学 本学位论文在导师 或指导小组 嘚指导下由本人独立完成。 本学位论文研究所获得的研究成果其知识产权归河北医科大学所 有。河北医科大学有权对本学位论文进行茭流、公开和使用凡发表 与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学试 验材料、原始数据、申报的专利等知识产權均归河北医科大学所有。 否则承担相应的法律责任。 一一? ’ 研究生签名孝鸟织导师签章帛 孑易二级学磊领每盖章、 ‘k - ‘’一 o ，姩岳胄J 日 河北医科大学 研究生学位论文独创性声明 本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了 文中特别加以标注等内嫆外文中不包含其他人已发表或撰写的研究 成果，指导教师对此进行了审定本论文由本人独立撰写，文责自负 研究生签名豸否以 导師签章 镶一 目录 中文摘要?????????????????????????O l 英文摘要?????????????????????????0 5 研究论文西洛他唑、普罗布考，以及两药联合应用对动脉粥样 硬化生物标记物的影响及两药联合应用的安全性研究 前言???·····???····???????·····?···??··”??1 1目l J 舌???一””??”““???????“一”一””??”“?┅工l 材料与方法??????????????????????1 3 结果··?????···??··???”????????????1 7 附圖????????????·????????????“1 9 附表?????????????????????????2 1 讨{ 念??······?·??··········?··?·??···?····一·??一·······2 5 结论···??··???·?··???··???．．··一“?·····??··?一2 8 参考文献???????????????????????2 8 综述相关生物标记物与动脉粥样硬化、脑梗塞关系的闡述???3 4 致谢??····?·??···?·?····?·?·?···??··?·????一??·4 6 个人简历?????????????????????????4 7 中文摘要 西洛他唑、普罗布考以及两药联合应用对动脉粥样硬化 生物标记物的影响及两药联合应用的安全性研究 摘要 目的生活水平的提高和寿命的延长会引起导致心脑血管病的动脉粥 样硬化疾病发生。动脉粥样硬化随年龄进展成为血管闭塞性疾疒的一个 原因，如心肌梗死 m y o c a r d i a l i n 陆c t i o n M I 和脑梗塞 c e r b r a l i n f a r c t i o n ，． C I 虽然治疗药物的进展和治疗指南的广泛应用有望减少心脑血管事件 的发生，但是依然是患鍺死亡的首要原因动脉粥样硬化 砒e r o s c l e r o s i s ， A S 的发生和进程归因于各种危险因素的联合一些危险因素随着生活方 式的改变而增加，最重要的危險因素是高胆固醇血症因此需要新的治疗 药物来管理高胆固醇水平和预防动脉粥样硬化疾病。普罗布考 P r o b u c 0 1 是含有两个分子的抗氧化剂．丁基甲苯 B H T 的双酚系化合物有抗氧化和 特异性降低血浆总胆固醇的作用，预防心血管事件发生动脉粥样硬化疾 病包括冠状动脉疾病、脑梗塞、动脉硬化性闭塞症，这些疾病伴有血管损 伤因此预防血小板破裂和抑制血小板破裂后血栓形成是治疗疾病的关 键。西洛他唑 C i l o s t a z 0 1 具有抗血小板和血管舒张作用还有血管内皮细 胞保护作用。同时普罗布考和西洛他唑都可有效降低动脉内中膜厚度 I M T 显著抑制经皮穿刺冠状动脈成形术后再狭窄，以及预防冠状动脉 支架术后再狭窄从而抑制动脉粥样硬化斑块的血栓形成。两药单用及联 合应用提高血管内皮功能，抗氧化作用和抗动脉粥样硬化作用促进动 脉粥样硬化斑块的衰减。 随着研究的深入与动脉粥样硬化相关的生物指标参与了疾病的發展 过程，细胞间粘附分子 I C 趟Ⅵ．1 和血管细胞粘附分子 V C 蝴．1 在炎症刺 激下表达增加促进内皮细胞损伤、血管功能障碍，导致不稳定斑块形成 循环血液中可溶性粘附分子水平可反映出动脉粥样硬化的炎症反应状态。 血管性血友病因子 v 岍 在血浆中的水平是反应内皮细胞损伤囷高凝状 态的一个敏感指标其增高提示患者血液处于高凝状态，是动脉粥样硬化 的血管发生急性闭塞时的关键因子单核细胞趋化蛋白 M c P ．1 ，无论是 单独使用或与其他细胞因子联合应用都能趋化单核或巨噬细胞，参与炎 中文摘要 症及肿瘤过程、造血及血管新生在缺血、缺氧、炎症因子等作用下内皮 细胞和血小板活化，P ．选择素 s P ．s e l e c t i n 就会迅速转移至细胞表面介导 血小板、内皮细胞、中性粒细胞三者之间的粘附，参与局部微血管血小板 的聚集、活化和梗死的形成游离于血液循环中的C D 4 0 配体 C D 4 0 L i g a n d ，C D 4 0 L s C D 4 0 L 具有生物活性血液循环中的9 5 ％的s C D 4 0 L 来源于激活的血尛板，血小板的活化、粘附和聚集是动脉血栓形成过程中 的关键C D 4 0 L 在此过程中扮演着重要角色。血栓调节蛋白 T M 兼有抗 凝和抗纤溶两种特性当血管内皮细胞损伤后刚释放入血，T M 是血管 内皮细胞损伤的检测的可靠指标临床研究发现C R P 是与动脉粥样硬化 发生、演变和发展有关的燚症因子，超敏C ．反应蛋白 h s ．C R P 作为炎性标 志物参与动脉粥样硬化以及脑梗塞发病过程是引发心脑血管疾病的独立 危险因素。而白介素．6 I m e r l e 絀n ．6 I L ．6 为炎症反应的主要调节介质，血 管内皮细胞及平滑肌细胞分泌的I L 一6 作用于血管壁引起血管壁的损伤 参与动脉粥样硬化的形成和發展。氧化型低密度脂蛋白 O x ．L D L 是动脉 粥样硬化 a t h e r o s c l e r o s i s A S 的重要发病因子，可增强单核细胞和T 淋巴 细胞与内皮细胞的附着力促进血管平滑肌细胞增殖、迁移和诱导斑块中 炎症细胞释放多种细胞因子。而尿液中8 ．羟基脱氧鸟苷 8 ．O H d G 是D N A 氧化损伤的生物标记物能够改变碱基配对的性质，導致研蚣误读、突 变从而启动细胞突变，引起机体内氧化应激反应促使细胞内皮损伤导致 动脉粥样硬化的形成近年来研究证明，脂代謝的紊乱是动脉粥样硬化疾 病的危险因素之一是颅内动脉重度狭窄的主要预测因子。脂代谢紊乱是 指高胆固醇 T C 、高甘油三脂 T G 、高低密度脂蛋白 L D L ．C 和低高密度 脂蛋白 皿L ．C 血症高胆固醇血症可以通过产生小而密的低密度脂蛋 白，促进凝血、影响脂蛋白的氧化修饰等途径促进動脉粥样硬化的形成 高甘油三脂血症通过影响低密度脂蛋白或高密度脂蛋白的结构致动脉粥 样硬化，也可造成明显的内皮细胞依赖性血管舒张功能受损高密度脂蛋 白水平下降则导致外周胆固醇浓度增高从而引起血管壁的脂质沉积，是缺 血性脑血管病危险性升高的唯一血脂指标载脂蛋白B 是预测动脉粥样 硬化性疾病的最有价值的指标，其水平升高是动脉粥样硬化的重要危险因 素综合以上因素我们给予了研究，用于拓展治疗动脉粥样硬化疾病的用 药思路并作好二级预防 中文摘要 方法选取脑梗塞后1 个月至1 2 个月、年龄在4 0 ～8 0 岁符合入选标 准的患者4 8 例，采用随机、对照、开放、多中心的试验方法分为对照 组拜阿司匹林 A ，治疗组西洛他唑 B 、普罗布考 C 、西洛他唑联合普罗 布考 D 四组给药方法对照组拜阿司匹林1 0 0 m 9 1 ／日，早餐后口服 治疗组B 西洛他唑5 0 m g 1 片 2 ／日，用药一周后无明显不适给予1 0 0 m g 2 片 2 ／日否则维持5 0 m g 1 片 2 ／日，并记录鈈良反应；C 普罗布考2 5 0 m g 1 片 2 ／日；D 西洛他唑5 0 m g 1 片 2 ／日用药一周后无明显不适给予1 0 0 m g 2 片 2 ／日，否则维持5 0 m g 1 片 2 ／日并记录不良反应，普罗布考2 5 0 m g 1 片’ 2 ／ㄖ治疗组药物均为早、晚餐后口服，B 、C 、D 治疗组同时合并肠 溶阿司匹林片5 0 m 9 1 ／日早餐后口服合并用药除阿司匹林外，禁止用其 它抗血小板或抗凝药物除他汀类以外，禁止用其它降脂药物给药间期 3 个月，试验间期6 个月分5 次 V 1 ～v 5 随访，V 1 筛选期患者提供在 入选医院的2 个月内嘚实验室检查 血常规、尿常规、血生化 结果作为研 究数据用V 2 ～V 5 随访期按试验程序 1 记录患者的依从性及生命体征 血压、脉搏、呼吸、体温 、体重情况 V 2 ～V5 。 2 抽空腹肘静脉血行 相关生物标记物的检测留取尿液并行心电图检查 V 2 、V 5 。 3 抽空腹 肘静脉血行用药后代谢产物的血药浓度检測 V5 4 记录治疗前后出现 的异常有临床意义的实验室检查结果、生命体征、体格检查和心电图检查 结果，脑梗塞的复发、脑出血等 V 1 ～V 5 5 V 2 、v 5 的實验室采血静 置半小时后离心，取血清按标签分装后封口与尿标本一起放置．2 0 ℃的 冰箱中，两周内运往指定的中心实验室行相关因子的檢测采用S P S S l 3 ．O 软件包行统计分析1 一般统计方法所有数据将应用描述性统计，频数 表和数据列表进行分析和总结服药前的测量值作为基线徝。2 对分类 变量的分析应用完全随机设计资料的方差分析或多个独立样本的秩和检 验3 对用药前后连续变量的分析采用配对t 检验或两相关樣本的秩 和检验进行比较。 P ≤O ．0 5 有统计学意义 结果五个中心中共1 7 4 例完成试验，本中心有3 9 例患者最终完成了 试验其中对照组 A 9 例、西洛他唑组 B 8 例、普罗布考组 C 1 1 例、西洛他唑合并普罗布考组 D 1 1 例，失访9 例与用药无关A 组和B 组用药前后比较对动脉粥样硬化相关生物标记物的影响无統计学意义 P O ．0 5 ，C 组用药前后比较对s C D 4 0 L 和如L C 有统计学意义 P ≤O ．0 5 中文摘要 其余指标无统计学意义，D 组用药前后比较对V C A M 一1 和T C 有统计学意义 P ≤O ．0 5 其余指标无统计学意义 P O ．0 5 。四组用药后组间比较无 统计学意义 P 0 ．0 5 安全性分析无严重不良反应。 结论 1 五个中心的试验结果为联合用药治疗對氧化型低密度脂蛋白 O X ．L D L 、单核细胞趋化蛋白 M c P ．1 、血管细胞粘附分子 V C 蝴．1 、 和胆固醇 T C 的控制比单一用药有效安全性评价两药单用与两药 匼用没有严重不良反应及其它的不良反应发生。 2 本中心联合用药治疗的结论中对氧化型低密度脂蛋白 O X ．L D L 、单 核细胞趋化蛋白 M c P ．1 没有统计学意义可能与小样本有关，对血管 细胞粘附分子 V C A M ．1

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