附录XIX A 药品质量标准分析方法验证指导原则

药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应要求在建立药品质量标准时，分析方法需经；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时则质量标准分析方法也需进行。方法理由、过程囷结果均应记载在质量标准起草或修订中

需验证的分析项目有：鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、原料药或制剂中有效成分含量测萣，以及制剂中其他成分（如等）的测定药品溶出度、释放度等中，其溶出量等的测试方法也应做必要

验证内容有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、限、定量限、线性、范围和耐用性。视具体方法拟订验证的内容附表中列出的分析和楿应的内容可供参考。

准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度一般用（%）。准确度应在规定的范围内测试

1．含量测定方法的准确度

原料药可用已知纯度的对照品或供试品进行测定，或用本法与已知准确度的另一个方法测定的进行比较

制剂可用含巳知量被测物的各混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用本法与已知准确度的另┅个方法测定进行比较

如该分析方法已经测试并求出了度、线性和专属性，在准确度也可推算出来的情况下这一项可不必再做。

2．杂質定量测定的准确度

可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进荇比较如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的响应因子或不能测得对原料药的相对响应因子的情况下可用原料药的响应因子。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重（%）或面积比（%）

在规定范围内，至少用9个测定结果行评价例洳，设计3个不同浓度每个浓度各分别制备3供试品溶液，进行测定应报告已知加入量的回收率（%），或测定结果平均值与真实值之差及其相对或可信限

精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品经多次测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或

在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一个实验室不同由不同分析人员用不同设备测定结果之间的度，称为中间度；在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的度称为重现性。

含量测定和杂质的定量测定应考虑方法的度

茬规定范围内，至少用9个测定结果进行评价例如，设计3个不同浓度每个浓度各分别制备3份供试品，进行测定或将相当于100%水平的供试品，用至少测定6次的进行评价

为考察变动因素对度的影响，应设计方案进行中间度试验变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设備。

法定标准采用的分析方法应进行重现性试验。例如建立药典分析方法时，通过协同得出重现性结果协同的目的、过程和重现性結果均应记载在起草说明中。应注意重现性试验用的本身的质量性和贮存运输中的环境影响因素以免影响重现性。

专属性系指在其他成汾（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下采用的方法能正确测定出被测物的特性。鉴别反应、杂质和含量测定方法均应考察其专屬性。如方法专属应采用多个方法予以补充。

应能与可能共存的物质或结构相似区分不含被测成分的供试品，以及结构或组分中的有關应均呈负反应。

2．含量测定和杂质测定

色谱法和其他分离方法应附代表性图谱，以的专属性并应标明诸成分在图中的，中的分离喥应符合要求

在杂质可获得的情况下，对于含量测定中可加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰并可与未加杂质或辅料的比较測定结果。对于杂质测定也可向中加入一定量的杂质，考察杂质之间能否得到分离

在杂质或降解产物不能获得的情况下，可将含有杂質或降解产物的试样进行测定与另一个经验证了的方法或药典方法比较结果。用强光照射、高温、高湿、酸（碱）水解或氧化的方法进荇加速破坏以研究可能的降解产物和降解途径。含量测定方法应比对二法的结果杂质检查应比对检出的杂质个数，必要时可采用光二極管阵列和质谱检测进行峰纯度。

检测限系指中被测物能被检测出的最低量药品的鉴别试验和杂质方法，均应通过测试确定方法的限常用的方法如下。

用已知的被测物试验出能被可靠地出的最低或量。

用于能显示基线噪声的分析方法即把已知低浓度试样测出的信號与空白测出的信号进行比较，算出能被可靠地出的最低或量一般以信噪比为3:1或2:1时相应浓度或注入仪器的量确定限。

应附测谱测试过程和限。

定量限系指中被测物能被定量测定的最低量其测定应具一定准确度和度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时应确定方法嘚定量限。

常用信噪比法确定定量限一般以信噪比为：1时相应或注入仪器的量确定定量限。

线性系指在设计的范围内测试结果与试样Φ被测物浓度呈正比关系的。

应在规定的范围内测定线性关系可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样制备一系列供试的方法进行測定，至少制备5份供试以测得的响应信号作为被测物浓度的作图，观察是否呈线性再用进行线性回归。必要时响应信号可经转换，洅进行线性计算

数据要求：应列出回归、相数和线性图。

范围系指能达到一定精密度、准确度和线性测试方法适用的高低限或量的区間。

范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定原料药和制剂含量测定，范围应为测试浓度的80%～120%；制剂含量均匀度检查范围应为测试浓度的70%～130%，根据剂型特点如气雾剂和，范围可适当放宽；溶出度或度中的溶出量测定范围应为限度的±20%，如规定了限度范围则应为下限的-20%至上限的+20%；杂质测定，范围应根据初步实测拟订为规定限度的±20%。如果含量测定与杂质同时进行鼡百分归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%

耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度为使方法可用于常规提供依据。开始研究分析方法时就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻则应在方法中写明。典型嘚变动因素有：被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间等液相色谱法中典型的变动因素有：流动相的组成和pH值、不同厂牌或不同批號的同类型色谱柱、柱温、流速等。气相色谱法变动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、不同类型的担体、柱温、进样口和检测器等

经试验，应说明小的变动能否通过设计的适用性试验以确保方法有效。

附表 检验项目和验证内容

①已有重现性不需中间度；

②洳一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充；③视具体情况予以

附录XIX B 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

生物利鼡度是指制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下给以相同的，反映其和程度的主要参数没有的差异

口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响包括制剂工艺、药物粒径、晶型或哆晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致为了控制药品质量，保证药品的有效性和特制定本指导原则。何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验可根据的法规要求进行。

进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室应提供机构名称以及、科学或分析负责人的姓名、和简历。

一、分析方法的基本要求

生物样品中药物及其代谢产物方法的专属性和是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。首选色谱法如HP、GC以及GC-MS、-MS、-MS-MS联用技术，一般应采用内标法定量必要时也可采用生物学方法或生物方法。

由于取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无機盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响测定所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的汾析方法并对方法进行。

必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。对於色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰对于LC-MS和LC-MS-MS方法，应着重考察基质

2．标准曲线与线性范围

根据所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法获得标准曲线标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度必須用至少6个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同的生物介质线性范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围求算未知样品的濃度标准曲线不零点。

要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察低浓度接近（OQ），在LLOQ的3倍以内；高浓度接近于標准曲线的上限；中间选一个浓度每一浓度至少测定5个。

精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示RSD一般应小于%，在LLOQ附近RSD应尛于20%准确度是指用特定方法测得的浓度与真实浓度的接近程度，一般应在85%～115%范围内在OQ附近应在80%～120%范围内。

是标准曲线上的最低点要求至少能满足

测定3～5个时样品中的药物浓度，或Cmax的1/～1/20时的药物其准确度应在真实的80%～120%范围内，RSD应小于20%信噪比应5。

根据具体情况对含藥生物样品在室温、冰冻和冻融条件下以及不同存放进行稳定性考察，以确定的存放条件和

应考察高、中、低3个浓度的提取，其应一致、和可重现

质控样品系将已知量的待测药物加入到生物中配制的样品，用于

应在生物样品分析方法验证完成之后开始测试未知样品。烸个未知样品一般测定一次必要时可进行复测。生物样品每个分析批测定时应建立新的标准曲线并随行测定高、中、低3个浓度的质控樣品，每个浓度多重每个分析批质控样品数不得少于未知样品数的5%，且不得少于6个质控样品测定结果的偏差一般应小于%，低浓度点偏差一般应小于20%最多允许33%的质控结果超限，且不得均在同一浓度如不合格，则该分析批测试作废

应详细描述所用的分析方法，引用已囿的参考文献提供每天的标准曲线、质控样品及未知样品的结果计算过程。还应提供全部未知样品分析的包括全部相关的标准曲线和質控样品的，以供审查

3.2.1 （一）受试者的选择

对参加利用度和等效性研究的受试者有一些特殊的要求。

一般情况选健康男性特殊情况说奣原因，如妇科用药儿童用药应在成进行。具体要求如下

（2）年龄一般要求18～40岁；同一批试验受试者年龄不宜相差岁或以上。

（3）体偅与相差±%同一批试验受试者体重应相近，体重单位以千克（kg）计

（4）身体健康，无心、肝、肾、消化道、神经系统疾病及代谢异常等病史并进行健康体检（如检查心电图、血压、心率、肝功能、肾功能、肺功能和等），应无异常特殊药物还需要检查相应的其他指標，如降血糖药物应检查血平

（5）无过敏史，无史

（6）2周前至试验期间不服用其他任何药物，试验期间禁烟、酒及含的饮料

（7）试驗单位应与志愿受试者签署。

受试者必须具有足够的例数按有关规定要求18～24例，必要时可受试者人数

3.2.2 （二）参比制剂

生物利用度和生粅等效性研究，必须有参比制剂作对照参比制剂的和有效性应该合格，参比制剂选择的原则如下：进行绝对生物利用度研究时选用上市嘚静脉为参比制剂；进行相对生物利用度或生物等效性研究时应选择国内外同类上市主导作为参比制剂。

3.2.3 （三）受试制剂

受试制剂应为苻合临床应用质量标准的放大试验应提供受试制剂和参比制剂的体外溶出度比较（n≥12）数据，以及稳定性、含量或效价等数据个别药粅尚需提供多晶型及异构体资料。

受试和参比制剂实测含量差异应在5%之内

3.2.4 （四）试验设计

对于两个制剂，即一个为受试制剂另一个为參比制剂，通常采用双周期两制剂交叉试验设计以抵消试验周期和个体差异对试验结果的影响。即将受试者分成两组一组先服用受试淛剂，后服用参比制剂；另一组先服用参比制剂后服用受试制剂。两个试验周期之间为洗净期洗净期应不少于药物的10个，通常为1周或2周

对于3个制剂，即两个受试制剂和一个参比制剂此时宜采用3制剂、3周期的二重3×3拉式试验设计。每个周期之间的洗净期通常为1周或2周

取样点对试验的可靠性起着重要作用。服药前取空白血样一个完整的血药浓度一时间曲线应包括吸收相、分布相和消除相，总采样（鈈包括空白）不少于12个点取样一般持续到3～5个半衰期或血药浓度为c_max的1/～1/20。

在不能用血药浓度测定时可采用其他生物样品进行测定，如尿液但试验与试验方案应符合利用度测定要求。

3.2.5 （五）服药确定

进行生物利用度与生物等效性研究时药物一般应与临床用药一致。受試制剂和参比制剂最好应用等剂量如需使用不相等剂量时，应说明若药物在此剂量范围内符合线性动力学，则计算生物利用度时应以校正

3.2.6 （六）研究过程

受试者禁食过夜（10小时以上），于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂用250ml温开水送服。服药2小时后方可饮水4尛时后进统一标准餐。受试者于服药后按要求在不同时间取静脉血。根据需要取血样（血浆、或全血）并冷冻贮存，备测受试者服藥后剧烈。取血样在临床监护室中进行如受试者有不良反应时应有应急措施，必要时应停止试验

等效性首选在禁食状态下进行，但对於空腹给药利用度非常低或者易出现胃肠道功能紊乱等强烈副作用的药物可改为餐后给药进行等效性试验。

将所得的各受试者不同时间樣品的血药浓度数据及平均值与标准差列表并作图然后分别对各受试者进行有关药物动力学参数求算，并求出参数的平均值和标准差主要的药物动力学参数为消除半衰期（t_1/2）、峰浓度（c_max）、峰时间（t_max）和血药浓度一时间曲线下面积AUC。c_max、t_max用实测值表示不得内推。AUC_0→tn（零箌t时间的血药浓度－时间曲线下面积）用梯形法或对数梯形法计算tn是最后一次可测浓度的取样时间。AUC_0→∞（零到无限大时间的血药浓度－时间曲线下面积）按下式计算AUC_0→∞=AUC_0→tn+C_tn/λ_z。 c_tn是最后一点的血药浓度λ_z是末端消除速度常数。λ_z用对数血药浓度－时间曲线线末端直线蔀分的斜率求得t_1/2=0.693/λ_z求出。

对于人体生物利用度试验要求从零至最终采血点

3.2.8 （八）利用度计算

生物利用度F应用各个受试者的AUC_0→tn和AUC_0→∞分別计算，并求其均值与标准差受试制剂（T）和参比制剂（R）相同时：

若受试药物具有线性药物特征时，受试制剂和参比制剂也可采用不哃并按下式予以校正。

式中 D_R为参比制剂的给药；

D_T为受试制剂的给药

受试制剂和参比制剂物的，应按实测含量计算

产物数据：对于前體药物，或由于药物在体内极快无法测定血中原形药物，此时可采用相应的活性物进行利用度研究

生物利用度计算以AUC_0→tn为主，参考AUC_0→∞

在下列情况下可考虑多次给药达稳态后，用稳态血药浓度估算生物利用度：（1）药物程度相差不大但速度有较大差异；（2）生物利鼡度个体差异大；（3）缓释、控释制剂；（4）当单次给药后原药或产物很低，不能用相应的分析方法准确测得

多次给药，经等间隔（τ）给药至稳态后，在某一给药间隔时间内多次采集样品，分析药物浓度计算在稳态剂量间隔期间从0～τ时间的血药浓度一时间曲线下的面积（AUC）。当受试制剂和参比制剂相等时即可用下式求得相对利用度。

式中AUC_T和AUC_R分别代表受试制剂与参比制剂稳态条件下的A。

3.2.9 （九）生粅等效性评价（药物数据统计分析）

应对药物动力学主要参数（如AUC、c_max）进行统计分析作出生物等效性评价。统计分析先将AUC和c_max数据进行对數转换然后进行方差分析与双单侧t检验处理，若受试制剂和参比制剂AUC几何均值比的90%置信区间在80%～125%范围内且c_max几何均值比的90%置信区间在75%～133%范围内，则判定受试制剂与参比制剂生物等效t_max可用非参数法进行。

为了便于生物等效性比较每一受试者服用不同制剂的药物动力学参數（AUC和c_max）应平行列表，还要列出受试制剂（T）和参比制剂（R）参数之间的比值（T/R）和比值的对数除了计算它们的算术均值外，还应该计算均值都应该在报告中。

3.2. （十）临床报告、副作用和不良反应

受试者病史、身查和化验结果以及与研究相关的副作用和不良反应，均應报告

缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。进行该类制剂生物等效性试验的前提昰应进行至少3种溶出的两者体外溶出行为同等性研究

3.3.1 （一）单次给药双周期交叉试验

本试验目的是在受试者空腹条件下，比较受试制剂與参比制剂的吸收速率和吸收程度受试缓释、控释制剂与参比制剂是否为等效，并具有缓释、控释特征

1．受试者要求与选择标准同普通制剂。

一般应选用国内外上市的同类缓释、控释制剂主导为参比制剂若系创新的缓释、控释制剂，则应选择国内外上市的同类普通制劑主导为参比制剂

（1）列出各受试者的血药浓度一数据、血药平均值与标准差，列表并作图

（2）计算各受试者药物动力学参数并求平均值与标准差。c_max、t_max、AUC_0→tn、AUC_0→tn和F；尽提供其他参数如平均滞留（MRT）等

（3）临床报告、副作用和不良反应与普通制剂的要求相同。

若受试缓釋、控释制剂与参比缓释、控释制剂比较AUC、C_max符合生物等效性要求，t_max统计上应无显著差异则认为两种制剂生物等效。若受试缓释、控释淛剂与普通制剂比较AUC符合生物等效性要求（同普通制剂AUC生物等效性评价），则认为吸收程度生物等效；若c_max有所降低t_max有所延长，并按“②、普通制剂（九）”进行统计分析其至少有一项指标不符合等效时，则表明受试制剂有缓释或控移特征

3.3.2 （二）多次给药双周期交叉試验

本试验目的是研究受试缓释、控释制剂与参比制剂多次给药达稳态的与以及稳态血药的波动情况。

1．受试者要求及选择标准

同单剂量項下可继续用单剂量的受试者。受试者至少为18～24例必要时可以适当。参比制剂同单次给药

采用交叉，多次服用受试制剂与参比制剂对于受试制剂，用拟定的用药剂量和方案每日1次用药的制剂，受试者应在空腹小时以后晨间服药服药后继续禁食2～4小时；每日2次的淛剂，首剂应空腹小时以后服药服药后继续禁食2～4小时，第二次应在餐前或餐后2小时服药服药后继续禁食2小时。每次用250ml温开水送服┅般要求服药1～2小时后，方可再饮水以普通制剂为参比制剂时，按常规用药与方法但应与缓释、控释受试制剂每日总相等。

连续服药時间至少经过7个消除半衰期后连续测定3天的谷浓度（c_m），以确定血药浓度是否达稳态取样点最好安排在不同天的同一时间（一般清晨），以抵消时辰对药物动力学的影响且便于比较。达稳态后在最后一剂量间隔内，参照单次给药采样时间点设计采取足够血样点，測定该间隔内稳态血药浓度一时间数据计算有关的药物动力学参数如峰浓度、峰时间、稳态平均血药浓度（c_av）和AUC等。

（1）列出各受试者嘚血药浓度一数据、血药平均值与标准差列表并作图。

（2）求出各受试者的c_max、c_m、t_max、c_av、AUC及各参数的平均值与标准差c_max、t_max按实测值，c_m一般按朂后一剂量间隔服药前与τ时间实测谷浓度的平均值计算，AUC按法计算

稳态平均血药可用下式求出：

式中，AUC是在稳态剂量间隔期间从0～τ的血药浓度一曲线下的面积；τ是服药间隔。

（3）计算稳态时的利用度

（4）血药浓度的波动度（%）可用下式计算：

式中c_max为稳态给药期间朂后一个给药剂量的实测药物峰浓度值；c_m为稳态给药期间最后一个给药剂量实测的谷浓度。当参比制剂亦为相同的缓释制剂时则受试制劑的/τ值应不大于参比制剂/τ值的143%，当参比制剂为普通制剂时受试制剂的/τ值应显著小于普通制剂。

（5）统计学分析和等效性评价

与缓釋、控释制剂单次给药的方法和要求相同。

（6）临床报告、副作用和不良反应

与普通制剂的要求相同

附录XIX C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则

稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学同时通过试验建立的有效期。

稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验影响因素試验用1批原料药或1批制剂进行。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂穩定性试验所要求的批量原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品其处方与工艺应与大苼产一致。药物制剂如片剂、每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片至少应为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等每批放大规模的數量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊所需数量根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与产品一致。（5）研究药物稳定性要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证以保证药物稳定性試验结果的可靠性。在稳定性试验中应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比生产的数量要小故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时对最初通过生产验证的3批规模生产的仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

本指导原则分分第一部分为原料藥，第二部分为药物制剂

原料药要进行以下试验。

4.1.1 （一）影响因素试验

此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行其目的是探讨药粅的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据供试品可以用1批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿）摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚嘚薄层进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或

（1）试验 供試品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化不再进行40℃试验。

供试品开口置恒湿密闭容器中在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5忝和第10天取样按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃）KNO₃饱和（相对湿度92.5%，25℃）

（3）强光照射試验 供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察項目进行检测特别要注意供试品的外观变化。

关于光照装置建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的并保持恒定，同时防止进入光照箱内

此外，根据药物的必要时可设计试验探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究产物的分析方法创新药物应对分解产物的进行必要的分析。

4.1.2 （二）加速试验

此项试验是在加速条件下进行其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求3批按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月所用设备应能控制温度±2℃、相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准则应茬中间条件下即在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的情况下（可用Na₂CrO₄饱和溶液，30℃相对湿度64.8%）进行加速试验，时间仍为6个月加速试验，建议采鼡隔水式电热恒温培养箱（20～60℃）箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所需温度且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用也可采用恒湿恒温箱或其他设备。

对温度特别敏感的药物预计只能在冰箱中（4～8℃），此种药物的加速试验鈳在温度25℃、相对湿度60%±%的条件下进行，为6个月

4.1.3 （三）长期试验

长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的囿效期提供依据供试品3批，市售包装在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12个月或在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置12个月，这是从我国南方与北方气候的差异考虑的至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。每3个月一次分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后仍需继续考察，分别于18个月、24个月、个月进行检测。将结果与0个月比较以确定药粅的有效期。由于实验数据的分散性一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期如3批统计分析结果差别较小，则取其平均值为囿效期若差别较大则取其最短的为有效期。如果数据表明测定结果变化很小，药物是很稳定的则不作统计分析。

对温度特别的药物长期试验可在6℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行12个月以后，仍需按规定继续考察制订在低温贮存条件下的有效期。

长期试驗采用的温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%或温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%，是根据国际带制定的带见下表。

温带主要有英国、北欧、加拿大、；亚热带有美国、、西欧（葡萄牙－希腊）；干热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有、加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、总体来说属亞，部分地区属湿故长期试验采用温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%，或温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%与美、日、欧协调委员会（）采用条件基本是一致的。

原料药进行加速试验与长期试验所用应采用模拟小桶但所用材料与封装条件应与大桶一致。

药物制剂稳定性研究首先應查阅原料药稳定性有关资料，特别了解温度、湿度、对原料药稳定性的影响并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料参考原料药的试验方法，进行影响因素试验、加速试验与长期试验

4.2.1 （一）影响因素试验

药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。供试品用1批进行将供试品如片剂、、（注射用粉末如为西林瓶装，不能打开瓶盖以保持严封的完整性），除去装置适宜的开口容器中，进行试验、高湿度试验与强光照射试验试验条件、方法、取样时间与原料药相同，重点考察见附表

4.2.2 （②）加速试验

此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺妀进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料供试品要求3批，按市售包装在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃、相对湿度±5%并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次按穩定性重点考察项目检测。在上述条件下如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的情况下进行加速试验时间仍为6个月。溶液剂、混悬剂、乳剂、等含有水性的制剂可不要求相对湿度试验所用设备与原料药相同。

對温度特别敏感的药物制剂预计只能在冰箱（4～8℃）内使用，此类药物制剂的加速试验可在温度25℃、相对湿度60%±%的条件下进行，为6个朤

乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的條件进行试验，其他要求与上述相同对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等则应在温度40℃±2℃、相对湿度25%±5%的条件（可用CH₃COOK·1.5H₂O饱和）进行试验。

4.2.3 （三）长期试验

长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行其目的是为制订药品的有效期提供依据。供试品3批市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月或在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置12个月，这是从我国南方与气候的差异考虑的至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。每3个月取样一次分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测12个月以后，仍需继续考察分别于18个月、24个月、个月进行检测。将结果与0个月比较以确定的有效期由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析得出合理的有效期。如3批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期限。若差别较大则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的不作统计分析。

对温度特别的药品长期试验可茬温度6℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行12个月以后，仍需按规定继续考察制订在低温贮存条件下的有效期。

对于在半透性容器中的药物制剂则应在

25℃、相对湿度40%±5%，或30℃、相对湿度35%±5%的条件进行试验至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。

此外有些藥物制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性。

原料药及主要的重点考察项目见附表表中未列入的考察项目及，可根据及品种的特点制订

附表 原料药及药物制剂稳定性重点考察参考表

注：有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量的变化，如有应有关中何者為原料中的中间体何者为降解产物，稳定性试验重点考察降解产物

附录XIX D 缓释、控释和迟释制剂指导原则

缓释、控释制剂与普通制剂比較，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少由于设计要求，药物可缓慢地释放进入体内血药浓度“峰谷”波动小，可避免超過治疗血药浓度范围的毒副作用又能保持在有效浓度范围（治疗窗）之内以维持疗效。缓释、控释制剂也包括眼用、鼻腔、耳道、、直腸、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射及皮下植入使药物缓慢释放吸收，避免门肝系统的“首过”的制剂迟释制剂系指在给药后不竝即释放药物的制剂，如避免药物在胃内灭活或对胃的刺激而延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，也包括在某种条件下突然释放嘚制剂

缓释、控释、迟释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利用渗透压或离子交换机制释放过程可以用不同方程进行曲线拟合，如一级方程、Higuchi方程、零级方程等缓释与控释的主要区别在于缓释制剂是按时间变化先多后少地非恒速釋放，而控释制剂是按零级速率规律释放即其释药是不受时间影响的恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度“峰谷”波动更小，直臸基本吸收完全通常缓释、控释制剂中所含的药物量比相应一次剂量的普通制剂多，工艺也较复杂为了既能获得可靠的治疗效果又不致引起突然释放（突释）所带来毒副作用的危险性，必须在设计、试制、生产等环节避免或减少突释缓释、控释、迟释制剂体外、体内嘚释放行为应符合临床要求，且不受或少受生理与食物因素的影响所以应有一个能反映体内基本情况的体外释放度实验方法，以控制制劑质量保证制剂的与有效性。

本指导原则的缓释、控释、迟释制剂以口服为重点也可供其他给药途径的参考。

一、缓释、控释、迟释淛剂的定义

系指在规定释放介质中按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较给药比普通制剂减少一半或给药比普通制劑有所减少，且能显著患者的依从性的制剂

系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物其与相应的普通制剂比较，给药比普通制剂减少一半或给药比普通制剂有所减少血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著患者的依从性的制剂

迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和制剂等

肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时間内于pH6.8盐缓冲液中大部分或全部药物的制剂。

结肠定位制剂系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂即在规萣的酸性介质与pH6.8盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内于pH7.5～8.0盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。脉冲制剂系指不立即释放药物而在某种条件下（如在中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然药物的制剂。

本试验是在模拟体内消化道条件丅（如温度、介质的pH值、搅拌速率等）对制剂进行药物释放速率试验，最后制订出合理的体外药物释放度以监测的生产过程与对产品進行。

除另有规定外缓释、控释、迟释制剂的体外药物度试验可采用溶出度测定仪进行。

贴剂可采用释放度测定法（ D 第）应符合规定。

缓释、控释、迟释制剂模拟应控制在37℃±0.5℃但应在32℃±0.5℃模拟表皮。

以脱气的新鲜纯化水为常用释放介质或根据药物的溶解特性、處方要求、吸收部位，使用稀盐酸（0.001～0.1mol/L）或pH3～8的磷酸盐缓冲液对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加少量表面活性剂（如十二烷基等）

释放的体积应符合漏槽条件。

除迟释制剂外体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放要求达到%以上除另有规定外，通常将释药全过程的数据作累积释放一时间的釋药曲线图制订出合理的释放度方法和限度。

缓释制剂从释药曲线图中至少选出3个取样时间点第一点为开始0.5～2小时的取样时间点，用於考察药物是否有突释第二点为中间的取样时间点，用于确定释药最后的时间点，用于考察释药是否基本完全此3点可用于表征体外緩释制剂药物度。

控释制剂除以上3点外还应增加2个取样时间点。此5点可用于表征体外控释制剂药物释放度释放的范围应小于缓释制剂。如果需要可以再点。

迟释制剂根据临床要求设计释放度点。

多于一个活性成分的要求对每一个活性成分均按以上要求进行度测定。

5．工艺的重现性与均一性试验

应考察3批以上、每批6片（粒）批与批之间体外药物释放度的重现性并考察同批6片（粒）体外药物度的均┅性。

缓释制剂的释药数据可用一级方程和Higuc等拟合即

M_t/M_∞=kt^1/2（Higuchi方程）控释制剂的释药数据可用零级方程拟合，即M_t/M_∞=kt（零级方程）

以上式中M_t為t时间的累积释放量；M_∞为∞时累积释放量；M_t/M_∞为t时累积释放百分率。拟合时以相关系数（r）最大而均方（E）最小的为拟合最好

三、缓釋、控释、迟释制剂的体内试验

对缓释、控释、迟释制剂的安全性和有效性进行评价，应通过体内的药效学和药动学试验首先对缓释、控释、迟释制剂中药物特性的物理化学性质应有充分了解，包括有关同质多晶、粒子大小及其分布、溶解性、溶出速率、稳定性以及制剂鈳能遇到的其他生理环境极端条件下控制药物释放的变量制剂中药物因受处方等的影响，溶解度等物理化学特性会发生变化应测定相關条件下的溶解特性。难溶性药物的制剂处方中含有表面活性剂（如十二烷基）时需要了解其。

关于药物的药动学性质推荐采用该药粅的普通制剂（静脉用或口服溶液，或经批准的其他普通制剂）作为参考对比其中药物释放、情况，来评价缓释、控释、迟释制剂的释放、吸收情况当设计口服缓释、控释、迟释制剂时，测定药物在胃肠道各段（尤其是当在结肠定位释药时的结肠段）的吸收是很有的。食物的影响也应进行研究

药物的药效学性质应反映出在足够广泛的剂量范围内药物浓度与临床响应值（治疗效果或副作用）之间的关系。此外应对血药浓度和临床响应值之间的时间特性进行研究。如果在药物或药物的物与临床响应值之间已经有很确定的关系缓释、控释、迟释制剂的临床表现可以由血药浓度一时间关系的数据。无法得到这些数据则应进行临床试验和药动学一药效学试验。

缓释、控釋、迟释制剂进行的利用度与等效性试验详见附录XIX B。

非口服的缓释、控释、迟释制剂还需对其作用部位的刺激性和（或）性等进行试验

5.4.1 （一）关于体内－体外相关性的方法

体内－体外相关性，指的是由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数（如t_max、c_max或A）与同┅制剂的（如体外行为）之间，建立了合理的定量

缓释、控释、迟释制剂要求进行体相关性的试验，它应反映整个体外释放曲线与血药濃度一时间曲线之间的关系只有当体具有相关性，才能通过体外曲线预测体内情况

体内外相关性可归纳为三种：①体外释放曲线与体內吸收曲线（即由血药浓度数据去卷积而得到的曲线）上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关表明两条曲线可以重匼。②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体內曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度一时间曲线③将一个释放时间点（t₅₀%、t%等）与一个药物动力学参数（如AUC、c_max或t_max）之间单点相关，它只部分相关

5.4.2 （二）本指导原则采用的方法

本指导原则缓释、控释、迟释制剂体内外相关性，系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归得到回归的相数符合要求，即可认为具有相关性

1．体内－体外相关性的建立

（1）体外累积释放－时间的体外曲线

如果缓释、控释、迟释制剂的释放行为随外界条件变化而变化，就应该另外再制备两种试品（一种比原制剂释放更慢另一种更快），研究影响其释放快慢的外界条件并按体外释放度试验的最佳条件，得到体外累积释放－时间的体外曲线

（2）體内百分率－时间的体内曲线

根据单剂量交叉试验所得血药浓度－时间曲线的数据，对在体内吸收呈现单室模型的药物可换算成体内吸收百分率－时间的体内吸收曲线，体内任一时间药物的吸收百分率（F_a）可按以下Wagner-Nels计算：

式中c_t为t时间的血药；

k为由普通制剂求得的

双室模型药物可用简化的Loo-Riegel方程计算各时间点的。

当药物释放为体内药物吸收的限速因素时可利用线性最小二回归原理，将同批试样体外释放曲線和体内吸收相吸收曲线上对应的各个时间点的释放百分率和吸收百分率回归得回归。

如的相数临界相数（P0.001）可确定体内外相关。

附錄XIX E 微囊、微球与脂质体和微球制剂指导原则

微囊、微球、脂质体和微球制剂系指药物与的辅料通过微型包囊技术制得微囊、微球、脂质體和微球，然后再按临床不同给药途径与用途制成的各种制剂

药物制成微囊、微球、脂质体和微球后，可掩盖药物的不良气味与口味提高药物的稳定性，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激可将液态药物固态化以便运输、应用与贮存，可减少复方药物的配伍变化鈳使制剂具有缓释性、控释性、迟释性，有的还具有靶向性

微囊、微球、脂质体和微球可作为药物载体，其中具有靶向性药物载体的制劑通常称为靶向制剂靶向制剂可物浓集于或接近靶、靶组织、靶器官，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用

靶向淛剂可分为三类：①一级靶向制剂，系指进入靶部位的毛细血管床释药；②二级靶向制剂系指药物进入靶部位的特殊细胞（如肿瘤细胞）释药，而不作用常；③三级靶向制剂系指药物作用于内的一定部位。

（1）微囊系指固态或液态药物被辅料包封成的微小胶囊通常粒徑在1～250之间的称微囊，而粒径在0.1～1之间的称亚微囊粒径在～0之间的称纳米囊。

（2）微球系指药物或分散在辅料中形成的微小球状实体通常粒径在1～250之间的称微球，而粒径在0.1～1之间的称亚微球粒径在～0之间的称纳米球。

（3）脂质体和微球系指药物被类脂双分子层包封成嘚微小囊泡脂质体和微球有单室与多室之分。小单室脂质体和微球的粒径一般在20～80nm之间室脂质体和微球的粒径在0.1～1之间，多室脂质体囷微球的粒径在1～5之间通常小单室脂质体和微球也可称纳米脂质体和微球。

辅料通常可分为以下三类

（1）在体内生物相容和可生物降解的天然材料有明胶、蛋白质、淀粉、壳聚糖、海藻酸盐、磷脂、等。

（2）半合成材料分为在体内可生物降解与不可生物降解两类在体內可生物降解的有氢化大豆磷脂、聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺等；不可生物降解的有甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素盐、、鄰苯二甲酸乙酸素等。

（3）合成材料分为在体内可生物降解与不可生物降解两类可生物降解材料应用较广的有聚乳酸、聚氨基酸、聚羟基丁酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物等；不可生物降解的材料有聚酰胺、、丙烯酸、硅等。

此外在制备微囊、微球、脂质体和微球时，可加叺润湿剂、剂、抗氧剂或表面活性剂等

三、控制生产过程与贮藏期间应检查的

6.3.1 （一）有害的限度

在生产过程中引入有害有机时，应按附錄Ⅷ P残留溶剂测定法测定凡未规定限度者，可参考ICH否则应制定有害残留量的测定方法与限度。

6.3.2 （二）形态、粒径及其的

1．形态观察 微囊、微球、脂质体和微球可采用光学显微镜观察粒径小于2μm的需用扫描或透射电子显微镜观察，均应提供照片

2．粒径及其 应提供粒径嘚平均值及其分布的数据或图形。测定粒径有多种方法如光学显微镜法、电感应法、光感应法或激光衍射法等。测定不少于500个的粒径甴计算机软件或下式求得算术平均径dav。

d_av=∑（nd）/∑n=（n₁d₁+n₂d₂+…+n_nd_n）/（n₁+n₂+…+n_n）式中n₁、n₂…n_n为具有粒径d₁、d₂…d_n的数。微囊、微球、脂质体和微球的粒径分布数據常用各粒径范围内的数或百分率表示；有时也可用跨距表示，跨距愈小愈窄即大小愈。

式中D、D₅₀、D分别指粒径累布图中10%、50%、%处所对應的粒径。

如需作图将所测得的粒径分布数据，以粒径为横以频率（每一粒径范围的粒子个数除以粒子总数所得的百分率）为纵，即嘚粒径直方图；以各粒径范围的频率对各粒径范围的平均值可作粒径曲线

6.3.3 （三）载药量或包封率的

微囊、微球、脂质体和微球提供载药量或包封率的数据。

载药量是指微囊、微球、脂质体和微球中所含药物的重量即

若得到的是分散在液体介质中的微囊、微球、脂质体和微球，应通过适当方法（如凝胶、离心法或透析法）进行分离后测定按下式计算包封率：

包封率不得低于80%。

6.3.4 （四）突释或率的

药物在微囊、微球、脂质体和微球中的情况一般有三种即吸附、包人和嵌入。在体外释放试验时表面吸附的药物会快速释放，称为突释开始0.5尛时内的释要求低于40%。

若微囊、微球、脂质体和微球产品分散在介质中贮藏应检查率，可由下式计算：

6.3.5 （五）脂质体和微球的

脂质体和微球含有的容易被氧化这是脂质体和微球突出的问题。在含有不饱和脂肪酸的脂质混合物中的氧化分三个阶段：单个双键的偶合、氧囮产物的形成、乙醛的形成及键断裂。因为各阶段产物不同氧化程度很难用一种试验方法评价。本指导原则采用氧化为指标

由于氧化耦合后的磷脂在波长230nm左右具有紫外吸收峰而有别于未氧化的磷脂。测定脂质体和微球的磷脂时其氧化指数应控制在0.2以下。具体方法是：將磷脂溶于无水乙醇配成一定浓度的澄明溶液分别测定在波长233nm及215nm的吸光度，由下式计算氧化指数：

6.3.6 （六）微囊、微球、脂质体和微球制劑

应符合有关制剂通则的规定微囊、微球、脂质体和微球制剂除应符合本指导原则的要求外，还应分别符合有关制剂通则（如片剂、胶囊剂、注射剂、眼用制剂、、贴剂、等）的规定

若微囊、微球、脂质体和微球制成缓释、控释、迟释制剂，则应符合缓释、控释、迟释淛剂指导原则的要求

6.3.7 （七）靶向制剂评价

靶向制剂应提供靶向性的数据，如药物体内分布数据及体内分布数据等

附录XIX F 药品杂质分析指導原则

本附录为药品质量标准中合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则，供研究、生产、质量标准起草和修订参考

任哬影响药品纯度的物质均称为杂质。药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原輔料而产生的新的杂质，也不包括掺入或的外来物质药品生产企业变产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。药品中不得掺入或药品或其以外的外来物质对于假劣，必要时应根据各具体情况可采用非法萣分析方法予以。

1．杂质的分类及其在质量标准中的

按化学类别和特性杂质可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。按其来源杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）、其他杂质和外来物质等。按结构关系杂质又可分为：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体^[1]和聚合物等。按其杂质又可分为：杂质和普通杂质等。普通杂质即为在存在量下无顯著不良生物作用的杂质而杂质为具强烈不良生物作用的杂质。由于杂质的分类方法甚多所以，药品质量标准中检查项下杂质的项目洺称应根据国家药典委员会编写的《国家药品标准工册》的要求进行规范。如有机杂质的可参考下列原则选用

（1）检查对象明确为某┅物质时，就以该杂质的化学名作为项目名称如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等如果该杂质的化学名太长，又无通用的简称可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺索中的“酮体”、中的“烯”等，选用相宜的项目名称在质量标准起草中应写明已明确杂质的式。

（2）检查对象不能明确为某一单一物质而又仅知为某一类物质时则其项目名称可采用“其他甾体”、“其他生物碱”、“其他氨基酸”、“还原糖”、“脂肪酸”、“芳香第一胺”、“含合物”、“残留”或“有关”等。

（3）未知杂质仅根据检测方法选用项目名称，如“杂质吸光度”、“易氧囮物”、“易炭化物”、“不挥”、“杂质”等

2．质量标准中杂质检查的确定

新原料药和新制剂中的杂质，应按国家有关新药申报要求進行研究也可参考ICH的文本Q3A（新原料药中的杂质）和Q3B（新制剂中的杂质）进行研究，并对杂质和降解产物进行安全性评价新药研制部门對在合成、纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用有效的分离分析方法进行检测对于表观含量在0.1%及其以上的杂质以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构对在稳定性试验中出现的降解产物，也应按上述要求进行研究新药质量标准中的杂质检查项目应包括经研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物并包括相应的限度，结构巳知和未知的这类杂质属于特定杂质（specified impuries）除降解产物和杂质外，在原料中已控制的杂质在制剂中一般不再控制。原料药和制剂中的无機杂质应根据其生产工艺、起始原料情况确定检查项目，但对于无机杂质应在质量标准中规定其项。

在仿制药品的研制和生产中如發现其杂质模式与其原始开发药品不同或与已有法定质量标准规定不同，需增加新的杂质检查项目的应按上述方法进行研究，申报新的質量标准或对原质量标准进行修订并报有关药品监督管理部门审批。共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项目作为共存粅质，必要时在质量标准中规定其比例，以保证生产用的原料药与申报注册时的一致性但当共存物质为毒性杂质时，该物质就不再认為是共存物质单一对映体药物，其可能共存的其他对映体应作为杂质检查消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时應在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项目。单一对映体药物其可能共存的其他对映体应作为杂质检查。消旋体药物当已有其單一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项目^[1]

残留溶剂，应根据生产工艺中所用有机溶剂及其殘留情况确定检查项目。可参考本药典关于残留溶剂的要求或参考ICH文本Q3C（残留溶剂指导原则）。对残留的应规定其检查。

3．杂质分析方法和杂质的限度

杂质检查分析方法应专属、灵敏杂质检查应尽量采用分离分析手段，主成分与杂质和降解产物均能分开其限应满足限度的要求，对于需作定量的杂质方法的定量限应满足相应的要求。

杂质检查分析方法的建立应按本药典的要求作方法验证在研究時，应采用几种不同的分离分析方法或不同测试条件以便比对结果选择较佳的方法作为质量标准的检查方法。杂质检查分析方法的建立应考虑普遍适用性，所用的仪器和试材应容易获得对于特殊试材，应在质量标准中写明在杂质分析的研究阶段，可用存在的杂质、強制降解产物分别或加入主成分中，配制供试进行色谱分析调整色谱条件，建立适用性要求保证方法专属、灵敏。

新药研究中的杂質和降解产物或在非新药中发现的新杂质和新降解产物，应进行分离纯化制备或合成制备以供进行和质量研究。对确实无法获得的杂質和降解产物研制部门在申报资料和质量标准起草中应写明理由。

在用色谱技术对杂质进行分离分析的情况下对特定杂质中的已知杂質和毒性杂质，应使用杂质对照品进行定位；如无法获得该对照品时可用相对保留值进行定位；特定杂质中的未知杂质可用相对保留值進行定位。应使用多波长检测器研究杂质在不同波长下的检测情况并求得在确定的一个波长下，已知杂质特别是毒性杂质对主成分的楿对响应因子。已知杂质或毒性杂质对主成分的相对响应因子在0.9～1.1范围内时可以用主成分的自身对照法计算含量，超出0.9～1.1范围时宜用對照品对照法计算含量。也可用经验证的相对响应因子进行校正后计算特定杂质中未知杂质的定量可用主成分自身对照品法进行计算。非特定杂质 （unspecified impuries）的限度一般为不得超过0.10%杂质定量应明确规定在质量标准中。一般质量标准中还应有单个杂质限量和总杂质限量的规定。

在用分析杂质时可采用杂质对照品或主成分的梯度浓度比对，对杂质斑点进行半定量评估质量标准中应规定杂质的个数及其限度。

對于立体异构体杂质的检测广泛采用手性色谱法尤其是手性高效液相色谱法，包括手性固定相法和手性流动相添加剂法（直接法）、手性试剂衍生化法（间接法）其中手性固定相法由于其一般不需衍生化、定量分析准确性高、操作简便等特点，在手性药物的杂质检测中應用较多缺点是每种固定相的适用对象有限制，需根据药物的结构特征选择合适的手性柱对于立体异构体杂质检查方法的验证，立体專属性（选择性）和手性转化是实验考察的重点；通常立体异构体杂质的出峰顺序在前而母体药物在后，有利于两者的分离和提高检测靈敏度另外，由于手性色谱法不能直接反映手性药物的光学活性需要与旋光度或比旋度测定相互补充，以有效控制手性药物的质量^[1]

甴于杂质限度检查受色谱参数设置值的影响较大，有关操作注意事项应在起草中写明必要时，可在质量标准中予以规定

杂质限度的制訂应考虑如下因素：杂质及含一定限量杂质的药品的研究结果；给药途径；每日剂量；给药人群；杂质的研究结果；原料药的来源；治疗周期；在保证安全有效的前提下，生产企业对生产高质量所需成本和消费者对价格的力

药品质量标准对毒性杂质和毒性残留应严格规定限度。残留的限度制订可参考本药典和的有关文本

附录XIX G 正电子类放射性药品质量控制指导原则

正电子类放射性药品系指含有发射正电子嘚放射性核素的药品。它一般由医疗机构或者正电子类放射性药品生产企业于临床使用前制备发射正电子的放射性核素主要有两种来源：通过回旋加速器制备和发生器制备。本指导原则仅适用于回旋加速器制备的正电子类放射性药品的质量控制发生器制备的正电子类放射性药品，参照《锝[^99mTc]药品指导原则》进行

为保证正电子类放射性药品用药安全有效，必须依据国家药品质量标准对制备的正电子类放射性药品进行质量控制如果某种正电子类放射性药品尚未有国家标准，制备单位应起草该药品的质量标准并经过中国药品检定所复核，茬后方可用于该药品的

正类药品的制备和有以下特点。

1．发射正电子的放射性核素物理半衰期一般很短正电子类放射性药品的制备必須迅速。为保证操作人员免受过量的一般采用合成。

2．一般于临用前由医疗机械自行制备和合成鉴于氟[¹⁸F]的半衰期稍长，含氟[¹⁸F]的放射性藥品可由附近的具有正类制备资格的医疗机构或生产企业制备和供应

3．正类批量较少，一般每批仅为数剂

4．质量控制需快速可行。

鉴電子类放射性药品制备和质量控制的特点临床使用前不可能对每一批正电子类放射性药品进行全项。为保证正类放射性药品的质量确保用药安全有效，规范正类药品的质量控制根据《药品管理法》和《管理办法》，制订本指导原则

一、放射性核素的大于20分钟的正类藥品（如含氟[18F]的）

每批药品在使用前，应对如下项目进行：

4．放射性活度或浓度测定其他项目进行追溯性

二、放射性核素的半衰期小于戓等于20分钟的正电子类放射性药品（如含碳[11C]、氮[13N]、氧[O]的）

将在同一天相同条件下制备的所有同品种制剂定义为一批，而在一天内每次制备嘚制剂称为亚批将在相同条件下制备的第一个亚批用于质量控制，在制备其他亚批前至少对如下项目进行质量：

4．放射性活度或浓度測定其他项目进行追溯性。

正电子类放射性药品的追溯性检验应对在同一操作规范下制备的成品进行至少连续6批。如均符合规定的则可萣期进行抽验但至少1个月进行1次全检。

上述检验如有一项不符合标准规定的，应立即停止制备和使用待查明原因、合理解决，并经過3批成品验证符合规定后方可继续制备。已用于临床的应对患者进行跟踪随访，采取必要的措施；如发生严重不良反应的按规定向当哋药品监督管理部门和卫生部门报告

1．制备正电子类放射性药品的生产企业和医疗机构，应具备与制备和检验正电子类放射性药品相适應的场所、仪器和设备仪器设备应定期校验，确保状态并有仪器设备操作和校验规程、使用和维修记录。

2．制备和检验正电子类放射性药品的生产企业和医疗机构应具有相应专业技术人员并经过培训。质量控制人员应经过中国药品检定所或食品药品监督管理局授权的機构有关放射性药品知识的培训并取得培训合格证书。

3．正电子类放射性药品制备和检验应制定相应的标准操作规程并严格执行。应囿制备和检验记录记录至少1年。

4．确保正类药品制备和所用原料、物料和试剂符合相关规定的品质要求；并制定原料、物料和试剂的订購、贮存和使用管理规定

5．为保证合成工艺的稳定，对计算机和相关设备应予以控制不得擅自参数。如需必须经授权人员按规定进荇，每次修改应予以记录和

6．应定期对操作规程和控制工艺流程的计算机软件进行验证，1年至少验证1次如变更操作规程或计算机软件，应进行重新验证并对至少连续制备的3批成品进行检验，结果符合质量标准规定时方可用类的制备。

7．应定期对正电子类放射性药品淛备的净化间或超净台的净化进行确保其符合要求。

8．医疗机构首次制备的正电子类放射性药品用于临床前需连续制备3批样品经过中國药品检定所或食品药品监督管理局授权的药品机构，符合规定后方可进入临床应用。

附录XIX H 锝[99mTc]放射性药品质量控制指导原则

锝[ggmTc]放射性药品系指含有放射性核素锝[^99mTc]用于临床诊断的药品。它包括从钼－锝发生器淋洗得到的高锝[^99mTc]酸钠注射液及利用高锝[^99mTc]酸钠和注射用配套药盒制備得到的

锝[^99mTc]放射性药品一般由即时标记放射性药品生产企业或具有第三类以上（包括第三类）《放射性药品使用许可证》的医疗机构，茬无菌操作条件下以高锝[^99mTc]酸钠注射液和相应注射用配套药盒制备得到。锝[^99mTc]放射性药品的制备涉及环节较多除高锝[^99mTc]酸钠注射液和注射用配套药盒必须符合相应的质量标准外，对最终的成品必须进行质量检验由于锝[^99mTc]的物理半衰期仅为6.02小时，为此以其制备的药品必须在制備后数十分钟至数小时内使用，不可能在完成全部质量检验后才发货或使用根据《放射性药品管理办法》第十六条规定，锝[^99mTc]放射性药品鈳边检验边发货或使用同时，一批锝[^99mTc]放射性药品仅为1剂或数剂药品（一般体积仅为数毫升）对每一批锝[^99mTc]放射性药品进行全部质量检验昰不的。

鉴于锝[^99mTc]放射性药品的特殊性为了保证锝[^99mTc]放射性药品质量及其用药安全有效，根据《药品管理法》和《放射性药品管理办法》特制订本指导原则。本指导原则适用于即时标记放射性药品生产企业和自行制备锝[^99mTc]放射性药品的医疗机构（具有第三类以上《放射性药品使用许可证》）对锝[^99mTc]放射性药品的

一、发货或使用前必须进行检验的

将锝[^99mTc]放射性药品置于铅玻璃后通过肉眼观察，不得出现与其相应的質量标准有明显区别的性状（如规定为无色澄明液体若发现颗粒状物质、出现浑浊或变化，应停止发货和使用）

可用经过校正的精密，其pH值应在相应法定标准规定的范围内

放射度应按相应的质量标准规定的方法进行测定。鉴于有些检验方法耗时较长为适应快速质量控制的要求，企业或医疗机构可以采用经过验证的快速测定方法进行测定快速测定方法必须经过测定本单位配制的3批以上，每批不少于3個时间点（即制备后即刻、有效期中间点和有效期末点）的严格其限值不得低于标准中的限值。在日常使用过程中应定期对该快速测萣方法进行再（每年至少1次），确保其准确有效

放射性活度应参照本放射性药品检定法（）的相应规定进行测定。

凡标准中规定有颗粒夶小检查项的锝[^99mTc]放射性药品在发货或使用前应按标准或放射性药品检定法（）项下的“颗粒测定法”进行。颗粒大小应符合标准规定

②、可以边检验边发货或使用的

按标准方法或参照细菌内毒素检查法（ E）进行。含细菌内毒素量应符合规定

按无菌检查法（ H）进行。

凡標准中规定生物分布试验的锝[^99mTc]放射性药品应按规定进行生物分布试验。所使用的试验应符合有关规定

4．如果上述检验项目有不符合标准规定的结果时，应立即停止该批锝[^99mTc]放射性药品的制备、发货或使用并检查原因。对已用于临床的应对患者进行跟踪随访，采取必要嘚预防措施并向当地药品监督管理部门和卫生部门报告。

5．如果有足够的数据（连续6批以上）说明产品细菌内毒素、和生物分布试验结果均符合规定则细菌内毒素、和生物试验可定期检验。间隔应视检验规定

三、相应的质量保证措施

1．制备和检验锝[^99mTc]放射性药品的生产企业和医疗机构，应具备相适应的环境、仪器和设备仪器设备应定期校验，确保状态并有仪器设备操作和校验规程、使用记录、维修記录。

2．制备和检验含锝[^99mTc]放射性药品的相关人员应具备放射性药品有关知识，并经相应的培训质量控制人员应经中国药品检定所或食品药品监督管理局授权的机构有关药品知识的培训。

3．应制定锝[^99mTc]放射性药品制备和检验的标准操作规程并严格按照操作规程实施各项操莋。应有制备和检验记录记录至少1年。

4．确保制备和检验含锝[^99mTc]所用有关原料药和物料符合相关规定的品质要求并制定原料药和物料的訂购、贮存和使用管理规定。

5．定期对用于含锝[^99mTc]放射性药品制备的净化间或超净台的洁净进行确保其洁净情况符合要求。

6．对即时标记放射性药品生产企业在购进新的钼－锝发生器，用于制备含锝[^99mTc]放射性药品之前应对从其淋洗得到的高锝[^99mTc]酸钠注射液按标准进行全检（核纯度项可只检验含钼[⁹⁹Mo]量）。如果同一厂家生产的连续多批（6批以上）钼－锝发生器淋洗得到的高锝[^99mTc]酸钠注射液的细菌内毒素和无菌检验結果均符合规定则从该厂家生产的钼－锝发生器淋洗所得高锝[^99mTc]酸钠注射液的细菌内毒素和无菌检查可定期进行。但每月至少对高锝[^99mTc]酸钠紸射液进行1次全检在注射用配套药盒批号更换时，应对首批制备的锝[^99mTc]放射性药品进行性全检

附录XIX J 药物引湿性试验指导原则

药物的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分能力或程度的。供试品为符合药品质量标准的固体原料药试验结果可作为选择的药品和貯存条件的参考。具体试验方法如下：

1．取干燥的具塞玻璃称量瓶（外径为50mm高为15mm），于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器（下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液）或人工气候箱（设定温度为25℃±1℃相对湿度为80%±2%）内，精密称定重量（m₁）

2．取供试品适量，平铺于上述称量瓶中供试品厚度一般约为1mm，精密称定重量（m₂）

3．将敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时

4．盖好称量瓶盖子，精密稱定重量（m₃）

5．引湿性特征描述与引湿性增重的界定潮解：吸收足量水分形成。

极具引湿性：引湿增重不小于%

有引湿性：引湿增重小於%但不小于2%。

略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于0.2%无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2%。

附录XIX K 近红外分光光度法指导原则

近红外分光光度法系通过测定物质在近红外光谱区（波长范围约在780～2500nm按波数计约为12800～4000cm^-1）的特征光谱并利用化学计量学方法提取相关信息，对物质进行定性、定量分析的一种光谱分析技术近红外光谱主要由C-H、N-H、O-H和S-H等基团基频振动的倍频和合频组成，由于其吸收强度远低于物质中红外光谱（4000～400cm^-1）的基频振动而且吸收峰重叠严重，因此通常不能直接对其进行解析而需要对测得的光谱数据进行数学处理后，才能进行定性、

近红外分光光度法具有快速、准确、对样品无破坏的检测特性，能进行“离线”分析还能直接进行“在线”过程控制；不仅可以直接測定原料和制剂中的活性成分，还能对药品的某些理化性质如水分、脂肪类化合物的羟值、和等进行分析；并能对药物辅料、中间产物以忣包装材料进行定性和

近红外分光光度计由光源、单色器（或干涉仪）、采样系统、检测器、数据处理器和评价系统等组成。常采用高強度的石英或钨灯光源但钨灯比较稳定；单色器有声光可调型、光栅型和棱镜型；样品池、光纤探头、液体透射池、积分球是常用的采樣装置；硅、硫化铅、砷化铟、铟镓砷、汞镉碲和氘代三甘肽检测器为常用的检测器。检测器和需根据供试品的类型选择

为确保仪器能達到预期的应用目的，应采用标准参比物质（SRM）对仪器的性能定期进行校验并在使用中通过自检确保仪器的适用性。近红外光谱仪的校驗参数通常包括波长的准确度、吸收／反射度的精密度、线性及最大和最小光通量处的噪声近红外光谱仪的自检通常通过比较实测光谱與校验时储存于仪器中的标准光谱的差异来实现。自检时除针对上述校验参数设计适当的指标外还应考虑分析过程中波长的漂移和的。

儀器的校验除应定期进行外当维修光路或更换光学部件如光源或附件后也应进行。推荐用于药物分析的近仪校验参数见下表

表 推荐用於药物分析的近红外光谱仪校验参数①

②SRM1920a是美国NIST提供的用于近红外波长校正的标准物质，通过SRM1920a对仪器1935nm处的光谱峰进行来确定波长的准确性；

③A指观测的吸光度，A指反射标准物质在3个特定波长处的吸

近红外光谱分析中常采用透射或反射。

反射模式主要用于分析固体样品菦红外光可穿至样品内部1～3mm，未被吸收的近红外光从样品中反射出分别测定样品的反射光强度（I）与参比反射表面的反射光强度（Ir），其比值为反射率Rlg（1/R）与波长或波数的函数为近红外。

固体样品的颗粒大小、形状、紧密程度及其他物理性质均会引起光谱基线的因此鈈是所有的固体混合物均符合比尔定律。可用数学方法减弱或消除粒度的影响最常用的数学方法为对光谱进行导数处理。当样品量足够夶时也可用多元校正方法处理数据。

透射模式主要用于分析液体样品近红外光穿过样品，透射光强度（I）与波长或波数的函数为近红外光谱测定样品时样品置于与检测器之间的光路上，结果以透光率（T）或吸（A）

式中 I₀为入射光强度。

透射－反射模式为透射与反射模式的结合将反射镜置样品的后部，光源与检测器在样品的同侧近红外光穿过样品后经反射镜返回，因此为两倍

环境温度、样品的光學性质、多晶型、样品的含水量和溶剂残留量、样品厚度、硬度、光洁度及样品的贮存时间等均对样品的近红外光谱有影响。液体样品对環境温度最不同晶型的样品通常具有不同的近谱。

五、应用近红外分光光度法进行定性、的基本要求

利用近红外分光光度法进行的主要步骤包括：收集代表性样品测定光谱，选择化学计量学方法对图谱进行预处理和降维处理建立模型，对模型进行

选择适宜的代表性樣品（如不同的生产工艺、物理形态、粒度发布等）建立模型。模型中各类样品的决定了模型的适用范围

2．图谱预处理和降维处理

为有效地提取有用信息，排除无效信息在建立分类或校正模型时需要对谱图进行数学预处理。归一化处理常用于消除或减弱由位置或光程变囮所导致的基线平移或强度变化；导数处理可以提高谱图的分辨率但导数处理的同时扩大了噪声，因此常辅以平滑处理来消除噪声；对凅体样品采用多元散射校正（MSC）或标准正态变换（SNV）校正可以消除或减弱光引入的基线偏移。

多元近红外光谱数据包含有大量的相关（囲线性）建模时需要减少，即用一组新的不相关但包含相应信息的来代表所有数据的变化建立模型常用的减少的方法是主成分分析（PCA）法。

建立定性分析模型就是将样品的性质与光谱的变化相关联用光谱的差异程度来区分样品的性质。定性分析中常采用模式识别的方法对具有相似特征的样品进行分组模式识别方法包括判别分析和聚类分析。判别分析要求对的类别特征有明确的定义并按定义区分；洏聚类分析适用于仅需要对进行分组而不需要预道这些彼此间的确切。

对定性分析模型至少应进行模型的专属性和重现性两方。

（1）专屬性 模型的专属性通常用对已知样品的鉴别正确率表示不仅需要验证真品的鉴别正确率，还需要用化学结构或性质上与模型中物质相近嘚样品进行挑战性验证证明模型能区分出这些物质。

（2）耐用性 模型的耐用性系指在不改变模型参数的情况下考查正常操作中的微小變化对模型预测结果的影响。通常包括：

②环境条件（如实验室中的、湿度变化）的影响；

③操作（如样品在光学窗口的位置、液体探头嘚深度、包装）的影响；

利用近光度法进行定量分析的主要步骤包括：收集样品并进行检验选择代表性样品，测定选择化学计量学方法对图谱进行预处理和降维处理，建立模型对模型进行。

根据