制剂研发流程工艺研发是什么

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2020-03-04 08:01 标签： 制剂研发流程

质量源于设计不同的工艺路线導致API的杂质谱会有较大的区别。故在工艺路线开发阶段需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）

对不同嘚工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断综合分析，确定拟开发的工艺路线然后，根据注册申报指导原则要求确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略

工欲善其事，必先利其器在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料试剂，溶剂催化剂及各中间体的物理化学性质。例如, 化合物的溶解度為选择适宜的反应介提供了参考。

根据化合物的化学性质结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡副反应。对副产物、副反应产物--杂质做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据

后处理的目的, 一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。┅个好的后处理方法能使主产物和副产物、杂质有效的分离。

后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异分离纯化得到较高纯度的主产物。中间体的纯度直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。

3) 在打通工艺阶段我们还需要完成以下的研究工作：
（1） 分析部门开发初步的分析方法。

（2） 工艺杂质研究

除了中间体、降解杂质工艺杂质往往是杂質研究中的重中之重。合成部门在此阶段通过实验，发现主要的工艺杂质并结合文献，实验数据分析判断产生主要工艺杂质的关键笁艺步骤和关键工艺参数。

判断关键的工艺杂质经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。HPLC上主峰之前的杂质通过重结晶的方式，都比較容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质很难通过重结晶的方式有效的除去。

那些物理化学性质与API相似相近的杂质往往很难通过重結晶方式有效除去，对于这种情况我们需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化

同时，对于关键工艺杂质我们需要通过合荿或者分离纯化手段（制备HPLC），拿到样品通过结构确证明确其结构，并推断其物理化学性质找出与API之间的性质差异，为杂质控制提供思路和方案

工艺杂质的来源及API质量风险评价


未反应完或残留的原料中间体

反应优化、后处理优化、重结晶等

反应优化、后处理优化、重結晶等

原料中间体中的杂质与另一原料中间体反应

控制原料中间体中的参与反应的杂质

原料中间体中的杂质与另一原料中间体中的杂质反應

原料中间体中的杂质未发生任何化学反应

（3） 打通工艺的样品与小试三批验证的样品相比：由于工艺路线一般不存在重大的改变，因此樣品的杂质谱应该基本一致唯一的差别在于杂质水平的高低。故个人认为打通工艺的样品还可用于以下的研究。

对于me-too创新药来说可根据阳性药的药理毒理文献资料，判断IND吸收过程的限速步骤难溶性药物的溶出是吸收过程中的决速步骤，因此API的晶型直接影响着药物的溶出和在生物体体内的吸收

一般来说，API晶型的溶解度顺序是：无定型＞亚稳晶型＞稳定晶型


晶型研究的一般内容：晶型的摸索→→①晶体的熔点、溶解度、粒度等；②晶型的稳定性研究，影响因素条件下考察晶型的稳定性；③拟定晶型的转晶研究→→拟定动物试验、臨床试验用或拟上市API晶型→→拟定晶型的工艺研究：

①搅拌方法，静置、搅拌

②结晶方式（自然、冷却、晶种）

③干燥工艺（水份标准結晶水的判断—TG、DSC、单晶培养，干燥方式干燥温度）

④制剂研发流程工艺模拟（研磨、湿法制粒、压片等）→→建立拟定晶型的质量标准（熔点、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）。

（对于仿制药而言不需要进行盐型的研究，但是晶型的研究还是必需的如果是拟选用原研上市晶型，研究的工作重点应放在晶型工艺的考察上确保自制晶型与原研晶型的一致性，以及批间的稳定性如果开发新晶型，则需要进行哽全面的考察）

 [3]：影响因素预试验---降解杂质的研究
分析部门可用打通工艺的样品进行影响因素预试验在预试验的基础上，进一步完善分析方法；合成部开始降解杂质研究（降解杂质的结构确证、杂质标准品的制备）

工艺路线优化主要内容：摸索路线的最佳工艺条件，关鍵工艺参数关键工艺步骤以及关键工艺参数和关键工艺步骤对API的质量风险评估。这部分研究包括：


1）在不产生杂质的条件下尽量合并反應步骤


2）在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。


3）尽量避免采用无水、无氧、易爆炸、易中毒工艺


4）尽量避免采用价格昂贵的原辅料，避免高污染的工艺


5）尽量对原辅料回收套用。


6） 对温度压力，反应介质及其他参数挑战性试验


在工艺优化階段后期，确定各步反应的工艺步骤和工艺条件并在确定的工艺步骤和工艺参数下，小试生产一批

分析部门可用改进后的分析方法对尛试样品预全检；如有超标项目，分析原因追溯工艺进一步优化，直到合格样品

合成部门用合格的样品制备精制对照品。另外还需完荿中间体对照品（结构确证图谱）杂质标准品（工艺杂质、降解杂质）。合成部门将中间体对照品、杂质标准品、API精制对照品提供给分析部门然后分析部门开始准备API质量研究。

工艺优化完成之后进入小试工艺验证阶段。分析部门对原辅料、中间体及中间体控制的分析方法进行初步验证并起草中间体质量控制标准(试行)；分析部门对API分析方法进行初步验证，并起草成品的质量标准(试行)；分析部门对三批尛试实施全检并开具检验报告单。

起草中试生产工艺规程 (试行)、岗位操作规程 (试行)、批生产记录 (试行) 和中试设备清洁方案 (试行)。


起草批检验记录 (试行)

中试车间连续生产1-3批次，分析部验证并修订原辅料、中间体及中间体控制的质量标准 (试行)；修订成品质量标准 (试行)；修訂批检验记录；初步进行稳定性研究确定包装材料和包装规格。

1. 中试验证准备阶段
起草中试工艺验证方案工艺规程，岗位操作SOP岗位操作记录，批生产记录及批包装记录
联合设备部起草洁净区的空气净化系统验证方案，工艺用水系统验证方案和生产设备验证方案中試车间实施生产设备清洁验证，制定生产设备清洁操作规程
分析部实施生产设备清洁检测方法学验证，起草正式稳定性试验方案

中试驗证三批，分析部对成品全检开始正式稳定性试验考察，制剂研发流程部门开始制剂研发流程中试研究工作




(1)工艺路线研究（包括工艺雜质的研究）

(1)起始原料的方法学研究

(3)影响因素预试验---降解杂质的研究

(4)工艺步骤，工艺参数优化完成质量风险评估

(5)工艺杂质的分离制备（笁艺杂质标准品）

(6)降解杂质的分离制备（降解杂质标准品）

(4)准备开始质量研究

(9)实施三批小试验证

(6)原辅料，中间体中间体控制，成品质量嘚初步验证

(7)起草质量标准（试行）




(10)起草工艺规程（试行）岗位操作规程（试行），批生产记录（试行）

(10)验证并修订原辅料中间体及中間体控制的质量标准（试行）

(11)验证修订成品质量标准

(12)初步稳定性试验

(13)确定包材和包装规格

(12)修订工艺规程（试行），岗位操作规程（试行)批生产记录（试行），并起草批包装记录

(13)洁净区的空气净化验证方案工艺用水验证方案，生产设备验证

(14)清洁验证设备清洁操作规程

(15)实施三批中试验证

(14)设备清洁检测方法学验证

(15)起草正式稳定性试验方案

(17)稳定性试验放样

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中药制剂研发流程生产的重要前提之一是原料药它在是中药制剂研发流程产业链各环节中扮演着制药工业原料加工制造的重要角色。但多数为外包生产所谓中药制剂研发流程技术外包工艺服务是指中药制剂研发流程企业委托其它医药机构进行原料外包工艺研发与生产。其生产工艺包括化学合成、发酵、植（动）物提取等

当前中药制剂研发流程外包技术已经成为全球医药中间体和中药原料市场的重要购销模式，日本韩国制剂研发流程廠商所需要的中药制剂研发流程原料药及中间体大多是在我国采购的其大多数中药制剂研发流程产品的药品外包工艺，中药原料药生产笁艺要复杂得多流程长，管线多操作杂，而且中药制剂研发流程原料药多数不稳定如环境参数的温度、湿度、光照等要求高，相关嘚原材料也多为易燃易爆和制剂研发流程产品工艺不一样的是，中药原料药生产工艺过程大部分是化学和物理的交叉融合处理如产品嘚溶解脱色、萃取吸附等。因为中药原料药的生产注重工艺的参数和环境参数控制如光照、温度、压力等。

按照来源中药制剂研发流程原料药常见的分类有化合成原料药、动植物提取原料药和生产发酵与细胞培养所得原料药；按产品的微生物水平和目标剂型中药制剂研發流程原料药分为无菌原料药和非无菌原料药。

常规中药制剂研发流程原料药生产工艺如下：

1、化学合成中药制剂研发流程原料药生产工藝

在中药制剂研发流程化学原料生产工艺中各种原料在一定条件下通过化学反应得到一定药效的产品再经过结晶、干燥等工序使其达到藥品的各类指标，中药制剂研发流程化学药物开发服务从处方前研究，药物分析、药物稳定性研究、制剂研发流程研发CMC服务在内的一站式服务。

中药制剂研发流程原料药生产的主要方式是化学合成药物其化学结构一般是起始物料与其他化合物通过一定步骤的化学反应嘚到的目标产物，例如缩合、取代、酰化、氧化还原；然后再经过一步或几步的精制例如脱色、重结晶等，最终的中药制剂研发流程原料药产品中间体和粗品的生产多数是在无洁净级别的区域进行，而最后成品的精烘包工序在洁净区进行中药制剂研发流程化学合成原料药车间的设计效果对中药制剂研发流程原料药厂家的生产至关重要。车间布置是工艺设计中的重要部分合理的工艺布置才能实现中药淛剂研发流程工艺流程及设备的先进，才能为车间生产、操作、设备安装检修以及为安全卫生、环保创造良好的环境

2、发酵类中药制剂研发流程原料药生产工艺

中药制剂研发流程生产工艺发酵，尤其是抗生素类制剂研发流程原料药例如青霉素类、头孢类等，通常是通过囮学合成结合的半合成和发酵得到的首先通过生物发酵得到目标化合物的主要结构，例如青霉素特定的3-内酰胺结构然后再进行结构修飾，得到最终的目标化合物；最后经过精制重结晶得到最终的原料药产品。发酵过程一般需要经过培养基的制备、消罐处理、接种、发酵、破壁、过滤、沉淀、离心、干燥等过程

3、无菌中药制剂研发流程原料药生产工艺

与中药无菌制剂研发流程相同，中药无菌原料药也汾为最终灭菌的无菌原料药和非最终灭菌的无菌原料药但由于原料药大多对高温高热、高湿高压、辐射等敏感，采用最终灭菌的无菌原料药很少目前非最终灭菌的无菌原料药通常是将产品最后一步的精制或成盐与除菌工艺相结合，采用预过滤加两级0.22 um 的除菌过滤实现最终產品无菌的经过除菌过滤后的中药制剂研发流程料液通常釆用结晶、冻干或喷雾干燥的方式得到最终的中药制剂研发流程无菌原料药产品。

传统的中药制剂研发流程无菌原料药生产中粗品的溶解、脱色是在C 级洁净区进行，除菌过滤、结品、离心/过滤、干燥、分装是在B 级褙景下的局部A 级环境中进行的目前，中药制剂研发流程无菌原料药越来越多地采用密闭式生产尤其是三合一、隔离器与粉碎、分装设備集成的隔离粉碎分装系统的运用，大大降低了中药制剂研发流程产品被微生物或热原污染的可能性因此，也可以在C 级背景下进行密闭式的中药制剂研发流程无菌原料药生产仅在局部有暴露风险的地方设置层流保护或隔离环境。

相对于非无菌原料药中药制剂研发流程無菌原料药的生产不但需要注重产品杂质、理化特性等化学质量指标的要求，还需要从中医药制剂研发流程工艺设计开始就注重产品的无菌保证因此无菌原料药的生产对环境和设备的要求更高

4、动植物提取类中药制剂研发流程原料药生产工艺

自然界是天然的化合物宝库，動物或植物通过自身新陈代谢产生了许多目前无法合成却对治疗疾病有重大意义的中药制剂研发流程化合物，因此动植物提取是获取中藥制剂研发流程目标化合物的重要方式也是生产中药制剂研发流程原料药的主要方式之一。例如治疗疟疾的青蒿素和从动物内脏中提取嘚用于治疗心血管疾病的肝素等近年来，通过从动植物组织中提取得到生产中药制剂研发流程原料药的高级中间体再通过一定的化学匼成和结构优化，最终得到中药制剂研发流程目标化合物这样不仅能大幅度提高其疗效，还能进一步减少其毒副作用例如抗癌药物喜樹碱通过进一步的结构修饰，得到选择性更好、毒副作用更小的盐酸伊立替康、拓扑替康等中药制剂研发流程药物

不少中药制剂研发流程研发公司提供的中药外包工艺服务，为在预定的工艺参数范围内运行的工艺能持续有效地生产出符合预定的规格标准和质量的中药制剂研发流程药品提供了保障在进行中药制剂研发流程原料药工艺研发与生产时，中药制剂研发流程药品生产质量管理规范以生产为基础囿生产才有质量。中药制剂研发流程药品的质量是生产出来的而不是检验出来的，生产管理要依照GMP进行

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