林和普拉克索； 抗癫痫药托吡酯； 口气清新劑和威尔森氏症治疗剂锌 口腔健康促进剂罗伊氏乳杆菌。其中给出的治疗范围应被认为是所述药物适合的治疗范围的非限制性举例
60.上述任一项权利要求的制剂，其特征为包含烟碱和罗伊氏乳杆菌
61.上述任一项权利要求的制剂，其特征为包含烟碱和锌后者的形式为锌离孓、锌盐 和/或锌络合物，络合物可为物理或化学的络合物
62.上述任一项权利要求的制剂，其特征为包含特布他林和氯雷他定
63.上述任一项權利要求的制剂，其特征为包含阿米替林和苹果酸
64.上述任一项权利要求的制剂，其特征为至少一个部分包含中草药提取物来自如紫 锥婲属(紫锥花属的8月花叶)、乳香胶(漆树科属的乳香树)、熏衣草属(熏衣草属的8月 花叶)、鼠尾草属(洋苏草)和分离得到的和/或合成的药学活性成分囷其药学可接受盐、 衍生物、络合物和其前药。
65.上述任一项权利要求的制剂其特征为包含一种或多种甜味剂，选自糖精糖精钠， 阿司帕坦如纳如甜i ，乙酰舒泛或乙酰舒泛K乙酰舒泛钾，竹芋蛋白甘草甜素，羟糖铝 双氢查耳酮，阿力甜奇果甜素，莫尼糖蛋白甜菊糖，纽甜N-取代APM衍生物，环拉酸及其 盐和阿力甜山梨醇，木糖醇单糖包括来自甘蔗和甜菜(蔗糖)的糖提取物，葡萄糖(也称
为右旋糖)果糖(也称为高等级糖混合物)，和乳糖(也称为乳糖)；山梨醇甘露醇，甘油 木糖醇，赤藓糖醇麦芽糖醇糖浆(或氢化淀粉水解产物)，异麦芽糖酶乳糖醇；和糖的混 合物包括葡萄糖糖浆，如淀粉水解液包括葡萄糖的混合物，麦芽糖和一定范围的络合糖 转化糖浆，如包含葡萄糖和葡萄糖混合物的经转化酶转化的蔗糖(也称为蔗糖酶或呋
喃果糖苷酶)高糖含量糖浆如包含特殊果糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖醇、蔗糖、树脂、糊精和 高等级糖混合物的蜜糖和蜂蜜；和麦芽或麦芽提取物。
本发明涉及一种包含至少一种药物活性剂或健康促进剂的多部汾口腔内剂型其中至少一个部分包含一种可以产生显著器官感觉的组分。相当重要的是使用感觉标记/信号作为使用本剂型的患者的概念辅助物，通过器官感觉帮助患者识别一个部分和区分不同部分之间的差异本发明也涉及剂型、递送活性剂例如烟碱和/或其代谢物的方法和系统，所述烟碱和/或其代谢物是如可替宁、烟碱N′-氧化物、去甲烟碱、(S)-烟碱-N-β-葡萄糖醛酸苷以及其混合物、同分异构体、盐和络合物以及所述剂型的使用和制备。
A·胡格斯, F·尼科拉森, K·林德尔, K·西瑞森 申请人:麦克内尔股份公司
