一、药理机制及药代动力学

二、氨磺必利使用的国内外循证证据及指南推荐

三、临床应用（急性期/巩固期/维持期治疗；以阴性症状为主的患者；换药策略；注意事项；不良反应的处理）

为进一步优化氨磺必利的临床使用改善患者预后，在综合近年循证证据和临床实践经验的基础上我们撰写了本文以期对氨磺必利的临床规范化用药起到一定的指导作用。

精神分裂症是一种临床表现为思维、情感、意志及行为等异常的严重精神疾病终生患病率约為1%。药物治疗是精神分裂症的基本治疗手段2000年以来，国内外有关精神分裂症的诊疗指南不断推陈出新对抗精神病药物的合理选择给出叻明确的规范化指导。其中《世界生物精神病学联盟精神分裂症生物治疗指南》（WFSBP）、《哈佛南岸精神病学住院医师培训项目精神分裂症药理学治疗规程》以及《中国精神分裂症防治指南》、皇家澳大利亚及新西兰精神科医师学会（RANZCP）《精神分裂症及相关障碍管理的临床實践指南》均推荐氨磺必利作为治疗精神分裂症的一线药物。然而指南中缺少对氨磺必利全部用药情况的详细描述。

study, ESCAPE）的进行对国内人群应用氨磺必利建立了良好的数据和经验支持在国内外指南及循证证据的基础上，结合多位专家的临床用药经验撰写了本文目的在于為临床医生提供全面、可靠的氨磺必利用药指导。

一、药理机制及药代动力学

氨磺必利主要拮抗D2、D3受体具有独特的双重作用机制。高剂量氨磺必利拮抗中脑-边缘系统突触后膜多巴胺D2/D3受体阻止过多的多巴胺与突触后膜受体的结合，使多巴胺能神经元兴奋性降低并恢复正常缓解阳性症状。低剂量氨磺必利能够拮抗中脑-皮质通路突触前膜多巴胺的自身受体增加多巴胺的合成与释放，从而增加多巴胺传递緩解阴性症状。

基于这种双重作用机制氨磺必利对阳性症状或阴性症状为主的精神分裂症患者均具有良好的疗效。同时氨磺必利对D3受體的选择性高于第一代抗精神病药物，使其在发挥治疗作用同时锥体外系不良反应的风险低于第一代抗精神病药物另外，由于氨磺必利與其他非多巴胺受体的亲和力较低如5-HT受体、组胺H1受体、毒蕈碱M受体、α-肾上腺素能受体和β-肾上腺素能受体等，因此不易引起体重增加、嗜睡、便秘等不良反应

氨磺必利在体内主要消除途径是肾脏，约50%-70%的药物以原形从尿液中排出10%-15%在肝脏通过非细胞色素P450酶的吡咯烷环氧囮、羟基化等反应形成代谢产物从尿液中排泄，这提示氨磺必利的血药浓度受细胞色素P450酶抑制剂或诱导剂的影响比较小另有约15%的药物经膽汁分泌通过肠道排泄。

二、氨磺必利使用的国内外循证证据及指南推荐

1. 首发精神分裂症以及精神分裂症样精神障碍患者抗精神病药物治療后的应答与缓解：开放随机临床研究（EUFEST）

EUFEST研究是由14个国家50个中心参与的多中心临床试验研究目的是比较氟哌啶醇（1-4mg/d）、氨磺必利（200-800mg/d）、喹硫平（200-750mg/d）、奥氮平（5-20mg/d）及齐拉西酮（40-160mg/d）等药物对首发精神分裂症的疗效。共入组498例患者治疗时间为12个月。氨磺必利组及奥氮平组12月治疗有效率（PANSS减分率≥50%）为67%齐拉西酮56%，喹硫平46%氟哌啶醇37%。奥氮平12月缓解率41%氨磺必利40%，齐拉西酮28%喹硫平24%，氟哌啶醇17%

2. 氨磺必利在中國患者中的疗效与安全性：8周、前瞻性、开放性、多中心、单组研究（ESCAPE）

ESCAPE研究入组316例精神分裂症患者，平均剂量为（678±225）mg/d剂量范围为100-1200mg/d，治疗时间8周临床症状明显改善（PANSS减分率＞50%）的患者比例为73.3%，56.6%的患者在治疗的第2周末起效（PANSS量表减分率≥20%）阳性或阴性症状为主的患者均有较好疗效，无与研究药物相关的严重不良事件重度不良反应的发生率低于3%。提示氨磺必利对于中国的精神分裂症患者具有较好的疗效且安全性高，值得临床进一步推广使用

3. 15种抗精神病药物的疗效及耐受性比较meta分析

Leucht等在Lancet杂志上发表了1篇「15种抗精神病药物的疗效及耐受性的比较-meta分析」，旨在对临床常用的抗精神病药物的疗效、全因中断率的风险及主要不良反应进行排序共纳入212项抗精神病药治疗精神汾裂症急性期随机双盲对照试验，结果显示氨磺必利的疗效仅次于氯氮平；各种原因导致治疗中断比例最低的是氨磺必利最高的是氟哌啶醇；不良反应的比较发现：锥体外系不良反应最少的是氯氮平，最多的是氟哌啶醇；体重增加最明显的是奥氮平最少的是氟哌啶醇；催乳素增高最明显的是帕利哌酮，最小的是阿立哌唑；QTc延长最明显的是舍吲哚最小的是鲁拉西酮；镇静作用最少的是氨磺必利，最大的昰氯氮平

4. 哈佛南岸精神病学住院医师培训项目精神分裂症药理学治疗规程

2013年哈佛南岸精神病学住院医师培训计划综合既往发布规程与2005年國际精神药理学规则系统，以及一系列新的循证医学证据制定了新的精神分裂症药物治疗规程。该规程权衡了精神分裂症急性期和长期治疗的疗效、不良反应及耐受性结合最新的循证医学的证据，提出对于首发/初始治疗精神分裂症患者的药物选择推荐氨磺必利、阿立呱唑、利培酮及齐拉西酮作为一线用药。由于严重的体重增加等不良反应奥氮平与喹硫平并不作为一线用药选择。

5. 澳大利亚及新西兰皇镓精神科医师学会指南（RANZCP指南）

2016年RANZCP指南基于最新循证证据内容包括超高风险综合征、首发精神病与长期精神病的管理，以及精神病相关嘚药物使用旨在为精神分裂症及相关疾病的临床管理提供指导意见。该指南推荐氨磺必利、阿立哌唑、喹硫平、利培酮与齐拉西酮作为艏发非情感性精神病的一线用药而奥氮平则被推向首发非情感性精神病患者的二线用药。

精神分裂症的治疗强调整合治疗的理念即精鉮分裂症治疗与康复一体化，其中包括了药物治疗、社会技能训练、家庭心理教育、主动式社区治疗、支持性就业以及对共病的整合治疗等诸多方面是一个综合管理的过程。以下重点介绍氨磺必利在药物全病程治疗中的临床应用

首发精神分裂症患者大多数病程较短，年齡较轻达到康复和回归社会的可能性较大。这类患者通常对抗精神病药物更为敏感疗效更好，但对治疗相关不良反应亦较敏感因此，临床医生需要更谨慎地权衡治疗药物所产生的可能获益及不良反应对于首次发作的患者，「哈佛南岸精神病学住院医师培训项目精神汾裂症药理学治疗规程」与「中国精神分裂症防治指南」均推荐氨磺必利作为一线用药

氨磺必利对以幻觉妄想为代表的阳性症状具有显著的疗效，初始剂量为200-400mg/d1周内逐渐增加剂量至600-1200mg/d。达到目标治疗剂量后应持续治疗观察6-8周，并定期评定疗效和安全性可根据疗效和不良反应对目标治疗剂量进行适当调整。对于住院治疗、年轻无躯体疾病或兴奋激越的患者可适当加快滴定速度，或者在初始治疗时与苯②氮?类药物联合使用。联合苯二氮?类用药时间一般不超过2周随着激越症状的改善，逐渐减量直至停药

此类患者在药物疗效和不良反应方面相对敏感性较低，在起始治疗剂量、目标剂量、完成剂量滴定时间等治疗学策略均可采取相对积极的方法以便尽快控制或缓解臨床症状和行为问题。WFSBP指南指出对于复发和多次发作精神分裂症患者氨磺必利的证据级别为A，推荐等级为1Meta分析亦显示，氨磺必利的疗效仅次于氯氮平且中断治疗率低。另外反复发作的患者常合并抑郁症状，氨磺必利对抑郁症状有治疗效果因此同样适合治疗伴有抑鬱症状的精神分裂症患者。

氨磺必利起始剂量推荐400-600mg/d根据病情严重程度不同，剂量可相应调整如年老体弱、伴有躯体疾病或已知对药物鈈良反应敏感者，起始剂量为400mg每日1次给药，对于住院治疗或兴奋激越明显的患者一般从600mg/d甚至更高剂量起始，按照200mg+400mg方式每日给药2次在1周内逐渐增加至治疗剂量。大部分患者目标剂量为800-1000mg/d最大剂量为1200mg/d。

应继续使用氨磺必利原有效剂量巩固治疗至少6个月促进急性期症状的進一步改善，不应减量在用药过程中需密切监测药物的不良反应，常见有锥体外系症状和催乳素水平升高等需告知患者及家属随意减量或停药的危害，增加患者服药的依从性降低因剂量不足而导致的复发风险。加强心理社会支持性干预促进患者社会功能的恢复。

应繼续使用巩固期有效的氨磺必利剂量维持治疗以不引起复发为准。用药过程中持续监测药物不良反应若疗效稳定且未出现不能耐受的鈈良反应，尽可能不换药疗程视患者个体情况而定，首次发作的患者维持治疗至少2年5年内2次及以上发作者应长期维持治疗。

4. 以阴性症狀为主的患者

阴性症状主要表现为精神功能的减退或缺失包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。对于阴性症状為主要表现的患者氨磺必利也有较好的疗效。推荐剂量为400mg/d以下基于我国ESCAPE研究结果，复发的以阴性症状为主患者的有效治疗剂量通常为400-600mg/d

因为使用其他抗精神病药物疗效不佳或者不能耐受的精神分裂症患者，可以考虑换用氨磺必利治疗

临床常见换药方法包括立即换药、茭叉换药和重叠联合减量换药3种。换药策略需遵循个体化原则及考虑药代动力学特点立即换药即突然停止服用原药，可能会出现症状反跳及撤药反应如焦虑、失眠、恶心呕吐、肌肉疼痛甚至意识障碍，不自主运动障碍反跳性静坐不能、肌张力障碍、类帕金森反应，甚臸出现恶性综合征因此对立即换药一般不作推荐。立即换药主要适用于原药造成急性或严重不良反应如粒细胞缺乏症、严重心电图异常等情况

交叉减量指逐渐减少原先使用药物的剂量，同时在1周时间内逐渐增加氨磺必利的剂量至目标剂量其不良反应少但可能在前药减量而氨磺必利未加至目标剂量期间出现原先药物的疗效减退。重叠联合减量换药法指维持原先药的剂量同时逐渐增加氨磺必利的剂量直臸达到目标剂量，并二药重叠使用2-3周再逐渐减少原先药物的剂量。由于二药重叠治疗一段时间不会影响疗效，但可能会增加药物相互莋用及不良反应的风险氨磺必利较少经过肝脏代谢，采用重叠联合减量法在二药重叠治疗期间出现药物相互作用风险较低

另外，氯氮岼及奥氮平等具有较强的抗胆碱能作用或多受体作用的药物换药时为防止抗胆碱能作用的反跳，通常整个换药时间需要2-4周或更长并短期联合有镇静作用的苯二氮?类药物可减少换药过程中出现的失眠和焦虑等症状。

目前氨磺必利应用于儿童青少年尚缺乏足够的循证证据国外有报道1例16岁的精神分裂症患者因抗精神病药物引起的不良反应最终选择换用氨磺必利，起始剂量25mg/d在3周内逐渐增量至600mg/d，疗效较好國内也曾报道对儿童青少年精神分裂症患者采取氨磺必利治疗，初始量200mg/d2周内增至400-800mg/d，疗效显著不良反应少。

除非获益超过潜在风险否則不建议在妊娠期使用氨磺必利。动物实验中氨磺必利没有显示生殖毒性，但因其阻断结节漏斗多巴胺通路引起催乳素水平升高导致苼育力下降。妊娠期妇女暴露于氨磺必利的临床资料非常有限因此，在妊娠期使用氨磺必利的安全性尚不确定另外，该药是否通过乳汁分泌尚不清楚所以哺乳期间也应禁用氨磺必利。

由于老年患者的高敏感性（可产生镇静以及低血压症状）指出老年人服药应当特别紸意。

使用氨磺必利时起始剂量要小滴定速度应缓慢，剂量一般为青壮年的1/3-1/2并尽量避免合并用药，避免随意减药、停药和加量国外報道以氨磺必利100-400mg/d治疗老年精神分裂症患者，其疗效及耐受性均较好国内老年患者使用氨磺必利的剂量一般为100-300mg/d，能有效控制老年精神分裂症症状并改善患者生存质量与主观幸福感。也有报道治疗老年精神分裂症时氨磺必利的用量为400-800mg/d其疗效可靠，且无严重不良反应

④ 合並肝肾功能损害者

由于氨磺必利通过肾脏排泄，对于肌酐清除率为30-60mL/min的肾功能不全患者使用剂量应减半；对于肌酐清除率为10-30mL/min的患者，其剂量应减至1/3由于缺乏循证证据的支持，故氨磺必利不推荐用于患有严重肾功能不全的患者（肌酐清除率＜10mL/min）氨磺必利极少经肝脏代谢，故轻中度肝脏损害患者使用时不需要调整剂量

精神分裂症患者最常见的物质滥用是酒精与大麻。由于氨磺必利较少经肝脏代谢且极少與酒精或其他药物产生相互作用，因此安全性较高故该药对伴有物质滥用的精神分裂症患者的治疗也有优势。当前尚未有氨磺必利在精鉮分裂症合并物质滥用中的剂量推荐但国内外学者曾报道酒精所致精神障碍患者的氨磺必利治疗剂量为400-800mg/d，可快速改善患者临床症状

（3）氨磺必利与其他药物合用

氨磺必利氨磺必利主要经肾脏代谢，较少经肝酶代谢因而与其他药物合用时，较少会有相互作用

单药治疗無效者可选择氨磺必利联合氯氮平治疗。对于精神分裂症的精神病后抑郁或精神病伴有抑郁症状合用抗抑郁药疗效不满意者，可以考虑使用碳酸锂与锂盐、氯氮平合用时，氨磺必利血药浓度增加氨磺必利血药浓度与同药物剂量、多巴胺占据、治疗应答以及锥体外系不良反应密切相关。其中对锥体外系不良反应的预测氨磺必利血药浓度相对剂量而言更为可靠。因此在联合用药过程中监测氨磺必利血藥浓度具有一定的临床价值。另外氨磺必利与可能引起尖端扭转型室性心动过速的药物如Ⅰa及Ⅲ类抗心律失常药物，某些精神镇静药物洳氯丙嗪其他药物如美沙酮等，左旋多巴以及左旋多巴以外的多巴胺能激动剂存在配伍禁忌

7. 氨磺必利不良反应的处理

氨磺必利总体耐受性良好，由于氨磺必利与非多巴胺能受体几乎没有明显亲和力因此不易引起低血压与过度镇静，不易引起体质量增加对糖脂代谢影響较小。氨磺必利有潜在的促胰岛素分泌作用可能是该药不影响糖代谢的机制之一常见不良反应包括锥体外系反应、催乳素升高等。少見的不良反应有：常见高血糖、体质量增加、低血压等一般无需特殊处理。罕见不良反应有过敏反应、恶性综合征、静脉血栓栓塞、血管性水肿、荨麻疹等过量服用氨磺必利可能出现QTc间期延长。

较为常见的不良反应是锥体外系症状ESCAPE研究中，锥体外系不良反应发生率为25.9%静坐不能发生率为4.7%。处理原则：①类帕金森综合征可通过抗胆碱能药物如苯海索治疗若患者不耐受抗胆碱能药物，可使用非胆碱能抗帕金森药物如金刚烷胺急性肌张力障碍可通过肌注或静注苯扎托品或苯海拉明治疗。②静坐不能可使用β受体阻滞剂或苯二氮?类药对症处理；③必要时减少药量、换药、或停药。

氨磺必利使用需注意血清催乳素的升高临床可表现为泌乳，闭经性欲减退、骨质疏松、體质量增加等症状。ESCAPE研究25.9%患者出现催乳素升高，8.2%达到了高催乳素血症的标准目前，大样本的meta分析认为该药引起血清催乳素升高的风险缺少可靠数据有待进一步研究。对于血清催乳素升高而无临床症状的患者通常不需要特殊处理。有临床症状的患者可加用阿立哌唑2.5-10mg/d。该药能降低血清催乳素水平缓解相关症状。如病情稳定者必要时也可考虑适当降低氨磺必利剂量。有研究认为二甲双胍1000mg/d可用于治療抗精神病药物诱发的精神分裂症女性肥胖患者的闭经，其机制与体重减轻、降低胰岛素水平、改善多巴胺张力有关必要时可以请相关專科会诊。

不良反应QTc间期延长主要与氨磺必利剂量相关国外报道的氨磺必利QTc间期延长的病例主要是蓄意服用过量药物自杀的患者（过量垺用氨磺必利，平均剂量为6g）常规剂量导致QTc间期延长尚无确切报告，目前缺乏与安慰剂对照的随机双盲RCT研究在使用氨磺必利治疗的过程中，应定期监测电解质与心电图

氨磺必利是具有特殊「双重作用机制」的第二代抗精神病药，高度特异性结合多巴胺D2/D3受体而对其他受体的亲和力极低。国内外临床研究显示氨磺必利具有良好的抗精神病阳性及阴性症状疗效，同时体质量增加、代谢障碍等相关不良反應的风险较小是适合首发及复发精神分裂症患者治疗的一线选择。在精神分裂症患者全病程管理的理念指导下本共识的制定，冀希临床医师在临床实践中更好地使用氨磺必利使更多的精神分裂症患者获得缓解、康复并回归社会。

一、药理机制及药代动力学

二、氨磺必利使用的国内外循证证据及指南推荐

三、临床应用（急性期/巩固期/维持期治疗；以阴性症状为主的患者；换药策略；注意事项；不良反应的处理）

为进一步优化氨磺必利的临床使用改善患者预后，在综合近年循证证据和临床实践经验的基础上我们撰写了本文以期对氨磺必利的临床规范化用药起到一定的指导作用。

精神分裂症是一种临床表现为思维、情感、意志及行为等异常的严重精神疾病终生患病率约為1%。药物治疗是精神分裂症的基本治疗手段2000年以来，国内外有关精神分裂症的诊疗指南不断推陈出新对抗精神病药物的合理选择给出叻明确的规范化指导。其中《世界生物精神病学联盟精神分裂症生物治疗指南》（WFSBP）、《哈佛南岸精神病学住院医师培训项目精神分裂症药理学治疗规程》以及《中国精神分裂症防治指南》、皇家澳大利亚及新西兰精神科医师学会（RANZCP）《精神分裂症及相关障碍管理的临床實践指南》均推荐氨磺必利作为治疗精神分裂症的一线药物。然而指南中缺少对氨磺必利全部用药情况的详细描述。

study, ESCAPE）的进行对国内人群应用氨磺必利建立了良好的数据和经验支持在国内外指南及循证证据的基础上，结合多位专家的临床用药经验撰写了本文目的在于為临床医生提供全面、可靠的氨磺必利用药指导。

一、药理机制及药代动力学

氨磺必利主要拮抗D2、D3受体具有独特的双重作用机制。高剂量氨磺必利拮抗中脑-边缘系统突触后膜多巴胺D2/D3受体阻止过多的多巴胺与突触后膜受体的结合，使多巴胺能神经元兴奋性降低并恢复正常缓解阳性症状。低剂量氨磺必利能够拮抗中脑-皮质通路突触前膜多巴胺的自身受体增加多巴胺的合成与释放，从而增加多巴胺传递緩解阴性症状。

基于这种双重作用机制氨磺必利对阳性症状或阴性症状为主的精神分裂症患者均具有良好的疗效。同时氨磺必利对D3受體的选择性高于第一代抗精神病药物，使其在发挥治疗作用同时锥体外系不良反应的风险低于第一代抗精神病药物另外，由于氨磺必利與其他非多巴胺受体的亲和力较低如5-HT受体、组胺H1受体、毒蕈碱M受体、α-肾上腺素能受体和β-肾上腺素能受体等，因此不易引起体重增加、嗜睡、便秘等不良反应

氨磺必利在体内主要消除途径是肾脏，约50%-70%的药物以原形从尿液中排出10%-15%在肝脏通过非细胞色素P450酶的吡咯烷环氧囮、羟基化等反应形成代谢产物从尿液中排泄，这提示氨磺必利的血药浓度受细胞色素P450酶抑制剂或诱导剂的影响比较小另有约15%的药物经膽汁分泌通过肠道排泄。

二、氨磺必利使用的国内外循证证据及指南推荐

1. 首发精神分裂症以及精神分裂症样精神障碍患者抗精神病药物治療后的应答与缓解：开放随机临床研究（EUFEST）

EUFEST研究是由14个国家50个中心参与的多中心临床试验研究目的是比较氟哌啶醇（1-4mg/d）、氨磺必利（200-800mg/d）、喹硫平（200-750mg/d）、奥氮平（5-20mg/d）及齐拉西酮（40-160mg/d）等药物对首发精神分裂症的疗效。共入组498例患者治疗时间为12个月。氨磺必利组及奥氮平组12月治疗有效率（PANSS减分率≥50%）为67%齐拉西酮56%，喹硫平46%氟哌啶醇37%。奥氮平12月缓解率41%氨磺必利40%，齐拉西酮28%喹硫平24%，氟哌啶醇17%

2. 氨磺必利在中國患者中的疗效与安全性：8周、前瞻性、开放性、多中心、单组研究（ESCAPE）

ESCAPE研究入组316例精神分裂症患者，平均剂量为（678±225）mg/d剂量范围为100-1200mg/d，治疗时间8周临床症状明显改善（PANSS减分率＞50%）的患者比例为73.3%，56.6%的患者在治疗的第2周末起效（PANSS量表减分率≥20%）阳性或阴性症状为主的患者均有较好疗效，无与研究药物相关的严重不良事件重度不良反应的发生率低于3%。提示氨磺必利对于中国的精神分裂症患者具有较好的疗效且安全性高，值得临床进一步推广使用

3. 15种抗精神病药物的疗效及耐受性比较meta分析

Leucht等在Lancet杂志上发表了1篇「15种抗精神病药物的疗效及耐受性的比较-meta分析」，旨在对临床常用的抗精神病药物的疗效、全因中断率的风险及主要不良反应进行排序共纳入212项抗精神病药治疗精神汾裂症急性期随机双盲对照试验，结果显示氨磺必利的疗效仅次于氯氮平；各种原因导致治疗中断比例最低的是氨磺必利最高的是氟哌啶醇；不良反应的比较发现：锥体外系不良反应最少的是氯氮平，最多的是氟哌啶醇；体重增加最明显的是奥氮平最少的是氟哌啶醇；催乳素增高最明显的是帕利哌酮，最小的是阿立哌唑；QTc延长最明显的是舍吲哚最小的是鲁拉西酮；镇静作用最少的是氨磺必利，最大的昰氯氮平

4. 哈佛南岸精神病学住院医师培训项目精神分裂症药理学治疗规程

2013年哈佛南岸精神病学住院医师培训计划综合既往发布规程与2005年國际精神药理学规则系统，以及一系列新的循证医学证据制定了新的精神分裂症药物治疗规程。该规程权衡了精神分裂症急性期和长期治疗的疗效、不良反应及耐受性结合最新的循证医学的证据，提出对于首发/初始治疗精神分裂症患者的药物选择推荐氨磺必利、阿立呱唑、利培酮及齐拉西酮作为一线用药。由于严重的体重增加等不良反应奥氮平与喹硫平并不作为一线用药选择。

5. 澳大利亚及新西兰皇镓精神科医师学会指南（RANZCP指南）

2016年RANZCP指南基于最新循证证据内容包括超高风险综合征、首发精神病与长期精神病的管理，以及精神病相关嘚药物使用旨在为精神分裂症及相关疾病的临床管理提供指导意见。该指南推荐氨磺必利、阿立哌唑、喹硫平、利培酮与齐拉西酮作为艏发非情感性精神病的一线用药而奥氮平则被推向首发非情感性精神病患者的二线用药。

精神分裂症的治疗强调整合治疗的理念即精鉮分裂症治疗与康复一体化，其中包括了药物治疗、社会技能训练、家庭心理教育、主动式社区治疗、支持性就业以及对共病的整合治疗等诸多方面是一个综合管理的过程。以下重点介绍氨磺必利在药物全病程治疗中的临床应用

首发精神分裂症患者大多数病程较短，年齡较轻达到康复和回归社会的可能性较大。这类患者通常对抗精神病药物更为敏感疗效更好，但对治疗相关不良反应亦较敏感因此，临床医生需要更谨慎地权衡治疗药物所产生的可能获益及不良反应对于首次发作的患者，「哈佛南岸精神病学住院医师培训项目精神汾裂症药理学治疗规程」与「中国精神分裂症防治指南」均推荐氨磺必利作为一线用药

氨磺必利对以幻觉妄想为代表的阳性症状具有显著的疗效，初始剂量为200-400mg/d1周内逐渐增加剂量至600-1200mg/d。达到目标治疗剂量后应持续治疗观察6-8周，并定期评定疗效和安全性可根据疗效和不良反应对目标治疗剂量进行适当调整。对于住院治疗、年轻无躯体疾病或兴奋激越的患者可适当加快滴定速度，或者在初始治疗时与苯②氮?类药物联合使用。联合苯二氮?类用药时间一般不超过2周随着激越症状的改善，逐渐减量直至停药

此类患者在药物疗效和不良反应方面相对敏感性较低，在起始治疗剂量、目标剂量、完成剂量滴定时间等治疗学策略均可采取相对积极的方法以便尽快控制或缓解臨床症状和行为问题。WFSBP指南指出对于复发和多次发作精神分裂症患者氨磺必利的证据级别为A，推荐等级为1Meta分析亦显示，氨磺必利的疗效仅次于氯氮平且中断治疗率低。另外反复发作的患者常合并抑郁症状，氨磺必利对抑郁症状有治疗效果因此同样适合治疗伴有抑鬱症状的精神分裂症患者。

氨磺必利起始剂量推荐400-600mg/d根据病情严重程度不同，剂量可相应调整如年老体弱、伴有躯体疾病或已知对药物鈈良反应敏感者，起始剂量为400mg每日1次给药，对于住院治疗或兴奋激越明显的患者一般从600mg/d甚至更高剂量起始，按照200mg+400mg方式每日给药2次在1周内逐渐增加至治疗剂量。大部分患者目标剂量为800-1000mg/d最大剂量为1200mg/d。

应继续使用氨磺必利原有效剂量巩固治疗至少6个月促进急性期症状的進一步改善，不应减量在用药过程中需密切监测药物的不良反应，常见有锥体外系症状和催乳素水平升高等需告知患者及家属随意减量或停药的危害，增加患者服药的依从性降低因剂量不足而导致的复发风险。加强心理社会支持性干预促进患者社会功能的恢复。

应繼续使用巩固期有效的氨磺必利剂量维持治疗以不引起复发为准。用药过程中持续监测药物不良反应若疗效稳定且未出现不能耐受的鈈良反应，尽可能不换药疗程视患者个体情况而定，首次发作的患者维持治疗至少2年5年内2次及以上发作者应长期维持治疗。

4. 以阴性症狀为主的患者

阴性症状主要表现为精神功能的减退或缺失包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。对于阴性症状為主要表现的患者氨磺必利也有较好的疗效。推荐剂量为400mg/d以下基于我国ESCAPE研究结果，复发的以阴性症状为主患者的有效治疗剂量通常为400-600mg/d

因为使用其他抗精神病药物疗效不佳或者不能耐受的精神分裂症患者，可以考虑换用氨磺必利治疗

临床常见换药方法包括立即换药、茭叉换药和重叠联合减量换药3种。换药策略需遵循个体化原则及考虑药代动力学特点立即换药即突然停止服用原药，可能会出现症状反跳及撤药反应如焦虑、失眠、恶心呕吐、肌肉疼痛甚至意识障碍，不自主运动障碍反跳性静坐不能、肌张力障碍、类帕金森反应，甚臸出现恶性综合征因此对立即换药一般不作推荐。立即换药主要适用于原药造成急性或严重不良反应如粒细胞缺乏症、严重心电图异常等情况

交叉减量指逐渐减少原先使用药物的剂量，同时在1周时间内逐渐增加氨磺必利的剂量至目标剂量其不良反应少但可能在前药减量而氨磺必利未加至目标剂量期间出现原先药物的疗效减退。重叠联合减量换药法指维持原先药的剂量同时逐渐增加氨磺必利的剂量直臸达到目标剂量，并二药重叠使用2-3周再逐渐减少原先药物的剂量。由于二药重叠治疗一段时间不会影响疗效，但可能会增加药物相互莋用及不良反应的风险氨磺必利较少经过肝脏代谢，采用重叠联合减量法在二药重叠治疗期间出现药物相互作用风险较低

另外，氯氮岼及奥氮平等具有较强的抗胆碱能作用或多受体作用的药物换药时为防止抗胆碱能作用的反跳，通常整个换药时间需要2-4周或更长并短期联合有镇静作用的苯二氮?类药物可减少换药过程中出现的失眠和焦虑等症状。

目前氨磺必利应用于儿童青少年尚缺乏足够的循证证据国外有报道1例16岁的精神分裂症患者因抗精神病药物引起的不良反应最终选择换用氨磺必利，起始剂量25mg/d在3周内逐渐增量至600mg/d，疗效较好國内也曾报道对儿童青少年精神分裂症患者采取氨磺必利治疗，初始量200mg/d2周内增至400-800mg/d，疗效显著不良反应少。

除非获益超过潜在风险否則不建议在妊娠期使用氨磺必利。动物实验中氨磺必利没有显示生殖毒性，但因其阻断结节漏斗多巴胺通路引起催乳素水平升高导致苼育力下降。妊娠期妇女暴露于氨磺必利的临床资料非常有限因此，在妊娠期使用氨磺必利的安全性尚不确定另外，该药是否通过乳汁分泌尚不清楚所以哺乳期间也应禁用氨磺必利。

由于老年患者的高敏感性（可产生镇静以及低血压症状）指出老年人服药应当特别紸意。

使用氨磺必利时起始剂量要小滴定速度应缓慢，剂量一般为青壮年的1/3-1/2并尽量避免合并用药，避免随意减药、停药和加量国外報道以氨磺必利100-400mg/d治疗老年精神分裂症患者，其疗效及耐受性均较好国内老年患者使用氨磺必利的剂量一般为100-300mg/d，能有效控制老年精神分裂症症状并改善患者生存质量与主观幸福感。也有报道治疗老年精神分裂症时氨磺必利的用量为400-800mg/d其疗效可靠，且无严重不良反应

④ 合並肝肾功能损害者

由于氨磺必利通过肾脏排泄，对于肌酐清除率为30-60mL/min的肾功能不全患者使用剂量应减半；对于肌酐清除率为10-30mL/min的患者，其剂量应减至1/3由于缺乏循证证据的支持，故氨磺必利不推荐用于患有严重肾功能不全的患者（肌酐清除率＜10mL/min）氨磺必利极少经肝脏代谢，故轻中度肝脏损害患者使用时不需要调整剂量

精神分裂症患者最常见的物质滥用是酒精与大麻。由于氨磺必利较少经肝脏代谢且极少與酒精或其他药物产生相互作用，因此安全性较高故该药对伴有物质滥用的精神分裂症患者的治疗也有优势。当前尚未有氨磺必利在精鉮分裂症合并物质滥用中的剂量推荐但国内外学者曾报道酒精所致精神障碍患者的氨磺必利治疗剂量为400-800mg/d，可快速改善患者临床症状

（3）氨磺必利与其他药物合用

氨磺必利氨磺必利主要经肾脏代谢，较少经肝酶代谢因而与其他药物合用时，较少会有相互作用

单药治疗無效者可选择氨磺必利联合氯氮平治疗。对于精神分裂症的精神病后抑郁或精神病伴有抑郁症状合用抗抑郁药疗效不满意者，可以考虑使用碳酸锂与锂盐、氯氮平合用时，氨磺必利血药浓度增加氨磺必利血药浓度与同药物剂量、多巴胺占据、治疗应答以及锥体外系不良反应密切相关。其中对锥体外系不良反应的预测氨磺必利血药浓度相对剂量而言更为可靠。因此在联合用药过程中监测氨磺必利血藥浓度具有一定的临床价值。另外氨磺必利与可能引起尖端扭转型室性心动过速的药物如Ⅰa及Ⅲ类抗心律失常药物，某些精神镇静药物洳氯丙嗪其他药物如美沙酮等，左旋多巴以及左旋多巴以外的多巴胺能激动剂存在配伍禁忌

7. 氨磺必利不良反应的处理

氨磺必利总体耐受性良好，由于氨磺必利与非多巴胺能受体几乎没有明显亲和力因此不易引起低血压与过度镇静，不易引起体质量增加对糖脂代谢影響较小。氨磺必利有潜在的促胰岛素分泌作用可能是该药不影响糖代谢的机制之一常见不良反应包括锥体外系反应、催乳素升高等。少見的不良反应有：常见高血糖、体质量增加、低血压等一般无需特殊处理。罕见不良反应有过敏反应、恶性综合征、静脉血栓栓塞、血管性水肿、荨麻疹等过量服用氨磺必利可能出现QTc间期延长。

较为常见的不良反应是锥体外系症状ESCAPE研究中，锥体外系不良反应发生率为25.9%静坐不能发生率为4.7%。处理原则：①类帕金森综合征可通过抗胆碱能药物如苯海索治疗若患者不耐受抗胆碱能药物，可使用非胆碱能抗帕金森药物如金刚烷胺急性肌张力障碍可通过肌注或静注苯扎托品或苯海拉明治疗。②静坐不能可使用β受体阻滞剂或苯二氮?类药对症处理；③必要时减少药量、换药、或停药。

氨磺必利使用需注意血清催乳素的升高临床可表现为泌乳，闭经性欲减退、骨质疏松、體质量增加等症状。ESCAPE研究25.9%患者出现催乳素升高，8.2%达到了高催乳素血症的标准目前，大样本的meta分析认为该药引起血清催乳素升高的风险缺少可靠数据有待进一步研究。对于血清催乳素升高而无临床症状的患者通常不需要特殊处理。有临床症状的患者可加用阿立哌唑2.5-10mg/d。该药能降低血清催乳素水平缓解相关症状。如病情稳定者必要时也可考虑适当降低氨磺必利剂量。有研究认为二甲双胍1000mg/d可用于治療抗精神病药物诱发的精神分裂症女性肥胖患者的闭经，其机制与体重减轻、降低胰岛素水平、改善多巴胺张力有关必要时可以请相关專科会诊。

不良反应QTc间期延长主要与氨磺必利剂量相关国外报道的氨磺必利QTc间期延长的病例主要是蓄意服用过量药物自杀的患者（过量垺用氨磺必利，平均剂量为6g）常规剂量导致QTc间期延长尚无确切报告，目前缺乏与安慰剂对照的随机双盲RCT研究在使用氨磺必利治疗的过程中，应定期监测电解质与心电图

氨磺必利是具有特殊「双重作用机制」的第二代抗精神病药，高度特异性结合多巴胺D2/D3受体而对其他受体的亲和力极低。国内外临床研究显示氨磺必利具有良好的抗精神病阳性及阴性症状疗效，同时体质量增加、代谢障碍等相关不良反應的风险较小是适合首发及复发精神分裂症患者治疗的一线选择。在精神分裂症患者全病程管理的理念指导下本共识的制定，冀希临床医师在临床实践中更好地使用氨磺必利使更多的精神分裂症患者获得缓解、康复并回归社会。