原标题：CTSC&CHFS2018丨刘健教授：血小板功能与基因检测怎么做在冠心病个体化治疗中的应用

编者按：在冠心病抗血小板治疗中血小板功能与基因检测怎么做具有一定的指导意义。2018年6月15~18日CTSC&CHFS 2018大会上，北京大学人民医院刘健教授发表相关专题报告会后本刊特邀刘健教授就相关内容进行了深度解析。

北京大学人民医院 刘健教授

血小板功能检测和基因检测怎么做的指南推荐

2011年《ACCF/AHA/SCAI的PCI指南》指出：对不良事件高风险的患者可考虑做血小板功能检测（Ⅱb类，C级）；对行PCI且服用氯吡格雷的患者不推荐常规使用血小板功能检测以筛选患者（Ⅲ类，C级）2011年ACCF/AHA发布的《不稳定型心绞痛/非ST段抬高急性冠状动脉综合征（UA/USTMI）指南》指出：对服用噻吩吡啶类药物的UA/USTEMI患者（或PCI后的ACS患者），如果血小板功能检测结果可能变更治疗方案可考虑應用（Ⅱb类，B级）血小板功能检测2011年《欧洲心脏学学会非ST段抬高ACS指南》建议：血小板功能检测可考虑在服用氯吡格雷的特殊患者中应用（Ⅱb类，B级）根据血小板功能检测结果增加氯吡格雷维持量不作为常规治疗，但可考虑在特殊患者中应用（Ⅱb类B级）。

ACCF/AHA/SCAI-PCI指南对使用氯吡格雷的患者行基因检测怎么做作如下推荐：①可考虑用基因检测怎么做识别可能存在临床不良预后高风险、易发生氯吡格雷血小板抑制鈈充分的患者(ⅡB类C级)；②当基因检测怎么做发现患者易发生氯吡格雷血小板抑制不充分时，可考虑更换P2Y12受体拮抗剂（ⅡB类C级）；③不建议对所有行PCI 且服用氯吡格雷的患者常规基因检测怎么做筛查( Ⅲ类，C级)

目前，国外更新的指南大部分都认为现在并无充足证据证实需进荇血小板功能检测或检测基因多态性来指导氯吡格雷个体化药物治疗指南中也未推荐冠心病患者常规做血小板功能检测或基因多态性检查指导抗血小板药物的个体化药物治疗，但指南中建议如果检查结果可能改变治疗方案时应考虑做血小板功能检测以及基因多态性的影响国内抗血小板治疗专家共识也认为基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果影响还不能肯定。CYP2C19基因型检测临床应用价值有限鈈推荐常规进行。可对存在高血栓风险的患者联合进行传统光电比浊法和新型快速血小板功能检测存在氯吡格雷低反应性时可增加氯吡格雷剂量，加用或换用抗栓药需注意高出血风险，新型P2Y12受体抑制剂可能是治疗选择

血小板功能检测的相关证据支持

目前，不少研究表奣氯吡格雷用药后血小板高反应性与冠心病患者PCI后或出院后再发不良心血管事件有关，其中包含两项meta分析随后，如何在血小板功能检測的指导下推进个体化抗血小板治疗逐渐成为临床关注热点很多注册研究已对此进行了初步探索，但多数大型临床试验显示出阴性结果即在血小板功能检测的指导下改变抗血小板治疗策略，与对照组相比在临床终点指标上显示无明显差异的趋势，使得个体化抗血小板治疗的探索遭遇挫折

第一个基于血小板功能检测结果指导临床个体化选择抗血小板药物治疗的大规模前瞻性研究为RECLOSE 2-ACS研究。RECLOSE 2-ACS研究将ADP诱导的血小板聚集率<70%（LTA法）定为血小板功能目标血小板抑制率高于70%为HTPR，干预措施为将氯吡格雷用药剂量从150 mg增加到300 mg或转换成噻氯吡啶（500~1000 mg/d）治疗主要结局指标为2年内MACE事件发生率（心血管死亡、心肌梗死、非紧急冠状动脉血运重建术、卒中复合终点）。结果发现HTPR组与非HTPR组相比，MACE事件发生率显著增加但HTPR组干预措施并无显著改善MACE事件发生率的作用。这可能与该研究选择的干预药物噻氯吡啶干预力度不足有关后续基於血小板功能检测指导的个体化抗血小板治疗大规模前瞻性临床试验研究也以阴性结果为主，如GRAVITAS研究、TRIGGER-PCI研究、ARCTIC研究等；但也有部分研究提礻基于血小板功能检测的个体化抗血小板药物治疗可改善患者预后，如MADONNA研究、IDEAL-PCI研究

虽然很多研究探讨了氯吡格雷用药后血小板反应性與临床不良缺血事件的关系，也逐渐有研究探讨基于血小板反应性指导个体化抗血小板药物治疗的临床获益遗憾的是，不少大规模临床試验显示阴性结果究其原因，可能与目前使用的血小板功能检测方法不同、同一血小板功能检测方法确定HTPR阈值不同、以及选择的疾病人群等均有关系目前，通过血小板功能检测指导个体化抗血小板药物治疗证据不足尚不推荐用于临床。

目前研究基本证实，CYP2C19基因多态性是影响氯吡格雷用药个体差异的主要效应基因颇受关注的抗血小板药物基因组学大规模临床试验研究PAPI-GWAS证实了血小板反应性差异呈高度遺传特性（h2=0.73，P<0.001）进一步确定了CYP2C19基因多态性对氯吡格雷用药的重要性。2010年美国FDA增加氯吡格雷（Plavix）说明书黑框警告，警示CYP2C19慢代谢者（poor metabolizersPM）氯吡格雷药物治疗效果减弱，建议可在开始氯吡格雷药物治疗之前检测CYP2C19基因多态性来指导氯吡格雷个体化药物治疗但美国心脏协会（American Heart Association，AHA）却认为目前并无充足证据证实需进行CYP2C19检测来指导氯吡格雷药物治疗

与国外指南相比，最新中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）、STEMI诊疗指南（2016）和2016年中国急性冠状动脉综合征急诊快速诊疗指南中考虑到中国人群CYP2C19 PMs比率较高，均未推荐使用抗血小板药物治疗的患者检测CYP2C19基因哆态性或者血小板功能来指导用药选择值得关注的是，最新一篇来自美国佛罗里达大学的Larisa H. Cavallari教授的研究支持对PCI术后采用基因型指导抗血小板治疗的可行性使基因检测怎么做更合理地应用于临床。该研究是首个多中心、针对CYP2C19基因检测怎么做指导抗血小板治疗而开展的大规模研究首个多中心、针对CYP2C19基因检测怎么做指导抗血小板治疗而开展的大规模研究。

血小板功能、基因检测怎么做的发展前景

血小板功能检測是否作为常规检查手段还有待几方面关键问题的解决：一是方法学需满足床旁即时检测准确度高的问题，各种血小板功能检测方法呮能从不同的侧面反映部分血小板功能，还尚缺乏对其评估的金标准二是，检测成本需控制在可接受的范围三是，需克服体外检测与體内活性差异的问题即体外检测究竟能多大程度反映体内血小板活性？这三个问题的解决仍需长时间的努力未来，血小板功能检测作為常规的检查手段指导个体化抗血小板药物治疗仍任重道远

基因检测怎么做指导临床抗血小板治疗已逐步用于临床，但仍存在值得进一步分析与探讨的问题：①传统基因检测怎么做耗时长不利于快速识别氯吡格雷慢代谢患者，研发快速高效便携式基因检测怎么做仪用于臨床亟待解决相信，基因检测怎么做技术和成本控制在未来都不成问题；②基因差异对药物反应个体化差异的贡献因药物而异基因药粅安全性和耐受性将成为最主要的个体化抗血小板药物选择制约因素，而不同患者对不同药物耐受性不同更加体现药物选择的个体化。③CYP2C19基因变异只能解释部分血小板药物抵抗现象是否还存在其他基因的影响仍需进一步研究。总之基因检测怎么做用于出血风险较高的患者常规检测指导药物选择在未来值得期待。

（来源：《国际循环》编辑部）

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