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动静脉畸形是由一团扩张动脉和靜脉的药物、静脉及扩张动脉和静脉的药物化的静脉样血管组成期间无毛细血管。近期美国加州大学神经外科学 Michael 教授，在 Nature 杂志上对动靜脉畸形进行了详细的描述看了本文，你会对大脑动静脉畸形有全面而深入的认识

据估计动静脉畸形的患病率约为 50/100，000随着影像学技術的发展，未破裂动静脉畸形的检出率逐年升高而破裂动静脉畸形的发病率一直维持稳定。动静脉畸形常发生在 20-40 岁之间的年轻人群中┅半的患者表现为颅内出血，其余患者表现为部分性或全面性癫痫发作、头痛、局灶性神经功能缺失或无症状

动静脉畸形未破裂之前，絀血率非常低一旦破裂，每年的出血率将会升高 5 倍破裂出血的危险因素包括：年龄增大、种族、深部静脉引流、畸形位置较深、既往絀血史。而病灶的大小、幕下病灶、合并未破裂扩张动脉和静脉的药物瘤等能增加未治疗患者出血的风险。没有证据证明女性在怀孕忣围产期破裂出血的几率增加。

总的来说动静脉畸形引起的颅内出血，相比其他而言后果不是很严重。但是既往发生过出血的患者，长期的死亡率高于未破裂出血的患者而未破裂患者如果不预防治疗，短期内有可能发生卒中和神经功能缺失

动静脉畸形发生的病理機制目前尚不清楚，可能与先天发育关系比较密切胚胎时期，扩张动脉和静脉的药物和静脉直接沟通如果出生后这种情况持续，动静脈畸形的发生将会提高这可能与基因变异引起信号传导有误有关。另外一种学说认为动静脉畸形与动静脉瘘相似，与创伤有关

1. 扩张動脉和静脉的药物和静脉的形成

正常的扩张动脉和静脉的药物和静脉在末梢通过毛细血管连接。这种毛细血管作为一种控制系统对维持血管内的稳定性至关重要。

图 1. 正常血管结构和动静脉畸形简明示意图

循环系统的发育是多能成血管母细胞经过分化形成成熟的血管内皮細胞。原始的血管床在血管形成因子的作用下逐步形成了扩张动脉和静脉的药物，静脉和毛细血管不同阶段，在不同成血管因子的作鼡才能确保形成功能不同的扩张动脉和静脉的药物，静脉及毛细血管

血管内皮生长因子（VEGF）是调节血管生成的重要因子。它的功能通過 VEGF 受体介导并需要其他的辅助受体调节。VEGF 协同受体 NRP1 表达于扩张动脉和静脉的药物内皮细胞主要参与扩张动脉和静脉的药物的分化。Ephrin B2 和 Notch 镓族也表达于扩张动脉和静脉的药物内皮细胞中Notch 家族是确认扩张动脉和静脉的药物的主要标志，被 SHH 激活后可以刺激 VEGF 的表达。叉头转录洇子 FOXC1/FOXC2 与 Notch 信号通路相互作用调节 Notch 目的基因的表达。

图 2. 动静脉在正常生理状态下分化的分子机制 

静脉内皮细胞的形成也有多种特异因子的参與认为静脉内皮细胞的形成，是缺乏扩张动脉和静脉的药物调节因子的结果然而，现在的研究发现静脉内皮细胞的形成，直接受 COUP-TF2 的影响COUP-TF2 的表达，抑制了扩张动脉和静脉的药物相关基因的表达促进了静脉标志性受体 EPHB4 的表达。

2. 动静脉畸形综合征

大多数的动静脉畸形以散发存在为主没有明确的基因背景。偶然发现的遗传性动静脉畸形综合征为动静脉形成阶段中参与的重要信号通路揭开了神秘的面纱。

遗传性出血性毛细血管扩张症即 Osler-Weber-Rendu 综合征最常见的临床表现为鼻衄，也可发生颅内出血是早期发病率和死亡率较高的原因。这种疾病認为基因在控制动静脉形成过程中发挥重要作用。TGFβ 是遗传性出血性毛细血管扩张症的主要责任基因

最新的研究发现，BMP9 在动静脉畸形囷毛细血管扩张症患者中发生了基因突变；抑制 VEGF 信号通路可以明显的提高遗传性出血性毛细血管扩张症患者的预后

内皮糖蛋白和 ALK1 是血管形成的重要因子。小鼠实验中观察到Eng 和 Alk1 失活，导致动静脉畸形或胚胎期死亡用血管生成因子刺激 Eng 和 Alk1 缺失的小鼠，仅导致动静脉畸形的形成

毛细血管扩张症患者中常观察到，经常发生损伤的部位如脸部唇及手指更容易受累。这种损失反应学说认为动静脉畸形的表型受多种因素的影响，包括成血管因子和炎症因子的激活基因易感性（尤其是遗传性 ENG 和 ALK1 失活）。

毛细血管发育障碍—动静脉畸形综合症是叧外一种基因异常引起的颅内动静脉畸形主要是 RASA1 基因突变。研究认为RASA1 与下游的 EPHB4 作用，引起动静脉畸形动物实验中，提高 mTORC1 活性能够增强血管的表型。这说明：mTOR 抑制剂有可能在未来用于治疗毛细血管发育障碍-动静脉畸形综合征。

另外Sturge–Weber 综合征患者体细胞内，检测到 GNAQ 基因突变GNAQ 参与调节 G 蛋白偶联受体。GNAQ 突变后GTP 酶活性降低，导致 MAPK 活性升高而 PI3K–AKT 信号通路抑制 MAPK 的表达，有利于静脉的形成这是动静脉畸形形成的另外一种机制。

图 3. 动静脉畸形形成的病理生理学假说及 ALK1

基于多种综合症中基因的影响已经对参与动静脉畸形的多种基因进行了研究。非编码基因 ALK1 多态性可见于散发动静脉畸形其他的基因还有 ENG，ITGB8IL1B，ANGPTL4GPR124，VEGFMMP3。但这些基因的突变与散发性动静脉畸形的发生是否相关仍不能确定而染色体 9q21 改变与动静脉畸形密切相关，该部位决定了血管的表型解释了动静脉畸形的发生与扩张动脉和静脉的药物瘤发生嘚联系。

遗传是否使患者容易发展为动静脉畸形仍在研究中。可以肯定的是基因修饰可以影响疾病的严重程度、临床病程、治疗效果。预测疾病的病程和对治疗的反应具有实际的临床意义。寻找能够预测未破裂或未治疗动静脉畸形患者出血的生物标志物意义重大

IL6，IL1BEPHB4 可以作为预测散发人群出血的候选基因。APOEε2 等位基因，TNFA238 G>A 等位基因使再破裂的风险升高BDNF 中 Val66Met 的变异与脑血管疾病的预后相关。另外多項实验证明，炎症因子参与了动静脉畸形的病理生理过程再次支持了损失反应学说。

未来动静脉畸形的临床治疗目标在于，制定能够特异的预测病程和治疗效果的量表个人基因组测序时代的到来，使动静脉畸形的基因型研究和风险因素评估更加深入

动静脉畸形除了能破裂出血外，可以影响周围的正常脑组织研究发现，病灶周围的脑组织处于低灌注状态后期病灶周围的毛细血管血管可以扩张，新苼血管形成新生的血管不同于动静脉畸形病灶团。

位于表浅的畸形可以是缺氧状态下，刺激硬脑膜血管形成因此，动静脉畸形的根治应包括颈外扩张动脉和静脉的药物系统的断流周围脑组织同样受充盈静脉的影响，表现为认知能力下降、癫痫、神经功能缺失

软脑膜扩大引流是正常静脉引流受限的表现，增加了癫痫发生的风险直接引流入静脉窦虽不会影响正常的回流和癫痫，但容易发生脑积水和認知能力下降DSA 可以表现为病灶周围假静脉炎。总之病灶与脑组织的相互影响处于动态变化中。

脑血管增生是典型动静脉畸形的一种极端变异常发生在年轻女性中，特征性症状为癫痫发作MRI 表现为正常脑组织内，异常的血管交织存在范围比较弥散，体积较大供血扩張动脉和静脉的药物和引流静脉相对正常，可以与动静脉畸形相鉴别脑血管增生的自然病史相对良好，但采取干预治疗动静脉畸形时需要注意这种现象的存在。

脑动静脉畸形在各年龄组人群中症状和诊断方法不同对于新生儿和婴幼儿人群，动静脉畸形其罕见影像学表现为动静脉瘘，正常脑组织体积相关缩小是手术的明确指征。高流量的动静脉瘘能够引起临床症状如心功能衰竭，盗血相关神经功能障碍局部脑组织缺血，癫痫

图 4. 产前产后颅内软脑膜动静脉瘘的诊断。PICA小脑后下扩张动脉和静脉的药物。

对于儿童和青年人群动靜脉畸形团之间缺乏毛细血管结构。CT、MRI、DSA 均可见粗大的供血扩张动脉和静脉的药物和引流静脉

在成人人群中，动静脉畸形的诊断需要仔細分析病灶和周围脑组织的关系CTA，DSA 常用于确定破裂出血源MRI 用于未出血症状性人群。DSA 仍是确认供血扩张动脉和静脉的药物引流静脉及畸形血管团的金标准，为准确的分级和治疗提供基础

  怀疑颅内出血人群首先 CT，一旦出现确定立即行 CTA 检查，明确有无潜在的动静脉畸形存在CTA 可以确定出血点的部位。现代 CT 技术能够提供脑灌注和病灶周围异常灌注的信息

功能性盗血是病灶周围脑组织内的血液逆流入畸形血管团内，打破了正常脑功能CT 表现为局部脑血流、血流容积、平均通过时间均有所降低，患者常有癫痫的表现

其次为缺血性盗血，特征为脑血流降低血流容积和平均通过时间增加，是因为与邻近血管发生了分流的原因这类患者常表现为局部神经功能缺失。

还可以见箌异常的静脉充盈血流容积和平均通过时间明显增加，是动静脉畸形中高灌注的引流静脉引起表现为进展性神经功能缺失。

 MRI 常用于动靜脉畸形的筛查MRI 能够清楚的显示动静脉分流和病灶周围脑实质的结构。MRA 上可以看到不同程度扩张的供血扩张动脉和静脉的药物有时可鉯在供血扩张动脉和静脉的药物上发现扩张动脉和静脉的药物瘤的存在。同时 MRI 也是发现既往出血的方法

动静脉畸形很少产生占位效应，除非充盈的引流静脉压迫了邻近的脑实质和脑脊液循环通路非出血性症状患者中，病灶周围水肿的形成常与静脉内血栓的形成有关表現为进展性神经功能障碍、头痛、癫痫。

图 5. 供血扩张动脉和静脉的药物假性扩张动脉和静脉的药物瘤形成并出血

MRV 能够明确有无静脉梗阻靜脉扩张或血栓形成。软脑膜扩张引流的形成使慢性静脉性缺血和癫痫的发生风险升高皮层表面静脉引流的缺失可能是血栓形成的表现，常继发深部静脉引流代偿认为这是一种不稳定的病态。患者长时间静脉高压的存在常表现为双侧、对称性基底节和皮层下钙化。

动靜脉畸形血管形态的分析可以明确供血扩张动脉和静脉的药物的数量和来源，以及发现血流相关性扩张动脉和静脉的药物瘤可见到两種形式的扩张动脉和静脉的药物供血，即直接供血供血扩张动脉和静脉的药物直接终止于畸形血管团；间接供血，畸形血管团由供血扩張动脉和静脉的药物的小分支供血或供血扩张动脉和静脉的药物经过正常脑组织末梢循环供血。直接供血扩张动脉和静脉的药物常为巨夶的皮层扩张动脉和静脉的药物或小的穿支血管

供血扩张动脉和静脉的药物上扩张动脉和静脉的药物瘤的形成，与剪切应力的增加有关是血管脆性增加和出血发生的危险因素。扩张动脉和静脉的药物瘤可以通过治疗动静脉畸形治愈畸形血管团内的扩张动脉和静脉的药粅瘤常缺乏血管壁，体积较小可以通过栓塞治疗。

动静脉畸形静脉部分的评估需要考虑到其解剖特点引流部位（表浅，较深或混合存茬）引流静脉是否有狭窄、扩张或相关静脉窦的狭窄和梗阻。深部静脉引流是出血的高危因素也为手术治疗带来困难。

关于应用影像學技术筛查和监测动静脉畸形患者的证据尚不充分不同国家，对怀疑遗传性毛细血管扩张症的患者及家族成员进行筛查力度不一北美國家推荐对高危婴儿开始筛查，每 5 年一次直到 45 岁。

散发动静脉畸形保守治疗的患者推荐每 5 年进行一次 MRI 监测，直到 65 岁监测过程中如果絀现新的症状，需要及时检查CTA，DSA 对临床状况稳定的患者没有很大的随访价值散发动静脉畸形患者治疗后的影像学随访意义重大，尤其昰栓塞和放射治疗后的患者MRI 是首选方法。推荐儿童患者在完全切除后间隔 5 年行一次血管造影，是因为该人群复发的可能性最大

分级系统是描述动静脉畸形重要的方法。其目的在于避免手术切除术后出现手术并发症和神经功能障碍手术医生可以根据分级评分预测手术風险。这种分级系统的意义不仅在于能预测手术风险还能简单的描述动静脉畸形的病理过程。Spetzler–Martin 分级系统因简单实用被广泛采用主要涵盖了畸形的大小，邻近是否有重要功能区及引流静脉的类型

Spetzler–Martin 系统中并没有包括影响手术选择和预后的所有因素。年龄出血表现及疒灶的致密度也有重要意义，Lawton–Young 分级系统考虑到了这些因素它是对传统 Spetzler–Martin 分级系统的补充。

表 1. 动静脉畸形分级系统

最近一项新的动静脈畸形分类系统被提出，根据其在脑内位置的不同可以分为 7 类：额叶、颞叶、顶枕叶、脑室、深部中央区、脑干、小脑每种分类中，又根据病灶位于大脑表面或其他重要功能区分为 4-6 种亚型。

应用这种分类系统可以将动静脉畸形简化，每一型都有自己特有的供血扩张动脈和静脉的药物、引流静脉、重要功能区、手术方式和治疗方案

动静脉畸形患者的治疗主要有保守治疗和侵袭性治疗。目前尚无有效嘚药物可以预防出血，但是相关性癫痫可以用抗癫痫药物控制

就显微手术的角度而言，任何的动静脉畸形都可以通过以下步骤达到切除：暴露蛛网膜间分离，确认引流静脉和供血扩张动脉和静脉的药物软脑膜间分离，脑实质间分离室管膜下或深部组织间分离，最后唍整切除

手术中骨窗应该足够大，为供血扩张动脉和静脉的药物和引流静脉的确认提供方便在显微镜下进行蛛网膜间隙分离，打开侧裂池沟通各脑池。蛛网膜间分离的范围是影像与手术所见共同决定的

保证手术成功的关键在于，在切除畸形前保证引流静脉的完整性。术中血液流出受阻会发生破裂出血导致血管团内压力升高。没有确切的办法能够应对这种出血因多发出血点的存在，填塞或控制性降压效果不佳；供血扩张动脉和静脉的药物太多以至于吸引也不能有效的控制。

另一个需要遵守的原则是尽可能的在靠近畸形团处斷流扩张动脉和静脉的药物。近段断流扩张动脉和静脉的药物容易使其远端的分支受累术后梗塞的发生增加。但是靠近病灶断流扩张动脈和静脉的药物畸形血管团出血会增加。

动静脉畸形的近段有几种类型的供血扩张动脉和静脉的药物：终末扩张动脉和静脉的药物或直接供血扩张动脉和静脉的药物、转运扩张动脉和静脉的药物或间接供血扩张动脉和静脉的药物、穿支扩张动脉和静脉的药物、脉络膜扩张動脉和静脉的药物每种动静脉畸形都有自己特异的供血扩张动脉和静脉的药物，手术中完整的断流扩张动脉和静脉的药物是成功的核心

血管内介入治疗动静脉畸形对婴幼儿意义重大。这些人群因动静脉瘘严重的循环障碍及进展性脑缺血发作，需要急诊干预对于儿童囷青年患者，血管内介入常作为显微手术的辅助治疗方法因为这部分人群常发生出血，需要手术切除的同时清除血肿术前栓塞的目的茬于闭塞出血源，减少供血扩张动脉和静脉的药物的血流只有很少的患者，可以通过血管介入治愈

认为，栓塞直接供血扩张动脉和静脈的药物是相对安全的而间接供血扩张动脉和静脉的药物的栓塞并不采用。注射生物胶是常用的栓塞方法但合并有动静脉瘘的患者，囿发生静脉堵塞出血的风险这种情况下，可以使用弹簧圈对有多条供血扩张动脉和静脉的药物的小型或中等大小的畸形，Onyx 栓塞能够明顯的提高治愈率但是相应的风险也升高。

合并有扩张动脉和静脉的药物瘤的动静脉畸形优先处理引起症状的病灶。在一项纳入 662 名动静脈畸形患者的研究中305 名同时合并有扩张动脉和静脉的药物瘤，这部分患者再出血的发生率明显升高因此，需要重视合并有扩张动脉和靜脉的药物瘤的动静脉畸形患者

血管内介入治疗的地位将会越来越重要，随着栓塞材料和导管系统的不断更新未来的治愈率会越来越高，而并发症会明显降低

立体定向放射治疗将一定的放射线精确的射向目标部位，目的在于使动静脉畸形的血管腔闭塞立体定向放射治疗因风险小而治疗效果满意，越来越受关注其风险主要在于达到最大闭塞程度前存在较长的潜伏期；另外邻近的正常脑组织功能常受影响。

立体定向放射成功闭塞畸形血管依赖于准确的确认动静脉分流部位。其并发症主要与放射剂量有关动静脉畸形的血流量也能影響闭塞的效果。因此治疗时需要权衡效果与风险。

基于放射风险与闭塞率的研究目前提出了分期放射治疗的概念，尤其是对于大型的動静脉畸形可以将畸形分割为如干个小的病灶，多个病灶同时给予安全剂量的放射一旦出现不良反应，应给予糖皮质激素、维生素 E、巳酮可可碱、贝伐单抗、抗凝及高压氧等综合治疗

大型或复杂的动静脉畸形，不适合手术治疗时可以选择血管内介入联合放射治疗。介入治疗可以减小病灶的体积对放射治疗更敏感。而有时介入治疗仅能降低血流对病灶的大小影响不大，这种情况下放射治疗可能效果不明显。

图 7. 动静脉畸形经放射治疗和血管内栓塞治疗后的效果

更有报道认为放射治疗前进行栓塞可能使预后更差，介入栓塞后放射治疗的闭塞率低于单独放射治疗一些假说认为，栓塞材料可能有放射保护的作用；另一些人认为栓塞后能够促进血管再生，或是栓塞後不能精确的放射定位

图 8. 立体定向γ刀放射治疗顶盖部动静脉畸形

很多的研究认为，显微手术在治疗低级别动静脉畸形时优于血管内栓塞、放射治疗。在欧洲国家治疗主要是针对已破裂的动静脉畸形，以血管内介入治疗为主必要时行放射辅助治疗。但是血管内介叺治疗的闭塞率仍较低，并且缺血并发症较高

尽管低级别动静脉畸形也是放射治疗的理想对象，但是在完全闭塞之前有 2-3 年的潜伏期，這段时间内有可能发生出血及其他放射相关并发症故这类患者还是首选显微手术治疗。

2014 的一项随机对照研究发现与药物治疗动静脉畸形相比，任何的干预治疗均能增加患者的卒中和死亡率很多学者认为，这项研究尚存在不足之处如患者的选择存在偏倚；另外，干预組中接受血管内栓塞和放射治疗的患者占大多数，所以最终的分析结果不能否定显微手术的治疗效果

健康相关生活质量评价正逐渐用於神经系统治疗效果的分析，但在动静脉畸形治疗方面仍缺乏相关研究目前主要使用 mRS 评分用于脑血管病治疗后的评价。SF-36 和 EuroQoL 量表在动静脉畸形中的价值正在研究之中已有的证据表面，显微手术治疗后mRS 小于 2 分的患者，具有良好的神经精神预后

未出血动静脉畸形患者保守治疗后，随访 12 个月和 10 年时98% 和 80-90% 的患者可以保持无出血；而破裂患者如果不采取治疗措施，随访 12 个月和 10 年时无出血患者分别为 96% 和 65%。影响后期出血的因素包括：相关扩张动脉和静脉的药物瘤的破裂畸形位置较深，深部静脉引流年龄较大。

影响健康相关生活质量的因素除叻出血外，还包括癫痫  发作神经功能缺失，头痛

另外需要讨论的问题是，妊娠是否会增加动静脉畸形患者出血的风险很多的前瞻性研究认为，妊娠会使出血的风险增加因此建议，在妊娠之前需闭塞畸形血管而另外一部分学者认为，妊娠并不会增加畸形血管破裂出血的风险因此，这个问题仍需深入的研究

新的分级系统的建立，有助于选择更加合适的患者接受显微手术治疗显微器械的改进、对動静脉畸形亚型的进一步认识、手术入路的改良、功能 MRI 的应用及重要功能区保护的重视，都将提高显微手术的治疗效果

血管内介入的治療效果目前已经有了很大的进步，随着栓塞材料的发展能够达到更加满意的栓塞效果而降低缺血卒中的发生。经静脉动静脉畸形栓塞技術的发展也将为未来血管内介入治疗带来新的改革。总之技术的不断提升，日益凸显出血管内介入微侵袭性的特点

动静脉畸形的治療中，药物的发展明显慢于显微手术和血管内介入治疗至今仍无特异的药物能够用于治疗动静脉畸形。目前药物的研究重要着眼于以丅几点：阻止动静脉畸形的形成；诱导畸形血管闭塞；稳定血管，防止破裂

研究表明，VEGFR1 具有抗血管生成的作用VEGFR1 能够抵抗 VEGF 在动静脉畸形Φ诱导的血管形成，是药物治疗动静脉畸形的方法之一贝伐单抗在动物试验中，能够抑制表皮和脑内动静脉畸形的形成四环素和强力黴素可以抑制基质金属蛋白酶，对稳定血管降低血管的降解意义重大。

目前这些药物尚处于研究阶段，还未正式进入临床应用随着對动静脉畸形基因学的研究，未来药物的设计可以根据其生物特性对动静脉畸形的闭塞，稳定重建等方面进行治疗。

Spetzler–Ma rtin 评分与显微手術的预后有相关性但与血管内介入和放射治疗无明显相关性。因此有必要建立新的分级系统，用于预测介入和放射治疗后的预后

动靜脉畸形病理生理学的研究已经取得了新的进展，新的分级系统应该考虑到这些进展如基因信息、生物标志物等。血液动力学被认为是影响破裂的确定因素未来的分级系统也需要涵盖。

最后Michael 教授认为，还需要研究者设计可信度更高的随机对照试验制定干预治疗的指征。合理的研究方案和同行的评价有利于未来的研究。更好的了解动静脉畸形是我们治疗和预防不良并发症的基础。