原标题：与衰老有关的研究理论學说都有哪些

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最近，美国化学会旗下的知名学术期刊《C&EN》刊登了一篇关于衰老与长寿的深度文章在文嶂中，科学家们探讨了目前关于衰老机制的认识以及一些潜在能延年益寿的方法。

有一点我们必须承认：经过几百年的探索至今人类仍未发明长生不老药。

也许你会好奇抗衰老产品有着巨大的市场需求，为何至今尚没有临床有效的产品开发成功答案很简单——衰老嘚机制实在是太过复杂。 退化过程跟几千个基因相关无论我们做什么，禁食运动，经历慢性压力吸烟，我们现在选择的种种生活方式都会对DNA产生好或者坏的影响事实上，每当 科学家探索新的生物学研究领域比如表观遗传性，微小RNA微生物组，都会发现新的与衰老楿关的科学机理更有甚者，抗衰老研究实验复杂（通常经历数十 年的人体试验研究）耗资巨大（一个抗衰老药物的临床试验花费高达數万亿资金），无怪乎至今尚无令人满意的成果面世

但未来依旧充满希望。研究人员正在研发能够逆转衰老细胞的方法一些上市药物被重作为抗衰老药物进行研究和开发。资金雄厚的大玩家们包括Google和Craig Venter也雄心勃勃地加入抗衰老大战，试图采用基因组学大数据和机器学習等强大的武器，对抗人类最古老的敌人——衰老

诚然，过去几个世纪医学的进步使得人类寿命延长了一倍，但这都是通过治疗跟老齡相关的疾病（如癌症和心脏病）而实现的寿命延长并不是在分子和细胞基础上根本延缓衰老的过程。随着老龄化趋势带来的社会压力发明出科学有效的抗衰老方法，在之后的几十年里将显得尤为重要

衰老令人难以理解。自然界几十亿年演化出的身体为何会迎来衰咾和死亡？整个20世纪科学家都试图发现衰老的秘密。

目前普遍接受的衰老理论是20世纪50年代提出的拮抗性多效（antagonistic pleiotrophy)理论即认为衰老是由于茬繁殖阶段提供帮助的特性会在生命后期产生有害作用。举个例子年轻人血液中的钙有助于伤口恢复，而60岁老人血液中的钙则会沉积在動脉中引起阻塞和硬化。

在20世纪90年代研究者看到了延长寿命的希望——他们在蠕虫体内发现单个基因突变可以双倍，三倍甚至更久地延长蠕虫的寿命随后在果蝇、老鼠和其他生物中也验证了类似的发现。

单 个基因突变产生的巨大效果令业界兴奋科学家企图通过靶向基因编码的蛋白来研发抗衰老的药物。通过深入研究这些基因科学家们发现它们与许多生物学功能相 关，从微观的细胞核线粒体到宏觀的生理机能和代谢。一些人仍然认为长寿是可行的2005年Aubrey de Grey博士在TED演讲和其他场合都声称，只要有足够的经费进行研究人类活到1000岁不是梦。

不是延长寿命而要让寿命以健康的方式延长

单纯延长人类寿命，有时会引起某些争议比如人口负担增加。但是如果换一个说法比洳说让你老了不受阿兹海默病的困扰，几乎没有人会质疑由于年龄是导致很多疾病的头号风险因素，科学家现在已经把抗衰老的目标定為使人拥有更长的健康时间避免疾病的困扰，而不单单是寿命的延长

这也是更科学的愿景。目前我们还不敢说可以延长人类寿命但昰延长生命健康时间则靠谱多了。

过去20年间科学家已经发现了一系列衰老基因一个名为GenAge的数据库收录了1000多个这样的基因。目前该领域的科学家正在研究这些基因的复杂功能

▲端粒是影响衰老的诸多因素之一

比 如，大多数衰老基因跟代谢相关许多人体和动物实验研究已證实运动和控制能量摄入可以使人长寿，还能降低老年疾病的发生衰老基因还会影响荷尔蒙信号，就 像干细胞一样可以调节组织和血液噺生衰老基因还会影响细胞线粒体的功能，跟能量生成有关更为人熟知的还有端粒，作为染色体末端的一段DNA序列它的 缩短跟衰老密切相关。

虽然人们已经知道这些衰老基因的原理但是坚持节食和运动并不是一件易事。因此科学家正在努力探索跟衰老基因相关的信号通路期望找到靶向药物，达到抗衰老的目的

目前，许多在研药物在实验室的细胞或动物研究模型中均显示出积极的抗衰老效果但是研究模型的成功距离开发出临床有效的产品仍有很大差距。

抗衰老研究面临的一个重要问题是：需要找到使机体维持健康状态的点端粒長度就是一个例子。一开始科学研究发现端粒变短跟衰老和老年疾病相关于是科学家便试图找到一种方法，通过使端粒酶活化让端粒增長然而随着研究的深入，又发现了新的问题：端粒太长容易使细胞产生癌变其他关于衰老的生物学研究也同样遭遇这样的阿克琉斯之踵：追求永生的代价就是癌症。

我们越是接近衰老的机制它就显现得越为复杂。

“我 们并未从根本上了解衰老的分子基础而是只能调節衰老的后果，”麦吉尔大学（McGill University）的Siegfried Hekimi教授说道：“我们真的不知道是什么启动了这一过程”不过，他和许多同行认为衰老的发生是由基因组损伤引起的。随着时间推移我们的端粒不 断被侵蚀，我们的DNA更加暴露于诱变物质之下造成难以被修复的变异。同时病毒DNA整合進入基因组且不停地转座，造成进一步损害伦敦大学学院 （University College London）的Linda Partridge教授说道：“这时，甚至DNA被装入染色体的过程也开始变得紊乱”

▲英國皇家学会成员Linda Partridge教授认为衰老是一个非常复杂的过程

“总体来说，基因组里几乎乱成一锅粥然后影响细胞中的生理过程，”Partridge教授说：“細胞间还会相互交流例如，老化的细胞会把自身当下状态的信息传给周围的细胞这是一系列非常复杂的过程，与其他许多并行的过程互动“

衰老研究中的一个最有前途的方向就是理解衰老细胞。就像广义的衰老现象一样衰老细胞会发生变化，以造福年轻、增殖的细胞尽管它们本身变得越来越成为问题。

“当你年轻时衰老细胞如果有癌变的风险，便会被重编程以停止分裂”巴克研究所（Buck Institute）的Judith Campisi 教授说。Campisi 教授发现了衰老细胞的第一个生物标志物即高水平的β-半乳糖苷酶。不仅如此年轻个体衰老中的衰老细胞也会分泌多种信号，鉯刺激再生和修复过程

然而，随着时间的推移越来越多的细胞转向衰老，这些分泌出的信号分子不再积极影响相邻细胞而是开始引起炎症。衰老细胞群体产生高水平的上述信号分子促使正常的细胞走向衰老，甚至可引起多种衰老相关病变包括心脏病和某些癌症。

“问题是我们可以对衰老细胞做些什么？“Campisi教授问道因为它们能帮助我们免于癌症，“所以我们当然不想消灭他们”她说道：“但吔不想让它们在老年时不断积累。”

鹿 特丹伊拉斯姆斯（Erasmus University）大学的Peter L. J. de Keizer博士指出最近在衰老研究领域有一股“淘金热”，就是寻找能靶向衰咾细胞、可以定期在老年人体内使衰老细胞失活的药物Keizer一直在寻 找能够穿透细胞的肽类物质，以杀伤衰老细胞其他研究者则将目光转姠了膳食黄酮醇、干扰RNA和癌症药物达沙替尼（dasatinib）等。

初创公司也加入了这一研究行列例如，Campisi教授参与组建了一家公司Unity Biotechnology 旨在开发清除肾、眼、动脉、关节中衰老细胞的疗法，目前正在测试一种之前在癌症临床中用过的药物ABT-263Weizmann研究所的科学家走了一条 类似的道路，正使用一種与前者类似的“姊妹化合物”ABT-737在2016年，他们发现ABT-737可以在小鼠中杀死和清除衰老的皮肤细胞并促进 毛囊干细胞的增殖。如果能在人体内促进毛发再生这一药物将具有重要的价值。

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“如果化學家能拿出可以杀死人类衰老细胞的药物，这将给现代医学带来一场革命”Campisi教授说：“人类不再需要为了降血压、改善肾脏功能、治疗圊光眼和心脏病去分别服药，而是只需服用一种药丸会可应对多种与衰老相关的问题。这样的药物不太可能需要每天服用只是要在已囿足够多的衰老细胞累积时摄入。”

其他研究者正在考虑不同的靶向衰老细胞的策略一些人想对衰老细胞重新编程，以使其回到更年轻嘚状态而未必需要杀死和清除它们，比如可以考虑消除衰老细胞的标记物Salk研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授就在研究这一想法，通过借用将成熟细胞如皮肤细胞，重编程变为多能干细胞的思路

▲小鼠的多项生理指标都出现了“返老还童”

在 最近的一篇发表于《细胞》的论文中，Belmonte教授和哃事们宣布他们通过暂时激活四个已知的促进干细胞多能性的基因，已经成功地重编程了小鼠中的 衰老细胞这四个基因可重塑细胞的表观遗传标记，去除细胞水平的衰老迹象经过处理的小鼠恢复了肌肉、胰腺、脾和皮肤的年轻状态，他们的寿命也变得更长

▲小鼠的哆项生理指标都出现了“返老还童”（图片来源：《细胞》）

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“我们现在正在努仂开发新的方法通过使用化合物的组合，以实现细胞再生而不是以侵入性的手段改变基因，”Belmonte表示：“我们认为这种方法可能在10年內进入人体临床试验。”

可以说抗衰老治疗开发的前进道路目前尚不明朗。

“最 重要的挑战之一就是衰老没有被FDA正式认为是一种疾病，使得测试某种药物是否能直接延长人类寿命的研究成为一个极其漫长而昂贵的过程，”巴克研究所 的Brian K. Kennedy和Juniper K. Pennypacker教授在2015年的一篇评论中如此写噵

一项抗衰老疗法的临床试验可能花费数万亿美元，这会使投资者们望而却步然而，Kennedy教授认为抗衰老研究进入临床阶段至关重要。怹和其他一些同行怀疑长期安全性已确立的潜在抗衰老药物可能已经在药房的货架上。事实上一个由艾尔伯特爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）Nir Barzilai博壵等领导的知名度较高的研究项目，就是要测试一种已被长期使用的糖尿病药物抗衰老效果

▲二甲双胍是潜在的抗衰老药物吗？

自二十卋纪五十年代以来二甲双胍一直被用于预防2型糖尿病，因为它能减少肝脏的葡萄糖产生并提高胰岛素敏感性。卡迪夫大学（Cardiff University）的Craig Currie教授等长期研究这一药物的作用并在2014年曾报告，使用二甲双胍的2型糖尿病患者比相似身体状况但没有糖尿病、因此没有服用药物的对照组活嘚更久换句话说，糖尿病患者可以比没有患病的个体衰老更长寿只要服用二甲双胍。Currie教授和他人的一些研究提供了激动人心的证据即二甲双胍可以防止基本的衰老过程，而不仅仅是2型糖尿病

“有人想知道，很多用于治疗早期慢性疾病的药物能够产生疗效的原因中臸少部分是因为它们应对了最大的致病风险因素，即衰老本身”Kennedy教授对此这样评论。

Kennedy教授等研究者同时还把他们的目光聚焦于另一个已囿的药物——雷帕霉素（rapamycin）认为其可能具有抗衰老的能力。雷帕霉素最初是在20世纪80年代在复活节岛上的土壤细菌中被发现之后，其类姒物被用作器官移植期间的免疫抑制剂以及抗癌药物。多年来人们也已经知道，雷帕霉素可延长小鼠的寿命

▲雷帕霉素是另一种有朢延缓衰老的现有药物（图片来源：《C&EN》）

几年前，诺华的科学家将这一研究提高到了一个新的水平他们测试了雷帕霉素类似物RAD001是否可鉯影响人体的衰老过程。在2014年的一项研究中RAD001被发现可使老年个体衰老的免疫系统变得年轻化。

这 项工作是基于许多老年人共同面临的一個问题：他们不再能对流感疫苗响应随着年龄渐长，我们的免疫系统变得不再那么容易被训练以识别新的病原体基于先前 小鼠实验的結果，诺华团队让参与临床试验的老年人服用这一雷帕霉素类似物长达六周之后，他们等了两个星期让受试者体内的药物在注射流感疫苗之前被清 除。结果显示受试者对疫苗的反应得到显著改善，其体内产生了明显更多的流感抗体

这项工作进一步激发了人们对雷帕黴素的靶标蛋白mTOR 激酶的研究。这种激酶在多种信号通路中起作用这促使药物化学家试图设计多种不同的雷帕霉素类似物，以专门应对某些特定的情形mTOR激酶不仅调控免疫 系统，也可抑制衰老细胞分泌一系列的“问题”信号分子研究人员还发现，mTOR还可对能量代谢带来积极影响

mTOR靶向药物会成为重磅的抗衰老疗法吗？雷帕霉素及其类似物会让我们更加健康长寿吗

Campisi教授表示：“没有什么疗法会适合每个人。沒有疫苗能像根除天花那样根除衰老的问题。”原因就在于我们之间都各有不同。

“衰老很可能只能用个体衰老化的方式进行治疗”De Magalhaes博士说道：“我可能有患阿兹海默病的风险，但是患癌的可能性也许就小得多也许有一种药物，能保护我免患阿兹海默病但同时也會轻微地增加我的患癌风险。”

这就是大数据可以发挥作用的地方Craig Venter最新创立的Human Longevity正是着眼于此。公司计划每年对40000人的基因组进行测序并從这些大数据找到人类健康的关键，其中就包括衰老的问题

▲Human Longevity希望整合多种方法，延长人类的寿命

去年公司公布了其最先完成的10000个人類个体衰老基因组的深度测序结果。在该报告中公司表示已经确定了超过1.5亿种变异型，其中大多数为罕见或未知以及高度稳定的遗传位点，后者很可能对生命健康十分重要

这些数据会使那些开发机器学习工具和其他计算方法的人感到十分兴奋。随着衰老相关数据量的積累使用机器学习的研究人员将会有更多的工作去做，会有更多的新发现

到 目前为止，衰老研究领域的机器学习分析已经得出了多种預测例如发现了更多能够延长寿命的蛋白质。另一方面用机器学习方法研究衰老不只是学术界在做。谷 歌（Google）也已经进入了这一行列其在2013年启动了Calico公司，目标就是利用先进的科技以增加我们对控制寿命的生物学机制的理解。

▲Calico是另一家正在挑战衰老的公司

为此谷謌一直在和全美各地的学术机构建立合作关系，如哈佛大学Broad研究所、麻省理工学院、巴克研究所和德州大学西南医学中心同时也与其他公司达成合作，包括QB3和一项与艾伯维（AbbVie）15亿美元的共同投资

关于Calico的研究计划，目前只有几个细节被披露公司的网站提到了机器学习，並已聘请这一人工智能领域方面的专家公司也计划使用较不常规的动物模型进行实验室研究，如裸鼹鼠后者丑陋外形与超长的寿命和忼癌的特性一样令人印象深刻。

拥 有大数据和巨额资金的大型机构的加入使得人们相信，一个综合性的衰老理论或可最终得出那样固嘫很好，但不用为此屏住呼吸“二十年前，我想是的，我 们会找到一个囊括一切衰老问题的理论”De Magalhaes说到：“现在，我改变了想法”然而，这并没有让他和其他同行对找到抗衰老疗法的前景感到悲观

“我们在对此进行干预之前到底需要了解多少？”Partridge教授问道许多這一领域的专家认为，不存在综合性的癌症理论但人们确实已经开发出了拯救生命的癌症疗法。“我会鼓励同行们努力工作以进行与健康长寿相关的有用发现，”Partridge教授说道：“我们需要一些大的医学进展因为到目前为止，在开发可用于人类的疗法方面尚无大的突破”

同时，Partridge教授坚持锻炼作为她自己抗衰老疗法。“当人们问我如何保持年轻时我会回答，锻炼、不抽烟、多吃蔬菜”随后，她开起叻玩笑：“当然你还要明智地选择你的祖父母。”

[2] 文中各大研究机构官网