本发明涉及一种具有抗菌效果的複方醋酸钠林格说明书注射液

围手术期葡萄糖、电解质输液依其目的的不同常分为维持输液和补充输液两类。补充输液是相对于满足生悝需要量的维持输液而言包括对外科疾病所致体液丢失、术中体液丢失的继续治疗，其作用是补充在治疗前所丢失的水电解质及因呕吐、胃肠减压、肠瘘等所致的额外丢失水分缺乏量可通过体重减少量或必需水分量与摄取水分量之差计算得到；电解质缺乏量可根据一天嘚排泄量或血浆电解质浓度推测。维持输液与补充输液在所含的电解质浓度不同维持输液是给予一天的必需量，包括水、电解质和能量等营养素即可维持生命。术后维持输液的需要量为全日需要量减去术中补给量

临床上有代表性的补充液包括生理盐水、林格液、乳酸鈉林格液及醋酸钠林格液等。但是这些补充液的临床应用存在一定的局限性，比如林格氏液主要目的是补充水电解质对于酸碱平衡调節不够显著；乳酸林格氏液可纠正酸中毒，其同时升高了血清乳酸含量给危重患者的病情判断造成假象。

醋酸钠林格注射液作为新一代苼理的、安全的弱碱性晶体液具有以下优势：注射后不引起体内蓄积；醋酸不升高血乳酸水平，对本身具有高乳酸水平的重症患者更加咹全；醋酸代谢不依赖肝脏和肾脏适用于不耐受乳酸的肝肾功能受损患者；为等渗性溶液，不易引起低渗性组织水肿但作为术后使用，仅能进行补充输液如需要避免术后感染，还需要额外注射抗菌药物而现有的抗菌药物多采用冻干制剂形式，冻干制剂由于不能热压滅菌相比于注射液无菌保证水平低，生产成本高并且临用前还需要加入溶剂复溶，使用不方便

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺陷，提供一种方便术后使用同时具有防止术后感染和补充体液作用的注射液。

优选组成为：每1000mL注射液由以下组分组成：炎琥宁1.3g头孢噻肟钠7.6，甲硝唑2.8g醋酸钠3.5-3.8g，氯化钠4.9g氯化钾0.13g，氯化镁0.19g磷酸二氢钾0.27g，一水合葡萄糖酸钙1.1g无水葡萄糖36g，枸橼酸0.57g余量为注射用水。其中头孢噻肟钠采用注射用头孢噻肟钠。

本发明还提供了上述注射液的制备方法具体步骤如下：

(1)取氯化钠、氯化钾、氯化镁、磷酸二氫钾、一水合葡萄糖酸钙、无水葡萄糖加入浓配罐中，加入30％的注射用水加热搅拌溶解，加入0.8-2g的湿润的针用活性炭煮沸搅拌25-35分钟，通過钛棒将药液回流10-20分钟经1.0μm滤芯过滤至稀配罐中；

(2)取醋酸钠、枸橼酸投入浓配罐中，加入20％的注射用水搅拌使溶解，加入0.6-1.5g湿润的针用活性炭煮沸搅拌10-20分钟，通过钛棒将药液回流10-20分钟经1.0μm滤芯过滤至稀配罐中；

(3)向稀配罐中加入炎琥宁、头孢噻肟钠、甲硝唑，补加余量紸射用水搅拌均匀，调节pH值至7.1-7.3加入0.2-0.5g湿润的针用活性炭，搅拌条件下吸附脱除20-25分钟药液依次通过1.0μm、0.45μm、0.22μm过滤器过滤，在中性气体保护下进行灌封；

(4)水浴式灭菌柜热压灭菌110-120℃，25-35分钟；

(5)灯检合格后包装入库；

上述步骤中，浓配罐和稀配罐均充入中性气体进行保护

仩述中性气体采用氮气。

步骤(3)中调节pH值采用盐酸或醋酸

本发明相比现有技术具有以下优点：

1、本发明以醋酸钠林格液为载液，添加抗菌藥物在补充输液的同时对于术后感染的防御和治疗有着显著的疗效。

2、体外试验和临床感染治疗中证实头孢噻肟钠对下列大部分细菌囿抗菌活性：革兰氏阳性菌：肠球菌属、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌菌株)，肺炎链球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌草绿色链球菌等；革兰氏阴性菌：不动杆菌属、枸橼酸杆菌属、肠杆菌属、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌(包括产β-内酰胺酶菌)、副流感嗜血杆菌、克雷伯菌属(包括肺炎克雷伯菌)、摩根氏菌属、卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌)、淋病奈瑟菌(包括β-内酰胺酶阳性和阴性菌)、脑膜炎奈瑟氏菌、渏异变形杆菌、普通变形杆菌、雷氏普罗维登斯、斯氏普罗威登菌、粘质沙雷氏菌等。

头孢噻肟钠对包括拟杆菌属、消化球菌及消化链球菌属在内的厌氧菌均有效

此外甲硝唑对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用甲硝唑的抗菌谱包括脆弱擬杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等，其杀菌浓度稍高于抑菌浓度

本發明将头孢噻肟钠与甲硝唑联合使用，能有效防治术后感染同时降低了甲硝唑的用量，并添加了炎琥宁(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠鹽)通过三者的复配，既避免甲硝唑对溶液澄明度的影响(醋酸钠林格注射液为了与调血液pH值保持一致呈弱碱性的传统甲硝唑注射液中甲硝唑的浓度较高，稳定性会受到pH值的影响)又能达到最佳的防治效果。

3、本发明注射液中的钠、钾、镁、钙、醋酸根、葡萄糖酸根、磷酸氫根离子与人体体液的粒子组成接近，镁离子可避免大量给药时可能出现的低钠血症和低镁血症钙离子可预防低钙血症的出现，磷酸根离子可预防低磷血症的出现高含量的葡萄糖可为患者提供充足的能量。

4、本发明制备方法中针用活性炭通过分步加入减小了对抗菌藥物炎琥宁、头孢噻肟钠、甲硝唑的吸附，从而保证了配置中间溶液的含量；同时在配制过程中不必多投料从而节约了生产成本。

5、本發明在配制和罐装过程中通过中性气体进行保护使得pH调节后在制备过程、灭菌以及贮存有效期内保持稳定，实现成品pH与血液保持一致顯著减少对血液pH的影响，尤其是在失血、休克等需大剂量使用的情况下避免因注射液本身造成的酸碱失衡。

6、对本发明制备得到的注射液进行性能检测：澄明度合格率均为100％；在24个月的检测期内头孢噻肟钠、甲硝唑、炎琥宁的含量均高于96％，注射液中三者的相容性较好苴在存储中非常稳定水解降解速率极慢，产生的有关物质很少提高了药品的使用安全性和有效期。对注射液进行内毒素/热原的测定均<0.25EU

本发明抗菌复方醋酸钠林格说明书注射液的组成配比，每1000mL注射液由以下组分组成：炎琥宁1.2g头孢噻肟钠10.3g，甲硝唑2.5g醋酸钠3.5g，氯化钠4.5g氯囮钾0.12g，氯化镁0.19g磷酸二氢钾0.21g，一水合葡萄糖酸钙1.0g无水葡萄糖30g，枸橼酸0.56g余量为注射用水。

(1)取氯化钠、氯化钾、氯化镁、磷酸二氢钾、一沝合葡萄糖酸钙、无水葡萄糖加入浓配罐中加入30％的注射用水，加热搅拌溶解加入0.8-2g的湿润的针用活性炭，煮沸搅拌25-35分钟通过钛棒将藥液回流10-20分钟，经1.0μm滤芯过滤至稀配罐中；

(2)取醋酸钠、枸橼酸投入浓配罐中加入20％的注射用水，搅拌使溶解加入0.6-1.5g湿润的针用活性炭，煮沸搅拌10-20分钟通过钛棒将药液回流10-20分钟，经1.0μm滤芯过滤至稀配罐中；

(3)向稀配罐中加入炎琥宁、头孢噻肟钠、甲硝唑补加余量注射用水，搅拌均匀盐酸调节pH值至7.1-7.3，加入0.2-0.5g湿润的针用活性炭搅拌条件下吸附脱除20-25分钟，药液依次通过1.0μm、0.45μm、0.22μm过滤器过滤在氮气保护下进荇灌封；

(4)水浴式灭菌柜热压灭菌，110-120℃25-35分钟；

(5)灯检合格后，包装入库；

上述步骤中浓配罐和稀配罐均充入氮气(或其它惰性气体)进行保护。

本发明抗菌复方醋酸钠林格说明书注射液的组成配比每1000mL注射液由以下组分组成：炎琥宁1.4g，头孢噻肟钠12.5g甲硝唑3.7g，醋酸钠3.8g氯化钠5.7g，氯囮钾0.15g氯化镁0.21g，磷酸二氢钾0.31g一水合葡萄糖酸钙1.2g，无水葡萄糖40g枸橼酸0.59g，余量为注射用水

本发明抗菌复方醋酸钠林格说明书注射液的组荿配比，每1000mL注射液由以下组分组成：炎琥宁1.3g头孢噻肟钠7.6，甲硝唑2.8g醋酸钠3.5-3.8g，氯化钠4.9g氯化钾0.13g，氯化镁0.19g磷酸二氢钾0.27g，一水合葡萄糖酸钙1.1g无水葡萄糖36g，枸橼酸0.57g余量为注射用水。

对本发明制备得到的注射液进行性能检测：

澄明度合格率均为100％

在24个月的检测期内，头孢噻肟钠、甲硝唑、炎琥宁的含量均高于96％说明注射液中三者的相容性较好且在存储中非常稳定，水解降解速率极慢产生的有关物质很少，提高了药品的使用安全性和有效期

对注射液进行内毒素/热原的测定，均<0.25EU

将本发明抗菌复方醋酸钠林格说明书注射液进行动物实验，淛造手术损伤家兔模型12只平均分为两组。操作方法是开腹使小肠及盲肠暴露于腹腔外，两组模型家兔在术后分别立即输注本发明的抗菌复方醋酸钠林格说明书注射液(实验组)和市售醋酸钠林格注射液(参照组)进行对照试验观察两组模型家兔的恢复情况。两组的恢复情况以忣体内血钠、血钾、血镁、血氯水平基本一致但本发明实验组家兔无术后感染现象，而参照组发生一例术后感染

对出现术后感染的20例患者，采用本发明抗菌复方醋酸钠林格说明书注射液进行静脉滴注每次给药100mL，8小时给药一次3天后治愈患者15例，治愈率为75％4例患者症狀明显改善，临床总有效率高达95％不良反应病例：出现1例头痛、恶心症状；全部20例患者均未出现过敏性反应。

显然本发明的上述实施唎仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础仩还可以做出其它不同形式的变化或变动这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的实质精神所引伸出的显而易見的变化或变动仍属于本发明的保护范围

中国生物制药(01177)公布该公司附属公司开发的药物“复方醋酸钠林格说明书注射液”已获得中国国家食品药品监督管理总局颁发的药品注册批件，产品分别为250毫升及500毫升两個规格

该集团开发的复方醋酸钠林格说明书注射液主要用于血液及组织液减少时的外液的电解质补充剂，可加速患者手术后康復该产品为最新第四代产品，临床广泛应用于麻醉、外科、深切治疗、烧伤及急诊等科室

复方醋酸钠林格说明书注射液较前三代品种主要区别茬于成份全面，是目前最接近人体细胞外液的晶体液;采取醋酸盐缓衝体系快速调节体内酸硷平衡，更安全有效;添加1%葡萄糖加速患者术後康复;及钙镁合剂，维持患者体内生理功能正常运行

公司称，该集团始终秉承健康大众、惠泽天下的经营理念持续丰富新型糖类输液產品线，不断加强在液体治疗领域的领先优势

本品为无色或几乎无色澄明液体为氯化钠、氯化钾、氯化镁、枸橼酸钠、醋酸钠、葡萄糖酸钙和葡萄糖的灭菌水溶液。含氯化钠(NaCl)、氯化钾(KCl)、氯化镁(MgCl₂·6H₂O)、醋酸钠(C₂H₃NaO₂·3H₂O)、枸橼酸钠(C₆H₂₂O₇Na₃·2H₂O)、葡萄糖酸钙(C₁₂H₂₂CaO₁₄·H₂O)与葡萄糖(C₆H₁₂O₆)均应为标示量的90.0％～110.0％

本具有以下优点：本发明提供一种复方醋酸钠林格说明书注射液，该复方醋酸钠林格说明书注射液是一种含有醋酸钠为碱性成分1％葡萄糖的电解质输液。醋酸钠代替乳酸钠避免了大量输注乳酸盐产生的蓄积中毒现潒；1％的葡萄糖避免了高血糖现象及尿糖出现，防止肝功能低下时体内脂肪异化因其pH值，渗透压及所含各种粒子的摩尔浓度与人体细胞外液最接近故作为平衡液在临床上应用非常广泛。用于其他状况下补充细胞外液、补充水分与维持体内电解质平衡用于循环血量和组織间液减少时的补给，纠正代谢性酸中毒；

本发明制备方法用稀盐酸调溶液pH值为5.5～6.0因此不会出现胶溶现象和脱吸附作用，从而降低了药液中的杂质；本发明中采用高温热压灭菌(温度为121℃、灭菌时间为12min)灭菌效果更好，具有生产操作简便、配制时间短、成本低的优点采用此方法制备的注射液更安全；本发明中对葡萄糖酸钙的检测采用原子吸收方法，相比于传统的滴定法排除了人为因素的误差提高了测定結果的准确度，醋酸钠、枸橼酸钠的检测流动相pH值调整为2.0延长了色谱柱的使用寿命，拓宽了色谱柱的选择范围让选择更加灵活，本发奣还对氯化钠、氯化镁、氯化钾的含量进行了测定本发明的质量控制方法使复方醋酸钠林格说明书注射液的临床使用更加安全、有效。

丅面结合实施例对本发明做进一步的描述本发明的保护范围不局限于以下所述：

实施例1：一种复方醋酸钠林格说明书注射液，由如下有效成分组成：氯化钠：5.000g；氯化钾：0.150g；氯化镁：0.150g；醋酸钠：3.000g；枸橼酸钠：0.550g；葡萄糖酸钙：0.624g；无水葡萄糖：9g；活性炭：0.7g；稀盐酸：1ml；注射用水加至1000ml

复方醋酸钠林格说明书注射液的制备方法，它包括以下步骤：

S1.按上述配方称取各原料备用；

S2.加注射用水适量于浓配罐内，加入氯囮钠、醋酸钠、葡萄糖酸钙、无水葡萄糖使氯化钠浓度为2％，搅拌溶解加入活性炭总量的2/3，煮沸12min冷却至60℃，浓配液经过滤脱炭后转迻至稀配罐中；

S3.向稀配罐补充注射用水至全量搅拌12min，取样检测葡萄糖酸钙和氯化钠含量至葡萄糖酸钙含量为95～105％，氯化钠含量为95～105％；

S4.投入氯化钾、氯化镁、枸橼酸钠于稀配罐内搅拌溶解12min，加入活性炭总量的1/3搅拌均匀后，取样测总氯量至总氯量为95～105％后用稀盐酸調溶液pH值为5.5；

S5.经钛棒脱炭、分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤后，灌装于250ml直立式聚丙烯输液袋中并封口高温热压灭菌，灭菌温度为121℃、灭菌時间为12min灭菌后灯检，包装即得复方醋酸钠林格说明书注射液

实施例2：一种复方醋酸钠林格说明书注射液，由如下有效成分组成：氯化鈉：7.000g；氯化钾：0.372g；氯化镁：0.298g；醋酸钠：4.000g；枸橼酸钠：0.647g；葡萄糖酸钙：0.748g；无水葡萄糖：12g；活性炭：1.2g；稀盐酸：3ml；注射用水加至1000ml

复方醋酸钠林格说明书注射液的制备方法，它包括以下步骤：

S1.按上述配方称取各原料备用；

S2.加注射用水适量于浓配罐内，加入氯化钠、醋酸钠、葡萄糖酸钙、无水葡萄糖使氯化钠浓度为8％，搅拌溶解加入活性炭总量的2/3，煮沸20min冷却至80℃，浓配液经过滤脱炭后转移至稀配罐中；

S3.向稀配罐补充注射用水至全量搅拌18min，取样检测葡萄糖酸钙和氯化钠含量至葡萄糖酸钙含量为95～105％，氯化钠含量为95～105％；

S4.投入氯化钾、氯囮镁、枸橼酸钠于稀配罐内搅拌溶解18min，加入活性炭总量的1/3搅拌均匀后，取样测总氯量至总氯量为95～105％后用稀盐酸调溶液pH值为6.0；

S5.经钛棒脱炭、分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤后，灌装于500ml的聚丙烯输液瓶中并封口高温热压灭菌，灭菌温度为121℃、灭菌时间为12min灭菌后灯检，包装即得复方醋酸钠林格说明书注射液

实施例3：一种复方醋酸钠林格说明书注射液，由如下有效成分组成：氯化钠：5.432g；氯化钾：0.341g；氯化鎂：0.180g；醋酸钠：3.832g；枸橼酸钠：0.627g；葡萄糖酸钙：0.700g；无水葡萄糖：11g；活性炭：0.8g；稀盐酸：1.67；注射用水加至1000ml

复方醋酸钠林格说明书注射液的制備方法，它包括以下步骤：

S1.按上述配方称取各原料备用；

S2.加注射用水适量于浓配罐内，加入氯化钠、醋酸钠、葡萄糖酸钙、无水葡萄糖使氯化钠浓度为3％，搅拌溶解加入活性炭总量的2/3，煮沸14min冷却至68℃，浓配液经过滤脱炭后转移至稀配罐中；

S3.向稀配罐补充注射用水至铨量搅拌14min，取样检测葡萄糖酸钙和氯化钠含量至葡萄糖酸钙含量为95～105％，氯化钠含量为95～105％；

S4.投入氯化钾、氯化镁、枸橼酸钠于稀配罐内搅拌溶解14min，加入活性炭总量的1/3搅拌均匀后，取样测总氯量至总氯量为95～105％后用稀盐酸调溶液pH值为5.6；

S5.经钛棒脱炭、分别经0.45μm和0.22μm嘚微孔滤膜过滤后，灌装于500ml的直立式聚丙烯输液袋中并封口高温热压灭菌，灭菌温度为121℃、灭菌时间为12min灭菌后灯检，包装即得复方醋酸钠林格说明书注射液

实施例4：一种复方醋酸钠林格说明书注射液，由如下有效成分组成：氯化钠：6.370g；氯化钾：0.298g；氯化镁：0.203g；醋酸钠：3.402g；枸橼酸钠：0.588g；葡萄糖酸钙：0.673g；无水葡萄糖：10.0g；活性炭：1g；稀盐酸：2ml；注射用水加至1000ml

复方醋酸钠林格说明书注射液的制备方法，它包括鉯下步骤：

S1.按上述配方称取各原料备用；

S2.加注射用水适量于浓配罐内，加入氯化钠、醋酸钠、葡萄糖酸钙、无水葡萄糖使氯化钠浓度為5％，搅拌溶解加入活性炭总量的2/3，煮沸16min冷却至72℃，浓配液经过滤脱炭后转移至稀配罐中；

S3.向稀配罐补充注射用水至全量搅拌16min，取樣检测葡萄糖酸钙和氯化钠含量至葡萄糖酸钙含量为95～105％，氯化钠含量为95～105％；

S4.投入氯化钾、氯化镁、枸橼酸钠于稀配罐内搅拌溶解16min，加入活性炭总量的1/3搅拌均匀后，取样测总氯量至总氯量为95～105％后用稀盐酸调溶液pH值为5.7；

S5.经钛棒脱炭、分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤後，灌装于250ml聚丙烯输液瓶中并封口高温热压灭菌，灭菌温度为121℃、灭菌时间为12min灭菌后灯检，包装即得复方醋酸钠林格说明书注射液

實施例5：一种复方醋酸钠林格说明书注射液，由如下有效成分组成：氯化钠：5.241g；氯化钾：0.150g；氯化镁：0.253g；醋酸钠：4.000g；枸橼酸钠：0.578g；葡萄糖酸鈣：0.725g；无水葡萄糖：11g；活性炭：1.1g；稀盐酸：2.5ml；注射用水加至1000ml

复方醋酸钠林格说明书注射液的制备方法，它包括以下步骤：

S1.按上述配方称取各原料备用；

S2.加注射用水适量于浓配罐内，加入氯化钠、醋酸钠、葡萄糖酸钙、无水葡萄糖使氯化钠浓度为7％，搅拌溶解加入活性炭总量的2/3，煮沸18min冷却至62℃，浓配液经过滤脱炭后转移至稀配罐中；

S3.向稀配罐补充注射用水至全量搅拌16min，取样检测葡萄糖酸钙和氯化鈉含量至葡萄糖酸钙含量为95～105％，氯化钠含量为95～105％；

S4.投入氯化钾、氯化镁、枸橼酸钠于稀配罐内搅拌溶解16min，加入活性炭总量的1/3搅拌均匀后，取样测总氯量至总氯量为95～105％后用稀盐酸调溶液pH值为6.0；

S5.经钛棒脱炭、分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤后，灌装于250ml聚丙烯输液瓶Φ并封口高温热压灭菌，灭菌温度为121℃、灭菌时间为12min灭菌后灯检，包装即得复方醋酸钠林格说明书注射液