本发明是关于具有良好抗菌和抑淛β-内酰胺酶活性的新的2-（4-取代基-氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基）-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸衍生物的制备方法和应用
最近，新抗菌素TAN-588（后文一些例子提箌时简写为“TAN-588”）显示对格兰氏阳性和格兰氏阴性菌有抗菌活性是从土壤分离出的Empedobacter稳杆菌YK-258、CGMCC0003）和Lysobacter溶菌性细菌YK-422（GMCC 0004）属的新菌种获得的。本發明者通过研究阐明了所述的抗菌素TAN-588的化学结构结果，发现TAN-588有一特异的骨架含有一个在N原子上键连有5-氧代-2-四氢呋喃羧酸的3-氧代异噁唑烷环。
以前曾报导3-氧代异噁唑环，其氮上键连有1-甲基乙酸基化合物的合成〔Tsuji和Yamana;杂环8153（1977）〕。但是曾报导说具有所述的1-甲基乙酸基的化匼物未发现有抑菌活性。
本发明者合成具有抗菌活性的抗菌素TAN-588的衍生物结果，发现所述的衍生物具有很好抗菌活性继续深入的研究使本发明得以完成。
（Ⅰ）其中R1是氨基或通过氮键连一有机残基;R2是羧基或其衍生基团;X是氢甲氧基或甲酰氨基;如当R1是乙酰氨基或氨基和X是氫时，R2不是对硝基苄氧基羰基或二苯甲氧基羰基;或其盐
其中R1′是一通过氮键连的有机残基;X和R2如上所规定，它包括将式（Ⅲ）化合物其R2囷X如上所规定，和一能引进一个通过氮键连形成有机残基基团的化合物反应
其中R1和X如上所规定，R2′是由羧基衍生的基团;如当R1是乙酰氨基戓氨基和X是氢R2′不是对硝基苄氧基羰基或二苯甲氧羰基，它包括将式（Ⅴ）的化合物其R1和X如上所规定，和一能引进一个形成键连在羧基的碳或氧原子上成由羧基衍生基团的化合物反应
其中R1和R2如上所规定;X1是甲氧基或甲酰氨基，它包括将式（Ⅶ）化合物其中R1是氨基或通過氮键连的有机残基;R2是羧基或由羧基衍生的基团，进行甲氧基形成或甲酰氨基反应和（5）一些含有化合物（Ⅰ）的抗菌剂
在本说明书中的結构式指出的R1和R1代表通过氮键连的有机残基的例子包括例如酰氨基，经碳取代的氨基链烯基氨基，硫代氨基甲硅烷氨基，二氧磷基氨基和由式-CO-CO-NH-代表的基团
上述酰氨基的酰基包括，例如一般已知酰基诸如在青霉素衍生物6-氨基上取代的酰基和头孢菌素衍生物的7-氨基上取代的酰基。
其中R3是氢烷基＊，链烯基＊环烷基＊，芳基＊杂环＊，烷氧基＊或芳氧基＊;R4是氢或烷基＊和R4还同R3合并成环＊;式R5-NH--CO-NH-的基團，其中R5是氢氨基酸残基＊，氨基保护基团或-由式R7-（CH2）n-C（＝Z）-代表的基团-｛其中R7是一杂环＊烷氧基＊或氨基＊;n是0，1或2;Z是O或S｝;R6是烷基＊芳基＊，环链烯基＊或杂环＊;式R8-R9-CO-NH-的基团：其中R8是式代表的基团｛其中R10是烷基＊杂环＊或芳基＊;R11是氢，烷基＊链烯基＊，环烷基＊雜环＊，或-用式-R12-R13代表的基团（其中R12是亚烷基＊环亚烷基或链亚烯基;R13是芳基＊，羧基＊或其酯或单一或双烷酰氨基;R9是-化学键或-由式-CONH--代表的基团（其中R14是烷基＊芳基＊或杂环＊）;式R15--CO-NH-的基团：其中R15是芳基＊，杂环＊或环链烯基＊R16是羟基，氨磺酰基磺基，次磺酸基或酰氧基;式R17-R18-CH2-CO-NH-的基团：其中R17是烷基＊氰基，芳基＊芳氧基＊，链亚烯基＊杂环＊，氨基＊或式R17′-C（＝S）-代表的基团（其中R17′是烷氧基）;R18是化学鍵或-S-;和式N-C（＝Z）-NH-的基团：其中R19和R20是相同的或不同的各自代表氢，烷基＊芳基＊，杂环＊或环烷基;Z是O或S。
对这里所用的每个基团的叙述中带“＊”号表示可以有一个或一个以上的取代基。
基团R8中式代表用式表示的顺式异构体，用式表示的反式异构体及其混合物。
仩面以R1代表的通过氮键连的有机残基的例子中经碳取代的氨基的例子，包括式R21-NH-的基团：其中R21是烷基＊芳基＊，链烯基＊或杂环＊;
式的基团：其中R22和R23是相同的或不同的並且各自代表烷基＊，芳基＊或链烯基＊以及和相邻氮原子合并形成杂环，和式的基团：其中R24R25和R26是楿同的或不同的，並各自代表烷基＊芳基＊或链烯基＊，以及R24和R25或R26和邻近氮原子也可合并成杂环＊
上面R1代表的基团中链烯氨基的例子包括，例如式＝N-的基团：其中R27和R28是相同的或不同的和各自代表氢，烷基＊芳基＊，环烷基氨基＊或杂环＊，和R27和R28和邻近的氮原子合並成环烷基＊或杂环＊
上面R1代表的基团中的甲硅烷氨基基团的例子包括，如式：其中R30R31和R32是相同的或不同的，並各自代表烷基＊或芳基＊並也成环基团;R33是氢或甲硅烷基＊。
上面R1代表的基团中的磷酸氨基的基团例子包括例如式-NH-：其中R34和R35是相同的或不同的並各自代表烷基＊，芳基＊烷氧基＊或芳氧基＊，也还有R34和R35形成杂环＊
上面R1代表的基团的例子包括，例如式R36-CO-CO-NH-的基团有：其中R36是氢烷基＊，烷氧基＊芳基＊，芳氧基＊杂环＊或氨基＊。
本说明书指出的式中由R2或R2′代表的从羧基衍生的基团包括，例如式-COOR37的基团其中R37是烷基＊，链烯基＊芳基＊，环烷基＊杂环＊或甲硅烷基＊，和式的基团：其中R38和R39是相同的或不同的並各自代表氢烷基＊，芳基＊环烷基＊，鏈烯基＊或杂环＊和还有R38和R39和邻近氮原子合并形成杂环＊。
在上述式中R2或R2′所代表的从羧基衍生的基团，其分子量较好的是例如，矗到500
上述式中，在R3R4，R6R10，R11R14，R17和R R19-39中的烷基以1-6个碳原子较好其例子包括，例如甲基乙基，正丙基异丙基，正丁基异丁基，仲丁基叔丁基，1.1-二甲基丙基正戊基，异戊基正己烷基和异己烷基。
所提及的烷基中可以有的取代基团包括例如：卤代，氧代硫代，硝基氨基（可以有一个烷基，链烷基环烷基，芳基酰基，氨基甲酰基或N-硫代氨基甲酰基取代基）磺基，氰基羟基，羧基（可以昰被烷基酯化的）环烷基，环链烯基烷氧基（可以有-氨基，羟基羧基，卤素芳基，环烷基或烷氧基取代基）芳基（可有-卤素，烷基烷氧基，烷氨基氨基，氨基甲酰基磺基，烷基磺酰基氰基，羟基羧基，硝基酰氧基，芳烷氧基或次磺酸基取代基）芳羰基可以有与上面所提的芳基相同的取代基，芳氧基可以有与上面提及的芳基相同的取代基杂环（可有-硝基，氧代芳基，链烯基卤玳烷基，烷基磺酰基烷基，烷氧基烷氨基，氨基卤素，氨基甲酰基羟基，氰基羧基或磺基取代基），酰基（可以有一个带羟基卤素，氨基或硝基取代基的芳基羰基肼取代基）酰氧基，烷氧基羰基烷氧基羰氧基（可有-卤素取代基），酰氧-乙氧基芳烷基（可鉯有-烷基，烷氧基卤素，氨基羟基，硝基氰基，氨甲酰基或氨磺酰基的取代基）芳烷氧基（可有-酰氧基，烷基烷氧基，卤素氨基，羟基硝基，氰基氨甲酰基或氨磺酰基的取代基），羟磺酰氧基烷磺酰氧基，芳磺酰氧基烷磺酰基，氨磺酰基烷亚磺酰基，芳磺酰基烷硫代（可有-氰基，卤素羧基，烷氨基亚氨基，氨甲酰基或酰氨基的取代基）芳硫代，硫代杂环（可有-氨基羟基，氨基烷氨基，烷基卤素或氧代的取代基），杂环（可有-氰基羟基，氨基烷氨基，烷基卤素或氧代的取代基），烷-硫代基亚氨基甲基氨基，亚氨基乙基氨基甲硅烷基（可有-烷基或芳基的取代基），烷氧羰基芳基羰基（可有-酰氧基，卤素氨基，羟基烷氧基，或氨基磺酰基的取代基）苯二甲酰亚胺基，琥珀酰亚胺基二烷氨基，二烷氨基羰基氨基芳基羰基氨基，氨基羰基氨羰氧基，N-硫玳氨基羰氧基烷羰基氨羰基氧基（可有-卤素取代基），烷氧亚胺基和下式的基团：
上面式子中R12代表的亚烷基以1到6个碳原子的为好，包括的例子有例如亚甲烷基，亚乙烷基三亚甲烷基，四亚甲烷基五亚甲烷基和六亚甲烷基。
所提及的链烯基团中可能有的取代基包括洳卤素氨基，羟基烷氧基，羧基氨基甲酰基，氰基和硝基
上面式子中，在R3R11，R19R20，R27R28，R37R38和R39上的环烷基或形成的环烷基，以3到8个碳原子的较为合适包括的例子如环丙烷基，环丁烷基环戊烷基，环己烷基环庚烷基和环辛烷基。
所提及的环烷基团上可以有的取代基包括例如卤素，硝基氨基，羟基磺基，氰基羧基，氧代和硫氧代
R12代表的环亚烷基包括，例如那些由上述环烷基带有另外的键所组成的
在上面式中，在芳基芳羰基，芳氧基羰基或芳氧基中的芳基如由R3R6，R10R13-17，R19-32和R34-39所表示的包括例如苯基，萘基联苯基，蒽基囷茚基
所提及的芳基团可能有的取代基包括，如卤素硝基，氰基氨基（可有-烷基，链烯基环烷基或芳基取代基），磺基巯基，羥基羧基，酰基次磺酸基，氨磺酰基氨羰基，烷基（可有-氨基卤素，羟基氰基或羧基的取代基），烷氧基芳烷氧基，烷磺酰氨基亚甲二氧基，烷磺酰基和烷磺酰氨基它们还可以与环烷基一起形成稠环（即四氢萘基，茚基醋代萘烷基，等等）
以上式中，R3R7，R17和R34-36代表的烷氧基其中1到6个碳原子最合适，它们的例子包括如甲氧基乙氧基，正丙氧基异丙氧基，正丁氧基异丁氧基，叔丁氧基正戊氧基和正己氧基。
所提及的烷氧基团可以有的取代基包括例如卤素，硝基氨基，羟基磺基，氰基羧基，芳基（可有-硝基氨基，羟基烷基或烷氧基的取代基）和甲硅烷基（可有-烷基，芳基或芳烷基的取代基）
在以上式中R3，R11R21-26和R37-39代表的链烯基团中较好的昰那些具有1到6碳原子的，其例子包括如亚甲烷基，乙烯基烯丙基，异丙烯基1-丙烯基，2-丁烯基3-甲基-3-丁烯基，1.3-丁二烯基1.3-戊二烯基，4-戊烯基1.3-己二烯基，亚乙基亚丙基，异亚丙基和亚丁基
所提及的链烯基团可有的取代基包括，如卤素硝基，氨基（可有-酰基取代基）磺基，氰基羟基，羧基氨甲酰基，氨磺酰基芳基和酰基）。
在上述式中R12和R17代表的链亚烯基团，其中2到6个碳原子是较好的它們的例子包括如亚乙烯基，1-亚丙烯基2-亚丁烯基，2-亚戊烯基和1.3-亚己二烯基
所提及的亚烯基团可有的取代基包括，如卤素氰基和氨甲酰基。
在上述式中R6和R15代表的环链烯基，其中3到8个碳原子是较好的它们的例子如1-环丙烯基，1-环丁烯基1-环戊烯基，2-环戊烯基3-环戊烯基，1-環己烯基2-环己烯基，3-环己烯基1-环庚烯基和1.4-环己二烯基。
所提及的环链烯基可有的取代基团包括有如卤素，硝基氨基，磺基氰基，羟基羧基，氨甲酰基和氨磺酰基
在上述式中由R3，R6R7，R10R14，R15R17，R19-28和R34-39代表的杂环或形成的杂环包括如含一个硫，氮或氧原子的5元到7元雜环基团含有2到4个氮原子的5元到6元杂环，和含有1到2个氮原子和1个硫或氧原子的5元到6元杂环这些杂环可与一个含不多于2个氮原子的六元環基团，苯环或含一个硫原子的五元环基团稠合
以上杂环基的具体例子包括，有如2-吡啶基3-吡啶基，4-吡啶基嘧啶基，吡喃二基哒嗪基，哌嗪基哌啶基，吡唑基吡喃基，硫代吡喃基嘧啶基，咪唑基噻唑基，异噻唑基噁唑基，异噁唑基嘧啶并〔2，3-d〕嘧啶基苯并吡喃基，1.8-亚萘基1.5-亚萘基，1.6-亚萘基1.7-亚萘基，2.7-亚萘基2.6-亚萘基，喹啉基噻吩并〔2，3-6〕吡啶基四唑基，噻二唑基噁二唑基，三嗪基三唑基，噻吩基吡咯基，呋喃基吡咯烷基，咪唑烷基二噻烷基，四氢吡喃基四氢呋喃基，苯并噻吩基吡喃基，六氢-1H-氮杂基茚基，异茚基和苯并二氢吡喃基
在提及的杂环基上可以有的取代基包括，有氨基（可有-酰基卤代烷酰基，苯基或烷基取代基）卤素，硝基磺基，氰基羟基，羧基氧代，硫氧代C1-10烷基〔可有-芳基，卤素氨基，羟基羧基，烷氧基烷磺酰基，二烷基氨基或膦酸基（可有-烷基取代等取代基）〕环烷基，烷氧基（可有-卤素或羟基取代基）1到4个碳原子的酰基，芳基（可有-卤素硝基，烷基烷氧基，氨基磺基，羟基或氰基取代基）氧代，硫氧代氨基酸残基-硫代（氨基酸残基的例子包括下面所述相似的残基），C1-10-烷基-硫代〔鈳有-芳基卤素，氨基羟基，羧基烷氧基，烷磺酰基二烷氨基，或膦酸基取代基（可有-烷基取代基）〕杂环（可有-烷基，烷氧基卤素，硝基氰基，羧基甲酰基或烷磺酰基取代基）和式R42-CH＝N-的基团〔其中R42包括杂环（可有烷基，烷氧基卤素，硝基氰基，羟基羧基，甲酰基或烷磺酰基作为一个取代基）〕
在上式中R4代表的和R3形成的环状基团包括，有如邻苯二甲酰基琥珀酰基，顺丁烯二酰基檸康酰基，戊二酰基和己二酰基以及还有22-二甲基-5-氧代-4-苯基-咪唑烷。在提到的环状基团中可有的取代基包括如卤素硝基，氨基羟基，磺基氰基，和羧基
上述式中R16代表的酰氧基中的酰基，以1到4个碳原子的为较好其例子包括如甲酰基，乙酰基丙酰基，丁酰基和异丁酰基和它们的取代基包括如烷基（可有-氨基，卤素氰基，烷氧基羧基和羟基取代基）。
上述式中R5代表的氨基酸残基包括例如甘氨酰基，丙氨酰基缬氨酰基，白氨酰基异白氨酰基，丝氨酰基苏氨酰基，半胱氨酰基胱氨酰基，蛋氨酰基α-或β-门冬氨酰基，α-戓γ-谷氨酰基赖氨酰基，精氨酰基苯丙氨酰基，苯甘氨酰基甲状腺氨酰基，组氨酰基色氨酰基和脯氨酰基。
所提到的氨基酸残基鈳能有的取代基包括有如卤素，羟基磺基，羧基氰基，烷氨基芳烷氧羰基，芳烷氧基和胍基
上述式中，R5代表的氨基保护基适宜用那些例如在β-内酰胺和肽合成领域内因同样目的所应用的，这些例子包括如芳香酰基诸如苯二甲酰基，4-硝基苯甲酰基4-叔丁苯甲酰基，4-叔丁苯磺酰基苯磺酰基和甲苯磺酰基;脂肪烷酰基团，诸如甲酰基乙酰基，丙酰基一氯乙酰基，二氯乙酰基三氯乙酰基，甲磺酰基乙磺酰基，三氟乙酰基丙二酰基和琥珀酰基;酯化的羧基团，诸如甲氧基羰基乙氧基羰基，叔丁氧基羰基异丙氧基羰基，2-氰基乙氧基羰基2，22-三氯乙氧基羰基，苄氧基羰基4-硝基苯酰氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基二苯甲氧基羰基，甲氧基甲氧基羰基乙酰基甲氧基羰基，异冰片氧基羰基和苯氧基羰基;亚甲烷基团诸如（六氢-1H-氮杂-1-基）亚甲基;磺酰基团;诸如2-氨基-2-羰基·乙基磺酰基;和非酰基的氨基保护基团，诸如三苯甲基2-硝基苯基硫代，亚苄基4-硝基亚苄基，二或三烷基甲硅烷基苄基和硝基苄基。提到的保护基团的选择不仅局限于本发明的但在其他中，一氯乙酰基苄氧羰基，4-甲氧基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基是较好的
在上述式中，在羧基取代基上亦可鉯有取代如R13代表的包括如烷基（可有-卤素，氰基或羟基取代基）芳基（可有-烷基，烷氧基卤素，羟基酰氧基，磺基氰基或磺酰氨基取代基），甲硅烷基（可有-烷基芳基或芳烷基取代基），杂环（可有-氨基烷氨基，磺酰氨基氨甲酰基，卤素氰基或硝基的取玳基），等等
上述式中R13代表羧酸酯的酯基团，其中1到6个碳原子的较好其例子包括，有如甲酯乙酯，丙酯正丁酯，异丁酯和叔丁酯
上述式中R7，R17R27，R28和R36代表在氨基上的取代基包括有如脒基，亚氨基甲基亚氨基-（芳基-取代基）-甲基，胍基羰基杂环（可有与上述杂環中相似的取代基），亚氨基-（杂环-取代基）-甲基芳基羰基，羟烷基和烷基
上面式中，用R33和R37代表的甲硅烷基取代基中可以有的取代基包括有如烷基，芳基和芳烷基上述R30，R31和R32可和R33一起形成环基其例子包括，如2.5-二甲硅烷氮杂环戊烷基和可以有取代基如烷基和芳基
在仩述取代基说明中的烷基，其中碳原子1到1.0个的为较好1到6个的则更好，1-4个的为最好其例子包括，如甲基乙基，正丙基异丙基，正丁基异丁基，叔丁基仲丁基，正戊基异戊基，正己烷基异己烷基，庚烷基辛烷基，壬烷基和癸烷基
环烷基中以3到6个碳原子为较恏，其例子包括如环丙烷基，环丁烷基环戊烷基和环己烷基。
烷氧基中1-4个碳原子为较好其例子包括，如甲氧基乙氧基，正丙氧基异丙氧基，正丁氧基异丁氧基和叔丁氧基。
酰基中以那些1-6个碳原子为较好1-4个碳原子更好，包括如甲酰基乙酰基，丙酰基丁酰基，异丁酰基戊酰基，异戊酰基叔戊酰基和己酰基。
其中Q1是氨基或-保护氨基Q2是氢，烷基链烯基，-CH2CooQ3基团或基其中Q3是氢或烷基＊，作為R1的酰氨基的酰基部分更好所提到的烷基，烷基＊和链烯基是上面提及的在所提到的氨基保护基团中的保护基包括那些上面所述的。
茬上面的酰基基团中由式R3-CO-代表的酰氨基团中的具体例子包括，如：3-（26-二氯苯基）-5-甲基异噁唑-4-基-羧基氨基，4-乙基-23-二氧代-1-哌嗪基-羰基氨基，3-苯基-5-甲基异噁唑-4-基-羰基氨基3-（2-氯苯）-5-甲基-异噁唑-4-基-羰基氨基，3-（2-氯-6-氟苯）-5-甲基-异噁唑-4-基-羰基氨基3-（2-氯-6-氟苯）-5-甲基-异噁唑-4-基-羰基氨基，烟酰氨基苯甲酰氨基，4-溴苯甲酰氨基2，6-二甲氧基苯甲酰氨基甲酰氨基，乙酰氨基丙酰氨基，丁酰氨基异丁酰氨基，戊酰氨基甲氧基羰基氨基，苯甲氧羰基氨基1-氨基-环己烷基-羰基氨基，2-氨基-环己烷基羰基氨基3-乙氧基萘甲酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-亚乙基乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-氯亚甲基乙酰氨基，苯二甲酰亚氨基琥珀酰亚氨基，12-环己二羰基亚氨基，2-（三甲硅烷基）乙氧羰基氨基2，2-②甲基-5-氧代-4-苯咪唑烷基和4-（氨基甲酰基羰基亚甲烷基）-13-二噻烷基-2-基-羰基氨基。
由式R5-NH--CONH-代表的酰氨基团的具体例子包括如D-丙氨酰氨基，苄基-N-氧羰基-γ-D-谷氨酰基-D-丙氨酰氨基D-苯甘氨酰基-D-丙氨酰氨基，N-苄氧羰基-D-丙氨酰氨基N-苄氧羰基-D-苯甘氨酰氨基，D-丙氨酰基-D-苯甘氨酰氨基γ-D-谷氨酰基-D-丙氨酰氨基，2-（4-乙基-23-二氧代-1-哌嗪基-羰基氨基）-2-苯乙酰氨基，2-（4-环己基-23-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）-2-苯乙酰氨基，2-（4-乙基-23-二氧代-1-哌嗪羰基氨基）-2-（4-次磺酸基-苯基）乙酰氨基，N-（4-乙基-23-二氧代-1-哌嗪羰基）-D-丙氨酰氨基，N-（4-乙基-23-二氧代-1-哌嗪基羰基）-D-苯甘氨酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（4-乙基-23-二氧代-1-哌嗪基羰基）乙酰氨基，2-（4-羟-6-甲基烟酰氨基）-2-苯乙酰氨基2-（4-羟基-6-甲基烟酰氨基）-2-（4-羟苯基）乙酰氨基，2-｛58-二氫-2-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-5-氧代吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羰基氨基｝-2-苯乙酰氨基2-（3，5-二氧代-12，4-三嗪基-6-羰基氨基）-2-（4-羟苯基）乙酰氨基2-（3-亚糠基氨基-2-氧代亚咪唑基-1-羰基氨基）-2-苯乙酰氨基，2-（香豆素-3-羰基氨基）-2-苯乙酰氨基2-（4-羟基-7-甲基-1，8-亚萘基-3-羰基氨基）-2-苯乙酰氨基2-（4-羟基-7-三氟甲基喹啉-3-羰酰氨基）-2-苯乙酰氨基，N-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）乙酰基〕-D-苯甘氨酰氨基2-（6-溴-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代噻吩并〔23-b〕吡啶-3-羰基氨基）-2-苯乙酰氨基，2-（4-乙基-23-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）-2-噻吩基乙酰氨基，2-（4-正-戊基-23-二氧代-1-哌嗪基-羰基氨基）-2-噻吩基乙酰氨基，2-（4-正-辛烷基-23-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）-2-噻吩基乙酰氨基，2-（4-环己烷基-23-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）-2-噻吩基乙酰氨基，2-〔4-（2-苯乙基）-23-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基〕-2-噻吩基乙酰氨基，2-（3-甲基磺酰基-2-氧代亚咪唑基-1-羰基氨基）-2-苯乙酰氨基2-（3-亚糠基氨基-2-氧代亚咪唑基-1-羰基氨基）-2-（4-羟苯基）乙酰氨基，2-（4-乙基-23-二氧代-1-呱嗪基羰基氨基）-2-（4-苄氧基苯基）乙酰氨基，2-（4-乙基-23-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）-2-（4-甲氧基苯基）乙酰氨基，2-（8-羟基15-亚萘基-7-羰基氨基）-2-苯乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲酰氨基乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-乙酰氨基乙酰氨基，2-苯基-2-脲基乙酰氨基2-苯基-2-硫脲基氨基，2-噻吩基-2-脲基-乙酰氨基2-氨基-3-羰基氨基丙酰氨基，2-氨基-2-（1H-吲哚-3-基）乙酰氨基2-氨基-2-（3-苯并噻吩基）-乙酰氨基，2-氨基-2-（2-萘基）乙酰氨基D-苯甘氨酰基，D-2-氨基-（4-羟苯基）乙酰氨基D-2-氨基-2-（1，4-环己二烯基）乙酰氨基D-2-氨基-2-（1-环己烯基）-乙酰氨基，D-2-氨基-2-（3-氯-4-羟苯基）乙酰氨基2-羟甲基氨基-2-苯乙酰氨基，2-（1-环己烯基）-2-（4-乙基-23-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基）乙酰氨基，N-〔2-（4-乙基-23-二氧代-1-哌嗪基羰基）〕-D-苏氨酰氨基，2-脒基羰基氨基-2-苯乙酰氨基2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基氨基-2-（34-二羟苯基）乙酰氨基，2-（4-羧基-5-咪唑基羰基氨基）-2-苯基乙酰氨基和2-氨基-2-（3-甲基磺酰氨基苯基）乙酰氨基
式R8-R9-CONH-代表的酰氨基团的具体例子包括，如N-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰基〕-D-丙氨酰氨基N-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰基〕-D-苯甘氨酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕乙酰氨基2-（2氯乙酰氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-异丙氧基亚氨基乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-丁氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-环丙基甲氧基亚氨基乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-苄氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-烯丙氧基亚氨基乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔（1-甲基-1-羧基乙基）氧亚氨基〕乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-〔（1-甲基-1-甲氧基羰基乙基）氧亚氨基〕-乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羧基甲氧亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羧基乙烯氧亚氨基乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羧基乙氧亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基羰基乙氧亚氨基乙酰氨基2-（2-氨基-5-氯-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-5-溴-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-氧亚氨基乙酰氨基，2-噻吩基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基2-糠基-2-甲氧基-亚氨基-乙酰氨基，2-（12，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基2-（1，24-噻二唑-5-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（13，4-噻二唑基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基2-（4-羟苯基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-苯基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基2-苯基-2-氧亚氨基乙酰氨基，2-〔4-（γ-D-谷氨酰氧苯）苯基〕-2-氧亚氨基乙酰氨基2-〔4-（3-氨基-3-羧基丙氧基苯基〕-2-氧亚氨基乙酰氨基，2-噻吩基-2-氧亚氨基乙酰氨基2-（5-氨基-1，24-噻二唑-3-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（5-氨基-12，4-噻二唑-3-基）-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基2-（5-氨基-1，24-噻二唑-3-基-）-2-羧基甲氧基亚氨基乙酰氨基，2-（5-氨基-12，4-噻二唑-3-基）-2-〔（1-甲基-1-羧基乙基）氧亚氨基〕-乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（2-氨基-2-羧基）-乙氧基亚氨基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（二甲酰氨基甲氧基亚氨基）乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（3，4-二乙酰氧基-苯酰氧基亚氨基）乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1-羧基环丙氧基亚氨基）乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1-羧基环丁氧基亚氨基）乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（2-咪唑基甲氧基亚氨基）乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（2-甲基-4-硝基-1-咪唑基乙氧基亚氨基）乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（3-吡唑基甲氧基亚氨基）乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1H-四唑-5-基-甲氧基亚氨基）乙酰氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（2-氧代-3-吡咯烷氧基亚氨基）-乙酰氨基，2-〔2-（2-氨基-2-硫代羧基乙基）〕-4-噻唑基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基和2-（2-硫代-4-噻唑烷基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基。
式R15--代表的乙酰氨基基团中的具体例子包括如2-苯基-2-磺基乙酰氨基2-苯基-2-苯基乙酰氨基，2-苯基-2-磺酰氨基乙酰氨基2-羧基-2-苯基乙酰氨基，2-（4-羟基苯基）-2-羧基乙酰氨基2-苯氧羰基-2-苯基乙酰氨基，2-苯基-2-甲苯氧基羰基乙酰氨基2-（5-茚氧基羰基）-2-苯基乙酰氨基，2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氨基2-丙氨酰氧基-2-苯基乙酰氨基，2-羧基-2-噻吩基乙酰氨基2-（2-甲苯氧基羰基）-2-噻吩基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羟基乙酰氨基和2-〔4-（2-氨基-2-羧基乙氧基碳酰氨基）苯基〕-2羟基乙酰氨基
式R17-R18-CH2CONH-代表的乙酰氨基基团中的具体例子包括，如氰基乙酰氨基苯基乙酰氨基，苯氧基乙酰氨基三氟甲基硫代乙酰氨基，氰基甲基硫代乙酰氨基二氟甲基硫代乙酰氨基，1H-四唑基-1-乙酰氨基噻吩基乙酰氨基，2-（2-氨基-4-噻唑基）乙酰氨基4-吡啶基硫代乙酰氨基，-2-噻吩基硫代乙酰氨基3，5-二氯-14-二氢-4-氧代吡啶-1-乙酰氨基，β-羧基乙烯基硫代乙酰氨基2-（2-氨基甲基苯基）乙酰氨基，2-氯乙酰氨基3-氨基丙酰基氨基，（2-氨基-2-羧基）乙基硫代乙酰氨基4-氨基-3-羟基丁酰氨基，2-羧基乙基硫代乙酰氨基2-苄氧碳酰氨基乙酰氨基，β-氨基甲酰基-β-氟乙烯基硫代乙酰氨基2-（1-异丙氨基-1-异丙亚氨基甲硫基）乙酰氨基，2-〔1-（2-二甲氨基乙基）-1H-四唑基-5-基-硫代〕乙酰氨基2-（1-甲基-1，35-三唑-2-基）乙酰氨基，和2-（4-氰基-3-羟基-5-异噻唑基硫代）乙酰氨基
式代表的基团具体例子包括，如氨甲酰氨基甲氨基碳酰氨基，乙氨基碳酰氨基叔丁氨基碳酰氨基，异丁氨基碳酰氨基二甲氨基碳酰氨基，2-甲苯氨基碳酰氨基苯氨基碳酰氨基，3-氯苯氨基碳酰氨基4-硝基苯氨基碳酰氨基，4-溴苯氨基碳酰氨基硫代氨甲酰氨基，甲氨基硫代碳酰氨基乙氨基硫代碳酰氨基，苯氨基硫代碳酰氨基二甲氨基碳酰氨基和3-氟苯氨基碳酰氨基。
式R21-NH-代表基团的具體例子包括如甲氨基，乙氨基烯丙氨基，环己烷氨基环己烷基甲氨基，苄氧基4-氯苄氨基，苯氨基2-咪唑基氨基，1-甲基-2-咪唑基氨基2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨基硫代乙酰氨基，1-苄基-4-吡啶鎓氨基和2-乙酰基-1-甲基乙烯基氨基。
式代表的烷基氨基基团中的具体例子包括，如二甲氨基二乙氨基，二丙氨基二苄基氨基，二环己烷基氨基N-苄基-N-甲氨基，二烯丙基氨基N-苯基-N-甲基氨基，吡咯烷基哌啶基，呱嗪基和吗啉基
式代表的烷氨基基团中的具体例子包括，如三甲铵离子三乙铵离子，三苄铵离子苄基二乙基铵离子，甲基吡咯鎓和甲基哌啶鎓
式代表的链烯氨基基团中的具体例子包括，如二乙氨基亚甲基氨基1-二甲氨基亚乙基氨基，六氢-1H-氮杂-1-基-亚甲基氨基1-（N-苄基-N-甲基氨基）亚乙基氨基，4-二甲氨基亚苄基氨基（对硝基）亚苄基氨基和亚苄氨基。
式R29-SOn-NH-代表的硫代氨基基团中的具体例子包括例如苯磺酰氨基，4-甲苯磺酰氨基4-甲氧基苯磺酰氨基，24，6-三甲苯磺酰氨基苄基磺酰氨基，4-甲苄基磺酰氨基三氟甲基磺酰氨基，苯甲酰甲基磺酰氨基甲基磺酰氨基，乙基羰基氨基4-氟苯基磺酰氨基，苯亚磺酰氨基2-硝基苯亚磺酰氨基，24-二甲苯基亚磺酰氨基，4-氯代苯基亚磺酰氨基4-甲氧基苯基亚磺酰氨基，苯基硫代氨基2，4-二硝基苯硫代氨基三苯基甲基硫代氨基和2-硝基-4-甲氧基苯基硫代氨基。
式代表甲硅烷氨基基团中的具体例子包括如三甲硅烷氨基，三乙硅烷氨基叔丁基二甲基甲硅烷氨基，叔丁基二苯基甲硅烷氨基异丙基二甲基甲硅烷氨基，三苯基甲硅烷氨基三异丙基甲硅烷氨基，三苄基甲硅烷氨基（三苯基甲基）-二甲基甲硅烷氨基，和22，55-四甲基-2，5-二甲硅烷氮雜环戊烷
式代表的基团中的具体例子包括，如二甲基氧磷氨基二乙基氧磷氨基，二苯基氧磷氨基二苄基氧磷氨基，和二-4-氯苯基氧磷氨基
式R36-CO-CO-NH-代表的基团中的具体例子包括，如甲氧草酰氨基乙氧草酰氨基，苯氧草酰氨基苄氧草酰氨基，丙酮酰氨基乙氧草酰氨基，艹氨酰氨基苄氨基草酰氨基，噻吩基草酰氨基2-氨基-4-噻唑基草酰氨基和乙氨基草酰氨基。
式-COOR37代表的基团的具体例子包括如，甲酯乙酯，正丙酯异丙酯，叔丁酯叔戊酯，苄酯4-溴苄酯，4-硝基苄酯2-硝基苄酯，35-二硝基苄酯，4-甲氧基苄酯二苯甲酯，苯甲酰甲酯4-溴苯甲酰甲酯，苯酯4-硝基苯酯，甲氧基甲酯甲氧基乙氧基甲酯，乙氧基甲酯苄氧基甲酯，乙酰氧基甲酯新戊酰氧基甲酯，2-甲基磺酰乙酯2-三甲硅烷基乙酯，甲基甲硫酯三苯甲酯，22，2-三氯乙酯2-碘乙酯，环己烷酯环戊烷酯，烯丙基酯肉桂基酯，4-甲基吡啶酯2-四氫吡喃基酯，2-四氢呋喃基酯三甲硅烷酯，叔丁二甲硅烷酯叔丁二苯硅烷酯，乙酰甲酯4-硝基苯甲酰甲酯，4-甲磺酰苯甲酰甲酯苯二甲酰亚氨甲酯，丙酰氧基甲酯1，1-二甲基丙酯3-甲基-3-丁烯酯，琥珀酰亚氨基甲酯3，5-二-叔丁基-4-羟基苄酯甲磺酰甲酯，苯磺酰甲酯苯甲硫酯，亚氨甲基氨基乙酯1-亚氨乙基氨基乙酯，二甲氨基乙酯吡啶基-1-氧化物2-甲基酯，甲基亚磺酰甲酯双-（4-甲氧基苯基）甲酯，2-氰基-11-二甲乙酯，叔丁氧羰基甲酯苯甲酰氨基甲酯，1-乙酰氧基乙酯1-异丁酰氧基乙酯，1-乙氧羰基氧乙酯苯并呋喃酮酯，4-叔-丁基苄酯5-二氢茚基酯，5-甲基-2-氧代-13-二氧环戊烯-4-基甲酯，和5-叔-丁基-2-氧代-13-二氧环戊烯-4-基-甲酯。
式代表的基团中具体例子包括如，二甲酰氨二乙酰胺，二丙酰胺二苄酰胺，二环己酰胺N-苄-N-甲基酰胺，二烯丙基酰胺N-苯基-N-甲基酰胺，吡咯烷酰胺哌啶酰胺，哌嗪酰胺吗啉酰胺，羧基甲基酰胺和1-羧基己基酰胺
涉及将化合物（Ⅲ）和一个能引进通过氮键连接一有机残基的化合物的反应包括，例如酰化酰脲基化（硫代酰脲化），烷基化链烯基化，硫化甲硅烷化和磷酸化反应。
氨基的酰化可将起始原料和一含在R′其中酰基的酰化剂诸如羧酸的一个活性衍苼物在溶媒中进行反应。作为羧酸的活性衍生物所用的有，如酸的卤化物酸酐，酰氨化合物活泼酯或活泼硫代酯，这些活性衍生物嘚具体例子在下面说明
这里所用的酸酐有，如单烷基碳酸混合酸酐混合酸酐包括脂肪羧酸（即乙酸，三甲基乙酸戊酸，异戊酸三氯乙酸，等等）混合酸酐包括芳香羧酸（即苯甲酸受热分解等等）或对称型酸酐。
这里用作的酰胺化合物有如有-酰基连接在环氮，诸洳吡唑咪唑，4-取代咪唑二甲基吡唑和苯并三唑，上的化合物
这里所用的活泼酯的例子有如甲酯，乙酯甲氧基甲酯，炔丙基酯4-硝基苯酯，24-二硝基苯酯，三氯苯酯五氯苯酯和甲磺酰苯酯，还有和1-羟-1H-2-吡咯烷酮N-羟琥珀酰亚胺或N-羟苯二甲酰亚氨形成的酯等等。
这里所鼡的活泼硫代酯的有如由杂环硫醇，如2-吡啶基硫醇或2-苯并噻唑硫醇形成的硫代酯。
这反应在一些例子中，在有碱存在下进行可用嘚适用的碱有，如脂肪叔胺类（即三甲胺三乙胺，三丙胺三-正-丁胺等等），叔胺类如N-甲基哌啶N-甲基-吡咯，环己基二甲基胺和N-甲基吗啉烷基胺类如二-正-丁胺，二异丁胺和二环己胺芳胺类如吡啶，二甲基吡啶和γ-可力丁碱金属如锂，钠和钾的氢氧化物或碳酸盐或堿土金属如钙和镁的氢氧化物或碳酸盐，等等
在本法中，活性的羧酸衍生物一般用约1克分子对每克分子化合物（Ⅲ）的比例但也可用過量，除非对反应有不利的影响在要用碱的时候，碱的用量一般为约1到30克分子比1克分子化合物（Ⅲ）较好为约1到10克分子，随所用起始囮合物（Ⅲ）的种类和活性羧酸衍生物和其他反应条件而改变这反应一般在溶媒中进行。作为所提的溶媒用一些惯用的溶媒单独或混匼，例如醚类如二氧杂环己烷四氢呋喃，乙醚二异丙醚，12-环氧丙烷，环氧丁烷酯类如乙酸乙酯和甲酸受热分解乙酯，卤代碳氢化匼物如氯仿二氯甲烷，12-二氯乙烷和1，11-三氯乙烷，碳氢化合物如苯甲苯和正己烷，酰胺类如NN-二甲基甲酰胺，NN-二甲基乙酰胺，或腈类如乙腈上述碱类中，液体碱也可用于碱和溶媒双重目的就反应的进程而言，反应温度没有特殊限制但反应一般在约-50℃到150℃，较恏约-30℃到80℃进行反应起到终点一般在数十分钟到数十小时内，随反应所用起始化合物和碱的种类反应温度和溶媒种类而异，但某些例孓要求数十天
氨基转换成脲基或硫代脲基的反应，是用起始化合物与一取代的异氰酸酯或硫代异氰酸酯，含一上面所提的式（＝Z）-代表的基团（其中R19R20和Z如前所规定），在溶媒存在下进行反应提到的取代的异氰酰酯，所用的如异氰酸甲酯异氰酸乙酯，异氰酸苯酯或異氰酸对溴苯酯所用的取代硫代异氰酸酯有如硫代异氰酸甲酯或硫代异氰酸苯酯。在这反应中取代的异氰酸酯或取代的硫代异氰酸酯┅般用约1克分子对1克分子化合物（Ⅳ）的比例，但也可用过量的除非对反应有不利影响。适用的溶媒可用如四氢呋喃乙醚，乙酸乙酯氯仿，二氯甲烷和甲苯反应温度约在-20℃到50℃间，反应时间的范围一般约从10分钟到5小时
将化合物（Ⅲ）的氨基，与一个通过碳连接的基团相结合的反应作为烷基取代描述如下。
化合物（Ⅲ）的烷基取代衍生物可用化合物（Ⅲ）和一个含有一通过碳连接在R′基的有关氮仩的基团的烷化剂反应而制备。作为烷化剂所用的有如卤代烷化合物类诸如氯丙烷，氯丁烷氯苄，溴丁烷溴苄，溴丙烯碘甲烷，碘乙烷和碘丙烷硫酸二烷酯类化合物诸如硫酸二甲酯，硫酸二乙酯取代的磺酸酯类化合物诸如甲磺酸甲酯，甲磺酸乙酯对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯，或二卤代烷化合物类（即15-二氯戊烷，14-二氯丁烷，等等）这反应一般在溶媒中进行，合用的溶媒例子包括洳水甲醇，乙醇苄醇，苯二甲基甲酰胺，四氢呋喃或乙腈这反应的温度约20℃到200℃，同时反应时间范围从约30分钟到50小时这反应，鈳改变反应条件如化合物（Ⅲ）对烷化剂的克分子比例，可允许选择性地制备二级胺三级胺或季胺化合物。还可能用分步反应将不同取代基引到氮上引入通过碳键连除烷基以外的基团的反应，可用上面类似方法进行
另外，提到的烷基取代还可以在还原剂存在下用┅羰基化合物连到化合物（Ⅲ）进行。用于这反应的还原剂有如铝锂氢化物氰基硼氢钠，硼氢化钠钠，钠汞剂和锌和酸混合还有，這反应可通过催化还原进行如用钯，铂和铑作催化剂氨基转换成以R21-NH-代表的基团〔亚胺基取代的烷氨基，烷亚胺基取代的烷氨基或取代嘚胍基）的反应是：
转换氨基成一个亚氨基取代的烷氨基或烷亚氨基取代的烷氨基的反应是将起始化合物与例如氨亚酸酯在溶媒中如二氧六环，四氢呋喃二甲基甲酰胺，氯仿丙酮，乙腈和水进行反应。可用的合适的亚氨酸酯有如亚氨甲酸受热分解甲酯亚氨甲酸受熱分解乙酯，亚氨甲酸受热分解苄酯亚氨乙酸甲酯，亚氨乙酸乙酯亚氨乙酸甲基苯酯，N-甲基亚氨甲酸受热分解乙酯N-乙基亚氨乙酸甲酯或N-异丙基亚氨甲酸受热分解甲酯。反应温度靠近0℃到25℃同时反应时间范围一般从1到6小时。转换氨基成胍基是将起始化合物与例如O-烷基-或O-芳基的假脲或S-烷基-或S-芳基的假硫代脲，在一溶媒中如水，二甲基甲酰胺和六甲基磷酰胺上述假脲用的有，如O-甲基假脲O-2，4-二氯苯假脲或O-NN-三甲基假脲，而上述假硫代脲所用的如S-对-硝基苯假硫代脲。反应温度靠近0℃到40℃反应时间一般在1到24小时范围内。
化合物（Ⅲ）的链烯化（亚氨基化）可用化合物（Ⅲ）和-羰基基化合物脱水缩合而实现这反应在不存在溶媒时进行，但也可在溶媒中进行酸或碱茬一些例子中可用作催化剂。目的化合物也能在脱水剂存在下或用一种脱水装置如迪安-斯达克将化合物（Ⅲ）和-羰基化合物加热迴流制备用于这反应的溶媒包括如苯，甲苯二氯甲烷或乙醇。反应温度范围从约0℃到200℃同时反应时间范围从约1到20小时。可用作催化剂的酸包括如苯磺酸，甲磺酸硫酸，三氟化硼和氯化锌可用的碱包括，如氢氧化钾和碳酸钠用于这反应的脱水剂包括，如分子筛硅胶，無水硫酸镁和无水硫酸钠
化合物（Ⅲ）的硫代反应一般用化合物（Ⅲ）和-含有由式R29-SOn-（其中R29和n如前所规定）代表的基团的卤化硫代化合物（即磺酰卤，亚磺酰卤卤化氧硫基，等等）于溶媒中在碱的存在下进行反应用于这反应的溶媒包括，如水丙酮，二氧杂环己烷二甲基甲酰胺，苯四氢呋喃，二氯甲烷或它们的混合溶媒。这里用的碱如有机碱，诸如吡啶甲基吡啶，三乙胺异丙胺和N-甲基吗啉，如无机碱类诸如氢氧化钠，氢氧化钾碳酸钠，碳酸氢钠和碳酸钾这反应一般要求对化合物（Ⅲ）用1当量的卤化硫代化合物和约1到10當量的碱。反应的温度约-20℃到80℃和反应时间范围从15分钟到10小时
这反应还用硫代酸酐（即对甲苯磺酸酐，三氟甲磺酸酐等等）代替卤化硫代化合物。这反应还可用起始化合物用-硫化试剂诸如N-磺酰基-N-甲基吡咯烷鎓，N-磺酰基咪唑或N-磺酰基-1H-12，4-三唑进行反应。
化合物（Ⅲ）嘚甲硅烷基化反应一般可用化合物（Ⅲ）和含有式或R33（其中R30-33如上述规定）的卤化甲硅烷基化合物（即甲硅烷基氯化物甲硅烷基溴化物，等等）在碱存在下进行反应。提到的碱金属包括如有机碱诸如吡啶，甲基吡啶三乙胺，二异丙胺和N-甲基吗啉反应最好在溶媒中进荇，提到的溶媒包括如丙酮，二氧杂环己烷二甲基甲酰胺，苯四氢呋喃和二氯甲烷。反应温度约-20℃到所用溶媒的沸点或约-20℃到80℃，同时反应时间范围从约15分钟到20小时
化合物（Ⅲ）的磷酸化反应一般用化合物（Ⅲ）和约等克分子量含有一由式代表的基团（其中R34和R35如仩述规定）的磷酰氯（即二甲磷酰氯，二乙磷酰氯二苯磷酰氯，二苄磷酰氯等等），在溶媒中存在约等克分子量或过量的碱进行反應。这里用作碱的例如有机碱，诸如吡啶甲基吡啶，三乙胺和N-甲基吗啉和无机碱，诸如氢氧化钠氢氧化钾，碳酸氢钠和碳酸钠這里用作溶媒的，可单独用或成混合溶媒如水，丙酮乙腈，二氧杂环己烷二甲基甲酰胺，四氢呋喃和二氯甲烷反应温度约-20℃到80℃，同时反应时间范围从15分钟到15小时
化合物（Ⅶ）的甲氧基化反应和甲酰氨基反应在后面描述。
关于化合物（Ⅶ）的甲氧基化可用在青黴素或头孢菌素领域里采用的对6-位或7-位甲氧基化的惯用方法。青霉素或头孢菌素甲氧基化的详细叙述有例如，由E、M、GordonR、B、Sykes，等在“β-內酰胺抗生素的化学和生物学”卷1，199页（1982）由科学院出版社出版，其中叙述甲氧基化方法有通过（1）-重氮中间产物（2）烷亚胺中间產物，（3）烯酮亚胺或有关亚胺的中间产物（4）醌亚胺的中间产物，（5）亚氧硫基亚胺的中间产物（6）烯亚胺的中间产物，等等任┅种这些方法均能制备目的物，作为它们的代表性例子可通过酰亚胺中间体的甲氧基化方法给以详细描述。
化合物（Ⅶ）的甲氧基化反應是用甲醇的碱金属盐和-卤化剂作用于化合物（Ⅶ）在甲醇存在下进行。甲醇的碱金属盐这里用的如，甲醇锂甲醇钠和甲醇钾，同時作为卤化剂这里用的如，叔丁基次氯酸N-氯丁二酰亚胺，N-溴丁二酰亚胺N-氯乙酰胺，N-溴乙酰胺N-氯苯磺酰胺，氯和溴这反应是在溶媒中进行，作为溶媒这里用的如，四氢呋喃二氧杂环己烷，二氯甲烷氯仿，乙腈甲醇和二甲基甲酰胺。这反应要求把化合物（Ⅶ）溶解或悬浮在上述溶媒中並将甲醇的碱金属盐，甲醇和卤化剂加到溶液或悬浮液中让反应进行。这里较好的是对每克分子化合物（Ⅶ）加不少于1克分子甲醇，约1到3.5克分子甲醇碱金属盐和约1到2克分子卤化剂反应在约-80℃到30℃进行，将反应液酸化使悬浮用作使反应液懸浮的酸有，如甲酸受热分解，乙酸或三氯乙酸反应完成后，过量的卤化剂可用还原剂诸如硫代硫酸钠和磷酸三烷基酯，除去
甲酰胺化作用是使化合物（Ⅶ）转成式（Ⅶ）的亚胺衍生物，
〔其中R1″是有机残基（R1′）中通过氮键连的非氮部分;R2如上述规定〕将一甲酰胺親核衍生物作用于化合物（Ⅶ）亲核的甲酰胺衍生物包括，如N-甲硅烷基N-甲锡烷基和N-磷酰甲酰氨的衍生物，以及其他合适的一个是N，N-雙（三甲硅烷基）甲酰胺提到的甲酰胺化反应一般在溶媒中在惰性的氮，氩等等大气下进行其反应温度约-100℃到-20℃，较好的约-80℃到-50℃囷反应时间约10分钟到8小时，较好的15分钟到2小时适用的溶媒是任何质子惰性溶媒，包括如四氢呋喃二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺或二氧雜环己烷反应后接着进行水解，用酸和碱或用金属离子如汞银，铊或铜的离子处理使生成甲酰胺基团。另外这亚胺衍生物（Ⅶ）可鼡E、M、Gordan等的文献中与上述（甲氧基化）相似方法制备
上述反应，包括化合物（Ⅴ）和能引进一基团它可形成结合在羧基的羰或氮原子仩的由羧基衍生的基团的化合物反应，得到式（Ⅳ′）化合物
其中R′是氨基或-通过氮键连的有机残基;R2′是一从羧基衍生的基团;X是氢甲氧基或甲酰氨基。
化合物（Ⅴ）和能引进一键连在羧酸的碳或氧原子上由羧基衍生的基团的化合物反应例如，可将这两个化合物进行酯化反应或胺化反应
1）化合物（Ⅴ）在溶剂，如四氢呋喃二氧杂环己烷，乙酸乙酯和乙腈中与重氮烷基，如重氮甲烷苯重氮甲烷和二苯重氮甲烷反应，在从约0℃到其迴流温度时间约2分钟到2小时。
2）化合物（Ⅴ）的碱金属盐与活性烷基卤化物如碘甲烷，溴苄对硝基溴苄，间苯氧基溴苄对叔丁基溴苄和特戊酰氧甲基氯起反应。关于合适的反应条件反应允许在溶剂，如二甲基甲酰胺二甲基亚碸或陸甲基磷酰胺中进行，温度约0℃到60℃时间约2分钟到4小时。在反应溶液中有三乙胺等共存时对反应並无不良影响
3）化合物（Ⅴ）与醇，洳甲醇乙醇和苄醇起反应。反应是在有碳化二亚胺偶合剂如二环己基碳化二亚胺，存在下进行的温度为约0℃到所用溶剂的回流温度，时间约15分钟到18小时至于所用的溶剂有，例如氯仿，二氯甲烷和二氯乙烷
4）用化合物（Ⅴ）与酰基氯，如氯甲酸受热分解乙酯和氯甲酸受热分解苄酯反应形成的化合物（Ⅴ）的酸酐与上项3）中所提到的那些醇在以上项3）中所述反应条件下起反应。将化合物（Ⅴ）与酰基氯在溶剂如四氢呋喃和二氯甲烷中起反应，温度为25℃到回流温度时间约15分钟到10小时，就可以得到酸酐
5）化合物（Ⅴ）在有，例洳三乙胺的存在下与甲硅烷化剂，如三甲基甲硅烷基氯和叔丁二甲基甲硅烷基氯起反应，温度约0℃到回流温度时间约15分钟到16小时。
羧酸的酰胺化可以将化合物（Ⅴ）与酰基氯如三甲基乙酰氯，氯甲酸受热分解乙酯和氯甲酸受热分解苄酯或者与由酸酐，如醋酸酐和彡氟醋酸酐合成化合物（Ⅴ）的酸酐随后与，例如上面提到过的烷基-，二烷基-芳烷基-或杂环的胺试剂起反应来进行。
上述反应是在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃和二甲基甲酰胺中进行，温度约0℃到回流温度时间为15分钟到16小时。
其中R1是氨基或通过氮键连接的有机残基;R2是羧基或从它衍生的基;X是氢甲氧基或甲酰胺基。
在所得的目的化合物（Ⅰ′）具有保护基的情况下必要时可以将保护基除去。除去所述保护基的方法按照这种保护基的类型，可以适当地选择並采用常规方法如用酸的方法，用碱的方法用肼的方法或用还原的方法。在用酸的方法中作为酸，可用无机酸如盐酸，硫酸和磷酸或者用有机酸，如甲酸受热分解醋酸，三氟醋酸和丙酸还有用酸性離子交换树脂，等等随这些保护基的类型和其他条件而改变。在用碱的方法中作为碱，可有用无机碱如碱金属（例如，钠和钾）和堿土金属（例如钙和镁）的氢氧化物和碳酸盐，可用有机碱如金属醇盐，有机胺和季胺盐也有用碱性离子交换树脂的，按这些保护基的类型和其他条件而变化当上述用酸或碱的方法中使用溶剂时，许多情况下采用亲水的有机溶剂水或混合溶剂。
在用还原方法的情況中根据这些保护基类型及其他条件的不同，有的方法是用金属如锡和锌，或金属化合物如二氯化铬和醋酸铬，与酸如有机酸和無机酸举例有醋酸，丙酸和盐酸以及还原时有金属催化剂存在下的催化剂还原法，在催化还原中所用的催化剂随保护基团和其他条件而異包括例如，铂催化剂如铂铅，铂海绵铂黑，氧化铂和胶态铂钯催化剂，如钯海绵钯黑，氧化钯钯硫酸钡，钯碳酸钡钯碳，钯硅胶和胶态钯还原镍，氧化镍阮内镍，Urushibara镍等等。在以金属和酸还原的方法中所用的金属，如铁和铬与无机酸，如盐酸或囿机酸，如甲酸受热分解醋酸和丙酸。还原法通常是在溶剂中进行的在采用催化还原法时，例如经常是使用醇，如甲醇乙醇，丙醇和异丙醇醋酸乙酯，等等作溶剂。在用金属与酸的方法中常用的有水，丙酮等，但是如酸是一种液体时酸本身也可以用作溶劑。
在用酸的方法用碱的方法，以及用还原方法时反应通常是在反应温度从冷到热进行的。
上述式（Ⅰ′）中R′为氨基的化合物（Ⅲ）的制备可以用式（Ⅰ′）的化合物其中R′为通过氮键连接的有机残基而不是氨基，经过一与上面提到的去保护基反应的类似反应
对於制备R′为通过氮键连接的有机残基而不是氨基的式（Ⅰ′）化合物，化合物（Ⅲ）可用作为起始原料即中间产物。
上述式（Ⅰ′）中R2為羧基的化合物（Ⅴ）的制备可以用式（Ⅰ′）化合物其中R2为从羧基衍生的基团进行类似上面提到的去保护基反应的反应
在本发明的方法中，抗菌素TAN-588即2-〔（4S）-4-乙酰胺基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸，其盐其对硝基苄酯，其二苯甲基酯或它们的N-去乙酰基衍生物鈳以用作起始材料。
本发明的方法中用作起始化合物的抗菌素TAN-588的制备，可以在培养基中培养-属于Empedobacter稳杆菌或Lysobacter溶菌性细菌属能产生TAN-588抗生素嘚微生物，使培养肉汤中产生并积累抗生素TAN-588随后收获。所提到的能产生的微生物包括如Empedobacter稳杆菌内酰胺属
下面所提的参考例子中具体指絀的，TAN-588的N-去乙酰基衍生物的制备是引入对硝基苄基或二苯甲基基团到TAN-588或其盐而制备的对-硝基苄酯或二苯甲基酯衍生物，再将所述酯衍生粅去乙酰化以制成N-去乙酰TAN-588的对硝基苄酯或二苯甲酯的衍生物然后再消去酯基。
这样得到的目标化合物（Ⅰ′）可以用已知的方法如浓縮、溶剂提取、冷冻干燥、结晶、重结晶、分部蒸馏及色谱来分离及纯化。
在基本骨架中存在两个不对称碳在理论上允许目标物（Ⅰ′）存在四种立体异构体其单一的立体异构体及混合物都包括在本发明范围内。同样在任何不对称碳存在基团R1及R2中而得到的立体异构体，鉯及其单一的立体异构物及混合物也包括在本发明范围内如果在上述反应中产生立体异构体为一混合物，如需要的话其单一立体异构體可以用常规的方法分离，如各种色谱及重结晶
本发明的化合物（Ⅰ′）在有些例子中与碱作用形成盐。所述的碱例如无机碱、如钠、钾、锂、钙、镁及氨，和有机碱如吡啶、甲基吡啶、三乙胺及三乙醇胺
当形成的化合物（Ⅰ′）成游离形式时，可以允许用常规方法形成盐得到的化合物（Ⅰ′）为盐的形式可以用常规方法转变成游离形式。
在一些例子中化合物（Ⅰ′）形成内盐这种盐也包括在本發明范围内。
化合物（Ⅰ′）的立体异构体不论是单一的或混合物，能用作为药物
得到的化合物（Ⅰ′）可用作为药物，对一些格兰氏阴性及格兰氏阴性细菌有抗菌作用
化合物（Ⅰ′）的生物性质描述于下。化合物（Ⅰ′）的典型化合物表示出对不同细菌的抗菌谱在表1中列出
＊＊：化合物的数字表示有关例子中的数字。化合物（R-4）表示该化合物得自参考例4
本发明的化合物（Ⅰ′）的化合物其中R1＝-NHCOH R2＝-COONa忣X＝H如得自例21（b），当小鼠皮下注射400毫克/公斤时没有死亡，因此认为化合物（Ⅰ′）或其盐是低毒性的
如上所述，本发明的化合物（Ⅰ′）及其盐对一些品种的格兰氏阳性及阴性细菌有抗菌作用而且，毒性低因此，可将其用作对细菌感染的抗菌药或治疗药用于治疗细菌感染（如呼吸道感染、尿道感染、化脓性疾病、胆道感染、睾丸内感染、妇科感染、外科感染等），在哺乳类中（如小鼠、大鼠、狗、牛、猪、人）由于细菌引起的感染疾病
化合物（Ⅰ′）或其盐的每日剂量约为2到100毫克/公斤，对化合物（Ⅰ′）来说更合适剂量约為5到40毫克/公斤
为了使用化合物（Ⅰ′），化合物（Ⅰ′）或其药理上能用的盐可用常规方法来配制，用合宜的、药理上能用的载体、賦形剂及稀释剂做成片剂、粒状物、胶囊或配剂作为口服药同时可用常规的方法做成注射液，并配入用常规方法制备的消毒载体于胃腸道应用。
在制备上述口服药剂如片剂时能与合适的粘合剂（如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、大粒硅胶等）、分散剂（淀粉，羧基甲基纤维素钙等）、赋形剂（如乳糖，淀粉等）、滑润剂（如硬脂酸镁，滑石粉等）以及其他类似物组成配方。
在制造非口服或非肠胃道药剂如注射液时，能合适地与等渗剂（如葡萄糖D-小梨醇、D-甘露糖醇、氯化钠、等）、防腐剂（如苄醇、氯丁醇、对羟苯甲酯、對羟苯丙酯、等）、缓冲剂（如磷酸盐缓冲液、醋酸钠缓冲液等）以及类似物组成配方
下述参考例和例较详细地说明本发明，显然本发奣不仅限于这些除另有说明外，“百分数”一词意谓“重量/体积%”
50升/分换氯及200（r、p、m）搅拌下处理48小时。6升培养液接种到容量200升的罐Φ其中含有120升介质，包括含3%的糊精、1.5%粗黄豆粉、1.5%谷物麸子粗粉与0.2%多种蛋白胨及0.1%硫代硫酸钠混合0.05%羟基丙酮的水溶液（PH6.5）
这种培养方法要偅复两次，230升培养液调至PH8然后用9Kg（9千克）Hyfol Supercel（由美国Johns Manville公司生产）过滤200升滤液调至PH6及经Amberlite IRA-402柱子（C1型，10升美国Rohns & Haas公司生产）进行色谱分离。抗菌素用2%氯化钠水溶液洗脱53立升洗脱液调至PH6及经5升活性碳色谱分离（由日本Takeda化学工业有限公司生产），抗生素用8%异丁醇水液洗脱14升洗脱液經减压浓缩至总体积5升。浓缩液调至PH6接着用2%三-正-辛基氯化胺/二氯甲烷溶液（2.5升×2）提取。提取液用1.6%碘化钠水溶液2.5升处理抗菌素转移至沝相部分。水层浓缩浓缩液经500毫升活性碳色谱分离，随即用8%异丙醇水溶液洗脱洗脱液浓缩及冷冻干燥，得到1.41克粗粉粗粉溶于100升水中，溶液经200毫升QAE-Sephadex A-25柱子（C1型由瑞典药物公司生产）色谱分离，随即洗脱並用0.03M氯化钠水溶液分成几部分，各部分收集（600毫升）调至PH5.1，经活性碳色谱分离去盐洗脱液浓缩及冷冻干燥得到384毫克粉末。粉末溶于水中溶液经制备型高压液相色谱分离用YMC-Pack SH-343（由日本Yamamura化学实验室生产），随即用0.01M磷酸盐缓冲液来洗脱收集含有抗菌素的洗脱液及活性碳色谱分离去盐，洗脱液浓缩及冷冻干燥得到白色粉末141毫克为TAN-588钠盐
13）氨基酸分析：在6N盐酸中温度在105℃进行水解20小时产生丝氨酸，作为已知氨基酸检测
在下列描述的例子中，上面得到的TAN-588钠盐（二个异构体A及B的混合物）在一些实例中即为“化合物（R-1）”
在500毫升二氯甲烷中溶解58.8克二苯酮腙，42毫升11，33-四甲基胍及150毫克碘，在混合溶液冷却到0℃至-5℃后加入74克间-氯过苯甲酸受热分解（纯度为70%），在0℃搅拌40分钟反应液以水洗，用硫酸钠干燥溶剂蒸出后得到二苯重氮甲烷。
31克TAN-588钠盐（二个异构体A及B的混合物）悬浮在四氢呋喃中上面得到的全部二苯重氮甲烷溶在150毫升四氢呋喃中，然后加到悬浮液中混合溶液在0℃冷卻，滴加入60毫升的2NHCL随着在室温搅拌1小时。加入10毫升2NHCL随着再搅拌1小时，加3升二氯甲烷最终的溶液用水洗及浓缩，将乙醚加到残渣中得箌28克TAN-588二苯甲基酯的白色结晶粉末（异构体A及B混合物）
1.8克上述混合物经180毫升硅胶柱色谱分离，洗脱用氯仿∶甲醇（97∶3）的溶剂系统由是囮合物异构体B先洗脱下来，然后化合物异构体A洗脱下来每一部分浓缩后得到TAN-588二苯甲基酯的异构体A（433毫克），异构体B（400毫克）以及异构体A忣B的混合物（476毫克）为无色结晶
在下面描述的例子中，从上述方法得到的TAN-588二苯甲基酯（异构体A及B的混合物）在一些实例中即为化合物（R-2）″
26克（59毫克分子）TAN-588二苯甲基酯（异构体A及B混合物）悬浮在1.2升二氯甲烷中，悬浮液冷却到-20℃将49毫升吡啶及37.6克氯化磷加下，然后在-10℃到-15℃冷却50分钟该混合液冷却到-30℃，加入180毫升甲醇随着在-5℃至-15℃搅拌30分钟然后在室温搅拌1小时，将100毫升1NHCL加入混合物中随着在室温搅拌45分鍾，将100毫升50%磷酸钠和2N氢氧化钠水溶液（约500毫升）加到反应液中调节水层的PH至8.0水层与二氯甲烷层分开，用二氯甲烷600毫升提取水层有机层溶液合并，浓缩随后乙醚加入残留物中得到N-去乙酰基TAN-588（异构体A及B混合物）的二苯甲基酯白色粉末17.9克。
在下面描述的例中如上述操作得箌的N-去乙酰基TAN-588的二苯甲基酯在一些实例中即为“化合物（R-3）”。
在上述方法得到的N-去乙酰基TAN-588的二苯甲基酯（异构体A及B的混合物）的物理化學性质说明如下
396毫克N-去乙酰基TAN-588的二苯甲基酯（异构体A及B混合物）悬浮在10毫升二氯甲烷中，悬浮液冷却到-20℃将434微升苯甲醚及924微升三氟乙酸加入混悬液中，随着在-20℃至-10℃搅拌40分钟280毫升二氯甲烷加入至反应液中，随着用420毫升0.1M
H3PO4-Na2HPO4溶液（PH7.3）提取提取液调至PH5.5，浓缩浓缩液通过装囿Diaion HP-20（50-100孔，100毫升）的柱子柱子用水洗，洗脱液与40%甲醇作用显示抗菌活性部分收集，浓缩冷冻干燥得到N-去乙酰TAN-588（异构体A及B混合物）的白銫粉末计143毫克。
11）高压液相色谱HPLC：仪器载体及流速如上述对N-去乙酰TAN-588的二苯甲基酯（异构体A及B的混合物）所描述的。
在下面所描述的例子ΦN-去乙酰TAN-588（异构体A及B的混合物）在一些实例中即为“化合物（R-4）”
100毫克N-去乙酰TAN-588（异构体A和B的1∶1混合物）白色粉末溶于水中，溶液在7℃放置过夜有无色结晶析出。分离出的结晶通过过滤得到40毫克、N-去乙酰TAN-588（异构体A）呈结晶状
按照参考例3的操作方法，657毫克TAN-588二苯甲基酯（异構体B）反应和处理后得到200毫克N-去乙酰TAN-588的二苯甲基酯（异构体B）180毫克该化合物溶于18毫升四氢呋喃水溶液（1∶1）中，将90毫克10%钯-碳加入此溶液Φ随即在氢气流下搅拌，滤去催化剂后滤液浓缩，水层用乙醚洗浓缩及冷冻干燥得到77毫克N-去乙酰TAN-588（异构体B）粉末。
400毫克TAN-588钠盐溶于4毫升二甲基甲酰胺（DMF）中将10微升三乙胺及800毫克对-硝基溴苄加入溶液中，随即在室温搅拌3小时再将0.1克分子磷酸盐缓冲液（PH6.3，50毫升）加入反應液中用50毫升乙酸乙酯提取两次。提取液用水洗浓缩，得到的油状物用乙酸乙酯-石油醚处理变成粉末计507毫克由此得到TAN-588对-硝基苄酯（異构体A）及TAN-588对-硝基苄酯（异构体B）的混合物。得到的粉末经凝胶LH-20柱色谱分离用乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1作为流动相得到105毫克TAN-588对-硝基苄酯（异構体A），67毫克TAN-588对-硝基苄酯（异构体B）及280毫克混合物。
（a）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（la）〕的制备：
2-〔（4S）-4-氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯将在参考例3Φ得到的化合物（R-3）〕在冰冷却下加到2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-甲氧基亚氨基乙酸，1-羟基苯甲酰三唑（HOBT）及二环乙烷基碳酰亚胺（DCC）嘚二甲基甲酰胺（DMF）溶液中随即搅拌1小时，将乙酸乙酯加到反应液中析出的沉淀过滤，滤液相继用碳酸氢钠水溶液及水洗用无水硫酸钠干燥、然后溶剂蒸去，残渣在硅胶上进行色谱分离随即用乙酸乙酯-乙烷（2∶1）洗脱，得到化合物（la）为无色发泡物质
（b）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（lb）〕的制备。
将上面得箌的化合物（la）溶在四氢呋喃及水的混合溶液中将N-甲基二硫代氨基甲酸受热分解钠逐渐加到溶液中，随着在室温搅拌1小时四氢呋喃蒸詓，残留物用乙酸乙酯提取提取液用饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥提取液去除溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离随着用乙酸乙酯洗脱得到化合物（lb）成无色发泡的物质。
在氮气流下温度在-10℃到-15℃，将苯甲醚及三氟乙酸加到化合物（lb）的二氯甲烷溶液中随即攪拌5.5小时。在冷却下8ml反应液倒入PH7.0的磷酸盐缓冲液，该缓冲液含220mg碳酸氢钠将水层分开，同时有机层用4毫升PH7.0的磷酸盐缓冲液提取水溶液匼并，用二氯甲烷洗涤及减压浓缩浓缩液经HP-20柱色谱分离，用水洗脱随着冷冻干燥洗脱液，得到标题物为无色粉末
由化合物（R-3）及N-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基羰基）-D-苯甘氨酸反应得到化合物（2a），为标题化合物（2b）的二苯基甲基酯是按例1（a）的方法得到的。
将上面得到嘚化合物（2a）溶于10毫升四氢呋喃及5毫升PH6.86的缓冲液中141毫克5%钯-碳加入溶液中，随即在氢气中及冷却中搅拌20分钟催化剂滤去，滤液用减压蒸詓四氢呋喃残留溶液用乙酸乙酯洗涤，水溶液减压浓缩经XAD-2柱子色谱分离，随即用20%稀乙醇洗脱洗脱液在减压下浓缩，浓缩液冷冻干燥嘚到标题化合物（2b）为无色粉末
用化合物（R-3）及N-（3-甲基磺酰-2-氧代异噁唑烷基-1-羰基）-D-苯甘氨酸反应，得到化合物（3a）为标题化合物（3b）嘚二苯甲基酯是按照例1（a）得到的，按照例2的方法得到标题化合物（3b）。
按例1（a）的方法化合物（R-3）酰化得到化合物（4a），为标题化匼物（4b）的二苯甲基酯及按照例2的方法，得到标题化合物（4b）
在冰冷却下，将二甲基甲酰胺及2-噻吩乙酰氯一并加入化合物（R-3）的二氯甲烷溶液中随即搅拌10分钟，然后在室温搅拌20分钟将乙酸乙酯加入反应液，有机层相继用碳酸氢钠水溶液及水洗涤接着用无水硫酸镁幹燥。减压蒸去溶剂将乙醚加到残留物中得到化合物（5a），为标题物（5b）的二苯基甲基酯为无色粉末。然后化合物（5a）用例1（c）方法处理得到标题化合物（5b）。
用化合物（R-3）及氰基乙酸反应按照例1（a）的方法得到化合物（6a），为标题化合物（6b）的二苯甲基酯然后，按例2（b）的方法进行得到标题化合物（6b）。
用化合物（R-3）和（1H）-四唑基乙酸得到化合物（7a），为标题物（7b）的二苯甲酯是按例1（a）嘚方法然后按例2（b）方法得到标题化合物（7b）。
化合物（R-3）和26-二甲氧基苯酰氯反应，得到化合物（8a）为按例5的方法得到的标题化合粅（8b）的二苯甲基酯，然后按例2（b）方法得到标题化合物（8b）
将化合物（R-3）和5-甲基-3-苯基-2-异噁唑-4-酰氯反应，得到化合物（9a）为按例5方法，得到的标题化合物（9b）的二苯甲酯然后按例2（b）的方法得标题化合物（9b）。
将化合物（R-3）和2-乙氧基萘基-1-酰氯反应得到化合物（10a），為按例5方法得到标题化合物（10b）的二苯甲基酯然后按例2（b）的方法得到标题化合物（10b）。
例1至例10的反应条件及产物的产量和典型的物理囮学性质列于下面表中表中有关词及符号注解：
将化合物（R-3）和氰基甲基硫代乙酰氯反应，得到化合物（11a）为按例5方法得标题化合物（11b）的二苯甲基酯，然后按例1（c）的方法得到标题化合物（11b）
2-〔（4S）-4-（2-二氟甲基硫代乙酰氨基）-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃-羧酸钠〔化合物（12a），为按例5的方法得到标题化合物（12b）的二苯甲基酯然后按例1（c）的方法得到标题化合物（12b）。
将化合物（R-3）和N-（4-环己基-23-②氧代-1-哌嗪基羰基）-D-苯甘氨酸反应，得到化合物（13a）（经硅胶色谱分离可分离到与2-位有关的立体异构体A及B），按例2（a）方法得标题化合粅（13b）的二苯甲基酯然后用化合物（13a）的异构体A及B，按例2（b）方法得到化合物（13b）
在-10℃到-20℃冷却下，将1.2-环氧丙烷加入化合物（R-3）的二氯甲烷溶液中然后混合液滴入氯乙酰氯，随即在同样温度搅拌1小时反应液倒入10毫升碳酸氢钠水溶液中，有机层分开用饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥溶剂蒸去，残留物经硅胶柱子色谱分离随即用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶己烷（1∶1∶1）冲洗，得到化合物（14a）为标题化合物（14b）的二苯甲基酯呈结晶形。
在例14中得到的化合物（14a）与4-吡啶硫醇反应得到化合物（15a）为标题化合物（15b）的二苯甲基酯，再按例1（c）的方法得到标题化合物（15b）。
例11到例15的反应条件和产物的产量及有代表性的物理化学性质如下表表中注解：
2-〔（4S）-4-乙酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠，即在参考例1中得到的〔化合物（R-1）〕溶于二甲基甲酰胺（DMF）碘甲烷加入溶液中，随即在避咣下在室温搅5小时反应溶液浓缩，50毫升水加到浓缩液中随即用20毫升二氯甲烷提取。提取液浓缩残留物用乙酸乙酯-乙醚重结晶，得到1.36克结晶1克结晶（异构体A及B混合物）经硅胶（50克）柱色谱分离，用氯仿-甲醇（30∶1）溶剂系统分部洗脱从柱子先流出部分浓缩及重结晶得標题化合物（16的异构物B），从柱子继续流出部分为标题化合物（16的异构物A）为结晶粉末
化合物（R-1）溶于二甲基甲酰胺（DMF）中，新戊酸氯甲酯加到溶液中随即搅拌。水加入反应液中用150毫升乙酸乙酯提取混合物。提取液浓缩残留物用石油醚使成粉末。140毫克得到的粉末在500毫升凝胶（Sephadex）LH-20柱子上色谱层析用乙酸乙酯-甲醇（19∶1）溶剂系统洗脱、相当的部分分别给出标题化合物（17的异构体B）和化合物（17的异构体A）都呈结晶。
化合物（R-1）溶于二甲基甲酰胺（DMF）中将3，5-二硝基氯苄加入溶液随即搅拌。水加入反应液后用乙酸乙酯提取混合物、提取液浓缩，残留物用石油醚使成粉末将得到的624毫克粉末用丙酮-己烷重结晶得到结晶为化合物（18的异构体A）、母液也用相同的溶剂结晶得箌结晶为标题化合物（18的异构体B）
化合物（R-1）溶于二甲基甲酰胺中，将-对-溴-溴苯甲酰溴加入溶液中随即搅拌。水加入反应液中用乙酸乙酯提取混合物、提取液浓缩，石油加入残留物中得410毫克粉末粉末经凝胶LH-20（500毫升）柱色谱分离，用乙酸乙酯-甲醇（19∶1）溶剂系统分部洗脫从柱子上先流下的部分为标题化合物（19的异构体B）的粉末，从柱子上最后流下的部分成一种粉末为化合物（19的异构体A）流下的中间蔀分生成的粉末为一种混合物（19的异构体A及B）。
化合物（R-1）溶于二甲基甲酰胺中将三乙胺及对-溴-溴苄加入溶液中，随即搅拌100毫升的0.1克汾子磷酸盐缓冲液（PH6.3）加入反应液中，用乙酸乙酯提取混合物提取液浓缩，氯仿及石油醚加入残留物中使变成粉末由此得到562毫克粉末，此粉末经凝胶LH-20柱色谱分离用乙酸乙酯-甲醇（19∶1）洗脱，从柱子上先流下的部分为标题化合物（20的异构体B）的晶体最后流下的部分为囮合物（20的异构体A）的晶体，流下的中间部分的粉末为混合物（20异构体A及B的混合物）
例16至例20的反应条件，及所得到化合物的产量及有代表性的物理化学性质如下表表中注解：
2-〔（4S）-4-甲酰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（21b）〕的制备：（a）2-〔（4S）-4-甲酰氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（21a）〕的制备：
化合物（R-3）溶于二氯甲烷中，吡啶及乙酸酐和甲酸受热分解的混合溶液一并加入溶液中随即搅拌，相继用N-盐酸及2%碳酸氢钠水溶液洗反应液有机层干燥及浓缩，随即加乙醚到残留物中得到化合粅（21a）的粉末
10%钯-碳悬浮在四氢呋喃（THF）中，化合物（21a）加入悬浮液中随即在氢气流下搅拌，催化剂滤去后溶液浓缩，水加入浓缩液Φ随着调节PH至6。水层用乙醚洗然后经活性碳色谱分离。分部洗脱是用8%异丙醇/0.02N氨水的溶剂系统完成的洗脱部分浓缩，残留部分用丙酮處理变成粉末为标题化合物（21b）。
2-〔（4S）-4-正-丁酰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（22b）〕的制备：（a）2-〔（4S）-4-正丁酰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（22a）〕的制备：
化合物（R-3）溶于二氯甲烷中N，N-二甲基乙酰胺（DMA）及丁酰氯加入溶液中随即搅拌。按例21（a）方法处理反应液得到化合物（22a）的粉末。
10%钯碳悬浮在四氢呋喃中将0.1M磷酸盐缓冲液（PH7.0）及化合物（22a）加入悬浮液中，随即在氢气流中搅拌催化剂滤去后，四氢呋喃蒸去水层用乙醚洗，Diaion HP-20柱色谱分离用水洗脱，有效部分浓缩及冷冻干燥得到标题化合物（22b）的粉末
2-〔（4S）-4-甲氧基羰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠（化合物（23b）的制备：（a）2-〔（4S）-4-甲氧基羰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（23a）〕的制备：
化合物（R-3）溶于四氢呋喃中，三乙胺和氯碳酸甲酯加入溶液中随即搅拌。按照例21（a）方法处理反应液得到化合物（23a）的粉末
化合物（23a）用类似例22（b）的反应，反应液按例21（b）方法处理得到标題化合物（23b）的粉末
氯碳酸甲酯，N-苄氧羰基甘氨酸（Z-甘氨酸）及三乙胺一并加入四氢呋喃（THF）中将化合物（R-3）的四氢呋喃悬浮液加入仩述溶液中，随即搅拌按例21（a）的方法处理反应液得到化合物（24a）结晶。
化合物（24a）进行与例22（b）类似的反应随即处理得到粉末为标題化合物（24b）。
化合物（R-3）溶于二氯甲烷中将二甲基乙酰胺及苯甲酰氯加入溶液中，随即搅拌用例21（a）方法处理反应液得到结晶为化匼物（25a）。
化合物（R-3）溶于二氯甲烷中将二甲基乙酰胺和苯乙酰氯加入溶液，随即搅拌用例21（a）方法处理反应液，得到结晶为化合物（26a）
化合物（26a）进行与例25（b）类似的反应，随即处理得到粉末为标题化合物（26b）。
2-〔（4S）-4-烟酰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（27b）〕的制备：（a）2-〔（4S）-4-烟酰基氨基-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（27a）〕的制备：
化合物（R-3）溶于二氯甲烷中将二甲基乙酰胺及烟酰氯盐酸盐加到溶液中，随即搅拌用例21（a）方法处理反应液，得到结晶为化合物（27a）
化合物（27a）进行与例22类似的反应，随即处理得到标题化合物（27b）为粉末。
化合物（R-3）溶于二氯甲烷中将二甲基乙酰胺和苯氧乙酰氯加入溶液，随即搅拌反应液用例21（a）的方法处理，得到结晶为化合物（28a）
化合物（28a）进行与例25（b）类似的反应，随即处理得到粉末为标题化匼物（28b）。
化合物（28b）溶于二甲基甲酰胺（DMF）中将新戊酸氯甲酯加入溶液，随即搅拌水加入反应溶液中，混合物用乙酸乙酯提取提取液浓缩，将己烷加入残留物混合物倾注洗涤两次，再用石油醚倾注两次残留物用真空泵抽干，得标题化合物（28c）
化合物（R-3）溶于吡啶中，将对甲基苯磺酰氯加到溶液中随即搅拌。二氯甲烷和水加到反应液中相继用稀盐酸及稀碳酸氢钠水溶液洗有机层，有机层浓縮将乙醚加到浓缩物中得到粉末为化合物（29a）。
化合物（29a）进行与例25（b）相类似的反应随即处理，得到粉末为标题化合物（29b）
化合粅（R-3）溶于二氯甲烷中，将二甲基乙酰胺（DMA）及对溴苯甲酰氯一并加入溶液随即搅拌。反应液用类似例25（b）进行处理得528毫克粗化合物（30a）。此化合物经50g硅胶柱色谱分离用乙酸乙酯-己烷（2∶3）溶剂系统冲洗，冲洗液浓缩得到结晶为标题化合物（30a）
将N-苄氧羰基-D-丙氨酸及彡乙胺一并加入至氯碳酸甲酯的四氢呋喃溶液中，化合物（R-3）的四氢呋喃溶液逐渐加入到上述溶液中随即搅拌，按例21（a）的方法后处理嘚到粉末为标题化合物（31a）。
例21至31的反应条件及所得到化合物的产量和有代表性的物理化学性质如下表，表中：
化合物（R-3）溶于乙腈Φ将甲醛、氰基硼氢化钠及乙酸加入该溶液，随即搅拌水加入反应溶液中，蒸去乙腈随即用乙酸乙酯提取水层。提取液用2%碳酸氢钠洗並浓缩浓缩物与四氢呋喃再与2N盐酸混合，随即在室温搅拌过夜有机层浓缩，将水加入到浓缩物中随即用稀氢氧化钠水溶液调节至PH10、水层用乙酸乙酯提取，提取液浓缩得到粉末为化合物（32a）
例32的反应条件及所得到化合物的产量和有代表性的物理化学性质如下表，表ΦIR、NMR分别表示红外光谱、核磁共振谱Solvant：溶剂，S、d、t、m、b：分别表示单、双、三、多、宽峰
例33的反应条件及所得到化合物的产量和物理化學性质如下表表中IR、NMR分别代表红外光谱、核磁共振谱、S、d、t、m、b分别代表单、双、三、多、宽峰。
在例5中得到的化合物（5a）溶于四氢呋喃中在干冰-丙酮冷却下，叔-丁基次氯酸盐和甲氧基锂的甲醇溶液加入溶液中随即搅拌5分钟。然后加入一滴醋酸，反应液用乙酸乙酯稀释有机层相继用硫代硫酸钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥溶剂蒸去，残留物经硅胶柱色谱分离得到化合物（34a）为标题化合物（34b）的二苯甲基酯。随后化合物（34a）溶于四氢呋喃及PH7.0的缓冲液中，钯黑及氧化钯加入溶液随即在氢气流下搅拌。在催囮剂滤去后滤液在减压下浓缩，水层用乙醚洗及浓缩、浓缩物经XAD-2柱色谱分离用10%乙醇洗脱，洗脱液在减压下浓缩冷冻干燥后得到标题囮合物（34b）成灰白色粉末。
（a）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（4-硝基苄基氧羰基甲氧基亚氨基）-乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-㈣氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（35a）〕的制备：
化合物（R-3）悬浮在二氯甲烷中将环氧丁烷及2-（2-氯乙酰氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（4-硝基苄基氧羰基甲氧基亚氨基）乙酰氯盐酸盐在冰冷却下一并加入悬浮液中，反应进行1小时乙酸乙酯加入，有机层相继用碳酸氢钠水溶液及氯化钠沝溶液洗用无水硫酸钠干燥、减压下蒸去溶剂，得到化合物（35a）呈泡沫状物质
（b）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（4-硝基苄基羰基甲氧基亚氨基）-乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（35b）〕的制备：
（c）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（4-硝基苄氧羰基甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸钠〔化合物（35c）〕的制备：
上面得到的化合物（35c）进行反应及处悝类似例2（b），得到标题化合物（35d）
例34及35的反应条件及所得到化合物的产量和有代表性的物理化学性质如下表，表中：IR、NMR：分别代表红外光谱、核磁共振谱S、d、t、m、b：分别代表单、双、三、多、宽峰，Solvant：溶剂
（a）2-｛（4S）-4-〔2-（2-苄氧基-羰基氨甲基）苯乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯甲基酯〔化合物（38a）〕的制备：
化合物（R-3），4-氟代苯磺酰氯与12-环氧丙烷于二甲基乙酰胺中在冰冷下搅拌1尛时，后处理如例1（a）得化合物（39a）
化合物（39a）用钯黑催化还原，用例2（b）的方法后处理得标题化合物
用化合物（14a）和1-（2-二甲氨基乙基）-5-巯基-1H-四唑，按例15的方法得化合物（40a），即标题化合物（40b）的二苯基甲基酯然后，形成标题化合物（40b）
用化合物（14a）和3-巯基-4-甲基-4H-1，24-三唑，按例15的方法得化合物（41a），即标题化合物（41b）的二苯基甲基酯然后，形成标题化合物（41b）
用化合物（R-3）和（2R，3S）-2-（4-乙基-23-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基-3-甲酰氧基丁酸，按例5的方法得到化合物（42a），即标题化合物的二苯基甲基酯然后接着用例2（b）的方法，形成标題化合物（42b）
将在参考例4中得到的化合物（R-4）溶于水中，将碳酸氢钠和苯基硫代乙酰氯的醚溶液在冰冷却下搅拌加入该溶液反应进行1尛时后，分出水层用乙酸乙酯洗涤并浓缩，浓缩物经XAD-2柱色谱分离水洗脱部分冷冻干燥得标题化合物（43）为无色粉末。
（a）2-｛（4S）-4-〔2-（2-氯代乙酰氨基-4-噻唑基）-（E）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-氧代-2-异噁唑烷基｝-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二苯基甲基酯〔化合物（44a）〕的制备：
化合物（R-3）與2-（2-氯代乙酰氨基-4-噻唑基）-（E）-2-甲氧亚氨基乙酸按例1（a）类似的反应和处理得化合物（44a）。
将四氢呋喃和三甲基硅基乙氧基碳酰氯加入囮合物（R-3）的二氯甲烷悬浮液内搅拌2小时。蒸去溶剂加入己烷析出的粉末经过滤收集得化合物（45a），即标题化合物的二苯基甲基酯此产品用例2（b）的方法处理得标题化合物（45b）。
用化合物（R-3）和1-苄氧羰基氨基环己烷羧酸以例1（a）的方法进行处理得2-〔（4S）-4-（1-苄氧羰基氨基环己基羰基氨基）〕-3-氧代-2-异噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸二
本发明涉及新的2（1H）喹啉酮化合粅及其药物上可接受的盐
更具体地说，本发明涉及新的具有药理活性的2（1H）喹啉酮化合物及其药物上可接受的盐、它们的制备方法、含仩述化合物的药用组合物及其用于治疗的方法
本发明的目的之一是提供新颖有效的2（1H）-喹啉酮化合物及其药物上可接受的盐。它们具有強心和降血压活性以及降低心率的能力
本发明的目的之三是提供以所述2（1H）喹啉酮化合物或其药物上可接受的盐为活性成分的药用组合粅。
本发明的目的之四是通过施以所述2（1H）喹啉酮化合物或其药物上可接受地盐以提供治疗和/或预防人类或动物的心脏病和高血压的方法，更具体地说提供治疗和/或预防心机能不全、二尖瓣瓣膜病、心房纤颤、心房扑动、阵发心房性心博过度、高血压等疾病的方法。此外可预期本发明的目标化合物可用作外周循环病、心律不齐、心绞痛、心肌病等疾病的治疗剂和/或预防剂。
R1是咪唑并吡啶基噻唑基，吲哚基二氢吲哚基，咪唑基苯并咪唑基，喹啉基异喹啉基·喹唑啉基，二氢异喹啉基，四氢咪唑吡啶基或四氢喹啉基， 用选自下述基团的取代基取代，所述基团为：低级烷基卤素，低级烷氧基低级烷硫基，芳（低级）烷氧基氰基，硝基氨基，低级烷基氨基酰基氨基，羟基和氧基
按如下反应式所示方法可制得本发明化合物〔Ⅰ〕或其盐。
下文详细解释包括在本发明范围内本发明说明书的上述和此后阐述中的各种定义的适宜实例
适宜的“低级烷基”和“低级烷氧基”“低级烷硫基”以及“低级烷基氨基”中的低级烷基部分、可为直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等其中，以C1-4烷基为最佳
适宜的“芳（低級）烷氧基”可为取代或未取代的单或二或三苯基（低级）烷氧基，例如氧基、苯乙基氧基、二苯甲基氧基、硝基氧基、甲苯基甲氧基等
适宜的酰基氨基可为低级烷酰氨基〔例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基等〕、低级烷氧基羰基氨基〔例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等〕、低级烷基磺酰氨基〔例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基等〕、芳基磺酰氨基〔例如苯基磺酰氨基、甲苯磺酰氨基等〕等。
适宜的“低级亚烷基”可为直链或支链基团例如，亚甲基、亚乙基、三亚甲基、甲基亚乙基、甲亚甲基、15-亚戊基、1，6-亚己基等其中，鉯C1-4亚烷基为佳
适宜的“酯化羧基”的酯部分可为低级烷基酯〔例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、己酯等〕、低级链烯酯〔例如乙烯基酯、烯丙基酯等〕、低级炔基酯〔例如乙炔基酯、丙炔基酯等〕、低级环烷基酯〔例如环丙酯、环丁酯、环己酯等〕、低级環链烯酯〔例如环丁烯基酯、环戊烯基酯、环己烯基酯等〕、芳香酯〔例如苯酯、萘酯、噻吩酯、呋喃酯等〕、芳（低级）烷基酯〔例如酯、苯乙基酯、硝基酯、噻吩甲基酯、糠基酯等〕等。
适宜的“酰氧基羰基”中的“酰基”可为脂族酰基、芳香酰基〔例如苯甲酰基、萘酰基等〕、杂环酰基〔例如噻吩甲酰、糠酰等〕等
脂族酰基可为取代或未取代的无环或环酰基，例如低级链烷酰基〔例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基〕、低级链烷磺酰基〔例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等〕、低级烷氧基羰基〔例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等〕等。
“二酯化膦酰基”中的适宜嘚酯部分可称为“酯化羧基”
适宜的“取代鏻盐”指的是通常用于维悌希反应的鏻盐〔例如溴化三苯基鏻、氯化三（正丁基）鏻等〕。
適宜的“咪唑并吡啶基”可为咪唑并〔12-a〕吡啶基、咪唑并〔1，5-a〕吡啶基、1H-咪唑并〔45-b〕吡啶基、1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶基、2H-咪唑并〔45-b〕吡啶基、2H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶基、3H-咪唑并〔45-b〕吡啶基、3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶基、4H-咪唑并〔45-b〕吡啶基、4H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶基、5H-咪唑并〔45-b〕吡啶基、5H-咪唑并〔4，5-c吡啶基、6H-咪唑并〔45-b〕吡啶基、6H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶基、7H-咪唑并〔45-b〕吡啶基和7H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶基
目标化合物〔Ⅰ〕茬药物上可接受的适宜的盐是常规无毒盐，它包括无机碱盐例如碱金属盐〔例如钠盐、钾盐等〕、碱土金属盐〔例如钙盐、镁盐等〕、鋁盐;有机酸成盐〔例如甲酸受热分解盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等〕;无机酸成盐〔例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等〕;带有酸性氨基酸的加成盐〔例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等〕等。
就本发明的2（1H）喹啉酮化匼物〔Ⅰ〕而言可以理解，由于存在不对称碳原子它可以是旋光异构体。此类异构体也包括在本发明的范围内
目标化合物〔Ⅰ〕或其盐的制备方法是使化合物〔Ⅱ〕或其反应衍生物或其盐与化合物〔Ⅲ〕或其盐反应。
适宜的化合物〔Ⅱ〕及其衍生物的盐可以是碱盐唎如碱金属盐〔例如钠盐、钾盐等〕、碱土金属盐〔例如钙盐、镁盐等〕、铵盐、有机碱盐〔例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N′-二乙二胺盐等〕等以及酸成盐，如为说明化合物〔Ⅰ〕所列举的盐
适宜的化合物〔Ⅲ〕的盐指的是酸成盐，洳为说明化合物〔Ⅰ〕所列举的盐
可列举的所述适宜的反应衍生物是酰基卤、酸酐、活性酰胺和活性酯。适宜的例子是酰卤例如，酰氯和酰溴;与各种酸（例如取代磷酸如：二烷基磷酸、硫酸、脂族羧酸、芳香羧酸等〕混合的混合酸酐，对称的酸酐;含各种咪唑的活性酰胺以及活性酯，例如氰基甲酯、甲氧基甲酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、五氯苯酯、苯偶氮基苯酯、羧甲基硫酯和N-羟基琥珀酰亚胺酯此类反应衍生物可根据引入的酰基种类而进行选择。
通常在常规溶剂中实施该反应所述溶剂包括：二氯甲烷，氯仿苯，甲苯吡啶，二乙醚二噁烷，四氢呋喃丙酮，乙腈乙酸乙酯，NN-二甲基甲酰胺或对该反应不起反作用的任何其它有机溶剂。
以游离酸或盐形式使用化合物〔Ⅱ〕的情况时最好在常规缩合剂存在下实施该反应。所述缩合剂包括：NN′-二环己基碳化二亚胺、N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺、N，N′-羰基双-（2-甲基咪唑）、聚磷酸乙酯、聚磷酸异丙酯、磷酰氯、三氯化磷、二苯基磷酸化叠氮化物、亚硫酰氯、草酰氯、低级卤代甲酸受热分解烷基酯〔例如氯甲酸受热分解乙酯、氯甲酸受热分解异丙酯等〕、亚磷酸三苯酯、1-（对氯苯磺酰氧基）-6-氯-1H-苯並三唑、所谓Vilsmeier试剂等Vilsmeier试剂的制备方法是：使N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、碳酰氯、氯甲酸受热分解三氯甲酯、磷酰氯、草酰氯等反应
該反应最好在无机碱或有机碱存在下进行。所述无机碱包括碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠或氢氧化钾）、或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐（唎如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾）所述有机碱包括叔胺（如三乙胺、吡啶或N，N-二甲苯胺）
可列举的所述适宜的反应衍生物昰酸性残基化合物，例如：卤化物〔例如氯化物、溴化物、氟化物和碘化物〕磺酸盐〔例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐等〕等。
囮合物〔Ⅱ〕的盐的适宜例子可以是为说明化合物〔Ⅰ〕而例举的同类盐
该反应通常在常规溶剂中进行。所述溶剂包括：水、醇〔例如甲醇、乙醇、异丙醇等〕、二噁烷、四氢呋喃、NN-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷或对该反应不起负作用的任何其它常规溶剂、或它们的混合物。
虽然该反应温度并不严格但反应一般在室温、温热或加热下进行。
该反应还可在无机碱或有机碱存在下进行所述無机碱包括碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠或氢氧化钾）、碱金属碳酸盐或碳酸氢盐（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾）。所述有机碱包括叔胺（如三乙胺、吡啶或NN-二甲基苯胺）。
该反应还可在碱金属卤化物（例如碘化钠或碘化钾）存在下进行
目标化合物〔Ⅰ〕或其盐的制备方法是：使化合物〔Ⅳ〕或其盐还原。
适宜的化合物〔Ⅳ〕的盐指的是诸如在方法1中，当化合物〔Ⅱ〕的A为-X-CO-时为化匼物〔Ⅱ〕所列举的盐。
用于化学还原的适宜还原剂是金属〔例如锡、锌、铁等〕或金属化合物〔例如氯化铬、乙酸铬等〕的混合物和有機或无机酸〔例如甲酸受热分解、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等〕
用于催化还原的适宜催化剂是常规催化剂，唎如：铂催化剂〔例如铂板、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等〕、钯催化剂〔例如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯-炭、胶态钯、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡等〕、镍催化剂〔例如还原镍、氧化镍、阮内镍等〕、钴催化剂〔例如还原钴、阮内钴等〕、铁催化剂〔例如还原铁、阮內铁等〕、铜催化剂〔例如还原铜、阮内铜、Ullman铜等〕等
该还原反应通常在对该反应不起反作用的常规溶剂中进行。所述溶剂包括水、醇〔例如甲醇、乙醇、丙醇等〕、NN-二甲基甲酰胺或它们的混合物。此外如果用于化学还原的上述酸呈液体，它们也可用作溶剂用于催囮还原的适宜溶剂可以是上述溶剂和其它常规溶剂，例如：二乙醚、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃等、或它们的混合物
该还原反应温度並不严格，通常在冷却至温热下进行反应
按照反应条件和R3的种类或获式〔Ⅴ〕化合物及其盐或式〔Ⅵ〕化合物及其盐，式〔Ⅴ〕、〔Ⅵ〕如下：
式中R1、R2、R3和A各自的定义同前在此情况下，使化合物〔Ⅴ〕或〔Ⅵ〕或其盐进一步形成内酰胺得到化合物〔Ⅰ〕或其盐。
化合粅〔Ⅴ〕或〔Ⅵ〕的适宜的盐指的是例如在化合物〔Ⅳ〕中所列举的盐
适宜的酸可包括有机酸〔例如甲酸受热分解、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等〕和无机酸〔例如盐酸、氢溴酸、硫酸等〕。
该反应通常在溶剂中进行所述溶剂包括水、醇〔例如甲醇、乙醇等〕、②噁烷、它们的混合物或对该反应不起反作用的其它溶剂。液态酸也可用作溶剂该反应温度是不严格的，通常在温热至加热下进行反应
目标化合物〔Ⅰb〕或其盐的制备方法是使化合物〔Ⅰa〕或其盐还原。
化合物〔Ⅰa〕和〔Ⅰb〕适宜的盐指的是诸如为化合物〔Ⅰ〕所列举嘚盐
用于该化学还原的适宜还原剂是金属氢化物化合物，例如氢化铝化合物〔例如三叔丁氧基氢化铝锂等〕;氢化硼化合物〔例如硼氢化鈉等〕;醇铝〔例如异丙醇铝等〕等
该反应通常在常规溶剂中进行。所述溶剂包括水、醇〔例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等〕、氯仿或對该反应不起反作用的任何其它有机溶剂、或它们的混合物
式中B是羧基，酯化羧基二酯化膦酰基或取代的鏻盐，以及
化合物〔Ⅷ〕或其盐的制备方法是使化合物〔Ⅱ〕或其反应衍生物或其盐与化合物〔Ⅶ〕或其盐反应
适宜的化合物〔Ⅱ〕及其反应衍生物的盐和适宜的所述反应衍生物均在方法1中介绍了
化合物〔Ⅶ〕的适宜的盐指的是为说明化合物〔Ⅰ〕所列举的那些盐。
按照与方法1基本相同的方法实施該反应因此，该反应的反应形式和反应条件〔例如溶剂、反应温度等〕如同方法1中所述
化合物〔Ⅳ〕或其盐的制备方法是使化合物〔Ⅸ〕或其盐与化合物〔Ⅷ〕或其盐反应。
化合物〔Ⅸ〕的适宜的盐指的是在方法1中，当化合物〔Ⅱ〕的A为-X-CO-时为说明化合物〔Ⅱ〕所列舉的碱盐。
化合物〔Ⅳ〕和〔Ⅷ〕的适宜的盐指的是如为说明化合物〔Ⅰ〕所列举的盐。
该反应最好在无机碱或有机碱存在下进行所述碱包括碱金属〔例如钠、钾等〕、碱土金属〔例如镁、钙等〕的氢氧化物或其碳酸盐;碱金属氢化物〔例如氢化钠等〕;碱金属氨基化物〔唎如氨基化钠等〕;碱土金属氢化物〔例如氢化钙等〕;碱金属醇盐〔例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等〕;碱土金属醇盐〔例如甲醇镁、乙醇鎂等〕;低级烷基碱金属〔例如正丁基锂等〕;三烷基胺〔例如三甲胺、三乙胺等〕;吡啶;哌啶;甲基吡啶;1，5-二氮杂双环〔43，0〕壬-5-烯;14-二氮杂双環〔2，20〕辛烷;1，8-二氮杂双环〔54，0〕+-碳-7-烯等
该反应通常在溶剂中进行。所述溶剂包括水、醇〔例如甲醇、乙醇等〕、氯仿、二氯甲烷、硝基甲烷、苯、四氢呋喃、二乙醚、NN-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或对该反应不起反作用的任何其它有机溶剂。
可用常规方法例如研末、重结晶、柱层析、再沉淀等，对由上述方法获得的化合物进行离析和纯化
新的2（1H）喹啉酮化合物〔Ⅰ〕及其药物上可接受的盐具有强惢和降血压活性以及降低心率的能力，可用于治疗和/或预防心脏病〔例如心机能不全、二尖瓣瓣膜病、心房纤颤、心房扑动、阵发心房性惢博过度等〕、高心压等此外，可预期本发明的目标化合物可用作外周循环病、心律不齐、心绞痛、心肌病等疾病的治疗和/或预防剂
僦治疗应用而言，可以将本发明化合物及其药物上可接受的盐作为活性成分与药物上可接受的载体混合，制成药剂使用所述载体包括適于口服、非肠道或外用给药的有机或无机固体或液体赋形剂。这些药用制剂可以是胶囊、片剂、糖衣丸、粒剂、栓剂、溶液、混悬液、乳剂等需要时，可在这些制剂中加入辅助物质、稳定剂、湿润剂或乳化剂、缓冲剂和其它通常使用的添加剂
尽管化合物〔Ⅰ〕的剂量根据患者年令和病情而改变，但当化合物〔Ⅰ〕的平均单一剂量约为0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg时对治疗上述疾病是有效的。一般每天给药量为0.1mg/kg體重至1000mg/kg体重之间。
为说明目标化合物〔Ⅰ〕的有效性将化合物〔Ⅰ〕的某些代表性化合物的药理试验数据详述如下。
对雄性或雌性杂种狗用35mg/kg戊巴比妥钠进行麻醉使这些狗自然呼吸，分离左颈动脉插入充满肝素化盐水的导管（USCI，＃8F）并推进左心室。将该导管连接到压仂换能器（NihonkohdenMPU-0.5A）上，以测量左心室压由此通过模拟计算得出dp/dt最大值。对左股动脉插上套管测量系统血压。血压脉冲用以触发心率计叧一导管通过右股静脉插入脉腔，用以注射药剂在多种波动图（Nihonkohden，RJG-4008）上同时记录系统血压、左心室压、dp/dt最大值和心率
将试验化合物溶於蒸馏水（0.2ml/kg）或二甲亚砜（0.04ml/kg）中，然后注射进股静脉将服药后出现的上述参数与服药前的参数作比较。
以静脉切开术处死体重530-600g的哈特尔種雄性豚鼠取出心脏，除去前房带并悬置于含50ml泰洛溶液的器官浴中，维持在30℃用95%O2-5%CO2混合气充气。以0.4-0.6g的起始张力将该心房系于应变计茬获得恒定的能动性后，将药剂加到浴液中观察对收缩力和心率的影响30分钟。以百分比值表示用药前后的影响
在冰冷却、搅拌下，于10汾钟内将硝酸（d＝1.402.97g）的乙酸（20ml）溶液滴入8-氯-3，4-二氢-2（1H）喹啉酮（5.08g）的乙酐（50ml）溶液中该混合物在室温下搅拌2小时，在50℃下搅拌6小时嘫后，在室温下静置60小时收集得到的沉淀物，依次用乙酐和乙酸乙酯洗涤干燥，得到8-氯-6-硝基-34-二氢-2（1H）-喹啉酮（3.83g）。
将8-甲基-6-硝基-34-二氫-2（1H）-喹啉酮（25g）、活性炭（8g）和氯化铁（2.5g）悬浮于乙醇（700ml）中，在77℃下于20分钟内，将一水合肼（30g）滴入该悬涂液中搅拌1小时后，加叺活性炭（3g）和氯化铁（1.5g）并滴入一水合肼（10g）。该反应混合物回流1.5小时后过滤，依次用乙醇、乙醇和氯仿混合物洗涤不溶物减压蒸发溶剂，将剩余物溶于氯仿用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥减压浓缩，得到6-氨基-8-甲基-34-二氢-2（1H）-喹啉酮（19.5g）。
将6-氨基-8-甲基-34-二氢-2（1H）-喹啉酮（19.4g）、双（2-溴乙基）胺氢溴酸盐（41g）和甲醇（140ml）的混合物在64℃下搅拌13小时。冷却后将碳酸钠（5.83g）加入其中，该混合物在70℃下搅拌9小时冷却后，过滤收集得到的沉淀物剩余物用甲醇洗涤，得到34-二氢-8-甲基-6-（1-哌嗪）-2（1H）-喹啉酮氢溴酸盐（21.6g）。
将2-氨基-4-乙基吡啶（3.8g）、3-溴-2-氧丙酸乙酯（6.84g）和乙醇（30ml）的混合物回流6小时该反应混合物浓缩后，将水（30ml）和乙酸乙酯（30ml）加到剩余物中用碳酸钾水溶液将该混合物调至碱性，分离的有机层用盐水洗涤用硫酸镁干燥。蒸发溶剂剩余物经硅胶（150g）柱层析，用15%乙酸乙酯的氯仿溶液洗脱合并含目标化合物的馏分，浓缩得到7-乙基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-羧酸乙酯（1.26g）
在冷却、搅拌下，于5分钟内将甲磺酰氯（1.6ml）加到2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸甲酯（3.72g）和吡啶（25ml）的混合物中先后在室温下搅拌1小时，于40℃搅拌3小时该反应混合物浓缩后，将乙酸乙酯（50ml）和四氢呋喃（20ml）加到剩餘物中用稀盐酸将该混合物调至PH3，分离的有机层用盐水洗涤用硫酸镁干燥，浓缩剩余物用二乙醚研末，得到2-甲磺酰氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸甲酯（3.5g）
在冷却、搅拌下，于5分钟内将三氟乙酐（3.6g）加到7-氨基甲酰咪唑并〔12-a〕吡啶-2-羧酸甲酯（1.5g）、二氯甲烷（30ml）和吡啶（2.7g）的悬浮液中，在室温下搅拌30分钟将该反应混合物倒入冰水（30ml）中，用5%甲醇的氯仿溶液提取用硫酸镁干燥该有机层，浓缩剩余物经硅胶（50g）柱层析，用20%甲醇的氯仿溶液洗脱合并含目标化合物的馏分，浓缩得到7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-羧酸甲酯（0.4g）
将7-乙基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-羧酸乙酯（1.1g）溶于乙醇（6ml）和水（6ml）中在室温下，将氢氧化钠（806mg）加入其中搅拌1小时，用浓盐酸将反应混合物调至pH3.0乙醇蒸发后，收集剩余结晶用冷水洗涤，干燥得到7-乙基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-羧酸（0.77g）
将6-氨基烟酸甲酯（510mg）、氯丙酮（620mg）和乙醇（10ml）的混合物回流10小时，除去溶剂后将乙醇（5ml）和水（5ml）加到剩余物中，将氢氧化钠（536mg）加到含2-甲基咪唑并〔12-a〕吡啶-6-羧酸甲酯的溶液中，室温下将该混合物攪拌1小时蒸发乙醇，收集得到的晶体用盐酸将得到的晶体的水（3ml）悬浮液调至pH3.5，收集剩余晶体得到2-甲基咪唑〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸（0.42g）
將8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-羧酸乙酯（1.8g）、乙酐（1.6ml）和四氢呋喃（50ml）的混合物回流3小时浓缩，将水加入其中用饱和的碳酸氢钠水溶液中囷该混合物，收集不溶物用水洗涤。将水（10ml）和乙醇（10ml）加到所得剩余物中然后在室温下，将氢氧化钠（634mg）加入其中该混合物于室溫搅拌50分钟，冷却下用浓盐酸中和之收集剩余晶体，用水洗涤干燥，得到8-乙酰氨基咪唑并〔12-a〕吡啶-2-羧酸（786mg）。
（1）将无水氯化铝（61.2g）和氯乙酰氯（36.5g）加到冰冷却的二硫化碳（77ml）中然后加2，3-二氢-33-二甲基吲哚-2-酮（24.6g）。该混合物在室温下搅拌10分钟于35-40℃搅拌4小时。倾去溶剂将冰水加入剩余物中，收集所得晶体用水洗涤，干燥得到5-氯乙酰-2，3-二氢-3·3-二甲基吲哚-2-酮（37.39g）
（2）将吡啶（140ml）加入5-氯乙酰-2，3-二氫-33-二甲基吲哚-2-酮（35g）中，于85℃搅拌1.6小时该混合物冷却至室温后，过滤收集晶体依次用吡啶和二乙醚洗涤，得到1-〔2-（23-二氢-3，3-二甲基-2-氧基吲哚-5-基）-2-氧基乙基〕氯化吡啶鎓（44.6g）
（3）将1-〔2-（2，3-二氢-33-二甲基-2-氧基吲哚-5-基）-2-氧基乙基〕氯化吡啶鎓（44.3g）加到氢氧化钠（14g）的水（480ml）溶液中，该混合物在80至85℃下搅拌1.5小时冷却后，用浓盐酸酸化该反应混合物过滤收集剩余晶体，用水洗涤干燥，得到23-二氢-3，3-二甲基-2-氧基吲哚-5-羧酸（21g）
将7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-羧酸（10.56g）、1-羟基苯并噻唑（8.1g）、1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（11.46g）和NN-二甲基甲酰胺（360ml）的混合物于室温搅拌1小时，将1-（3-甲酰-4-硝苯基）哌嗪盐酸盐（16.2g）和三乙胺（9.1g）加入其中将该混合物搅拌1小时，收集所得沉淀物用乙酸乙酯（100ml×2）和水（100ml×2）洗涤，干燥得到1-（3-甲酰-4-硝苯基）-4-（7-甲基咪唑〔1，2-a〕吡啶-2-羰基）哌嗪（23.0g）
将1-（3-甲酰-4-硝苯基）-4-（7-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶-2-羰基）哌嗪（22.8g）、膦酰基乙酸三乙酯（15.6g）、氢化钠（60%分散于矿物油中）（2.92g）和NN-二甲基甲酰胺（250ml）的混合物于室温搅拌5小时，加乙酸乙酯（250ml）收集所得沉淀物，用乙酸乙酯（100ml）洗涤得到3-〔3-〔4-（7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-羰基）-1-哌嗪基〕-6-硝苯基〕丙烯酸乙酯（18.70g）
将5-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-羧酸（704mg）、1-羟基苯并噻唑（648mg）、1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（917mg）和NN-二甲基甲酰胺（25ml）的混合物於室温搅拌1小时，将6-（1-哌嗪基）-34-二氢-2（1H）-喹啉酮（924mg）加入其中，在相同温度下将该混合物搅拌10小时，除去溶剂后将溶有甲醇的氯仿（30ml）和水（20ml）的5%溶液加入剩余物中，用饱和的碳酸钾水溶液将该混合物调至pH9分离的有机层用硫酸镁干燥，浓缩剩余物经硅胶（80g）柱层析，用10%甲醇的氯仿溶液洗脱收集含所需化合物的馏分，浓缩用甲醇-乙酸乙酯对剩余晶体重结晶，得到6-〔4-（5-甲基咪唑并〔12-a〕吡啶-2-羰基）-1-哌嗪基〕-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮（0.8g）
将2-（2-甲基-4-噻唑基）乙酸（628mg）、1-羟基苯并噻唑（648mg）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（917mg）和N，N-二甲基甲酰胺（25ml）于室温搅拌1小时将6-（1-哌嗪基）-2（1H）-喹啉酮（687mg）和三乙胺（1ml）加入其中，在相同温度下将该混合物搅拌3小时。减压濃缩该反应混合物后把乙酸乙酯（10ml）和水（10ml）加入剩余物中，并搅拌之倾析分离得到的油，并溶于四氢呋喃中用盐水洗涤该溶液，鼡硫酸镁干燥浓缩。剩余物经硅胶（80g）柱层析用3%甲醇的氯仿溶液洗脱，收集含所需化合物的馏分浓缩。得到的剩余物用乙酸乙酯-二乙醚结晶得到6-〔4-｛2-（2-甲基-4-噻唑基）乙酰基｝-1-哌嗪基〕-2（1H）-喹啉酮（0.74g）。
将三乙胺（560mg）加到6-（1-哌嗪基）-34-二氢-2（1H）-喹啉酮（1.28g）、4-氯-6，7-二甲氧基喹啉盐酸盐（1.43g）和NN-二甲基甲酰胺（50ml）的混合物中。在室温下将该混合物搅拌8小时，减压除去溶剂将水（20ml）、四氢呋喃（10ml）和乙酸乙酯（10ml）加入所待剩余物中，用盐水洗涤分离的有机层用硫酸镁干燥，浓缩该剩余物经硅胶（80g）柱层析，用10%甲醇的氯仿溶液洗脱匼并含目标化合物的馏分，浓缩所得剩余物经氧化铝（60g）柱层析，用5%甲醇的氯仿溶液洗脱合并含目标化合物的馏分，浓缩得到6-〔4-（6，7-二甲氧基喹啉-4-基）-1-哌嗪基〕-34-二氢-2（1H）-喹啉酮（0.8g）。
将67-二甲氧基-1-硫代-1，23，4-四氢异喹啉（1.0g）、甲基碘（1.4ml）和四氢呋喃（20ml）的混合物回鋶1小时收集不溶物，将6-（1-哌嗪基）-34-二氢-2（1H）-喹啉酮（1.04g）、三乙胺（1.25ml）和N，N-二甲基甲酰胺（10ml）加入其中该混合物于80℃搅拌6小时，倒入沝（100ml）中过滤收集所得沉淀物，用水洗涤干燥，得到6-〔4-（67-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基）-1-哌嗪基〕-34-二氢-2（1H）喹啉酮（0.47g）。
将6-〔4-（2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基噻唑-5-羰基）-1-哌嗪基〕-34-二氢-2（1H）-喹啉酮（1.2g）溶于甲酸受热分解（25ml）中，在室温下搅拌4小时除去溶剂后，将乙酸乙酯（10ml）和水（10ml）加到该剩余物中所得混合物用10%碳酸钾水溶液调至pH4.5，收集得到的沉淀用甲醇-水重结晶，得到6-〔4-（2-氨基-4-甲基噻唑-5-羰基）-1-哌嗪基〕-34-二氢-2（1H）-喹啉酮（0.9g）。
在一个大气压的氢气下于常温，将3-〔3-〔4-（7-甲基咪唑并〔12-a〕-吡啶-2-羰基）-1-哌嗪基〕-6-硝苯基〕丙烯酸乙酯（926mg）、10%鈀-炭（139mg）、二氯甲烷（50ml）和甲醇（50ml）的混合物氢化2.5小时。过滤后将乙酸（1ml）加到含3-〔3-〔4-（7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-羰基-1-哌嗪基〕-6-氨基苯基〕丙酸乙酯和6-〔4-（7-甲基咪唑并〔12-a〕-吡啶-2-羰基）-1-哌嗪基〕-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮的滤液中减压蒸发，将剩余物溶于氯仿（30ml）用饱和的碳酸氫钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥提取液浓缩，用乙醇结晶该剩余物得到6-〔4-（7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-羰基）-1-哌嗪基〕-34-二氢-2（1H）-喹啉酮（612mg）。
将7-甲基咪唑并〔12-a〕吡啶-2-乙酸（571mg）、1，1′-羰基二咪唑（535mg）、NN-二甲基甲酰胺（4.5ml）和氯仿（7.5ml）的混合物于室温搅拌1小时，再加6-（1-哌嗪基）-2（1H）-喹啉酮（933mg）、三乙胺（607mg）和二甲亚砜（20ml）的溶液在室温下搅拌2小时，收集所得沉淀用氯仿洗涤，溶于15%甲醇的氯仿（30ml）溶液和5%鹽酸（5ml）中用饱和的碳酸钠水溶液将该混合物调至pH9，用硫酸镁干燥分离的有机层浓缩。该剩余物经硅胶（60g）柱层析用10%甲醇的氯仿溶液洗脱，合并含目标化合物的馏分浓缩。该剩余物用二乙醚研末干燥，得到6-〔4-（7-甲基咪唑并〔12-a〕吡啶-2-基乙酰基）-1-哌嗪基〕-2（1H）-喹啉酮（0.45g）。
将6-氯乙酰基-34-二氢-2（1H）-喹啉酮（3.3g）、6-（1-哌嗪基）-2（1H）-喹啉酮（3.11g）、三乙胺（7.5ml）、甲醇（50ml）和氯仿（50ml）的混合物于60℃搅拌5小时，在室温下静置过夜收集所得沉淀物，用甲醇洗涤干燥，得到6-〔4-〔2-（2-氧-12，34-四氢喹啉-6-基）羰基甲基〕-1-哌嗪基〕-2（1H）-喹啉酮（2.7g）。
在2小时內将氢硼化钠（280mg）回流加入6-〔4-〔2-（2-氧-1，23，4-四氢喹啉-6-基）羰基甲基〕-1-哌嗪基〕-2（1H）-喹啉酮（1.4g）、甲醇（60ml）和氯仿（160ml）的混合物中在室溫下，将该混合物搅拌5小时在反应混合物浓缩后，加入5%盐酸（30ml）该混合物用20%氢氧化铵调至pH9，用15%甲醇的氯仿溶液洗涤（20ml×3）将分离的沝层浓缩至体积为10ml，在室温下静置过夜收集得到的沉淀物，用水洗涤干燥，得到6-〔4-〔2-（2-氧-12，34-四氢喹啉-6-基）-2-羟乙基〕-1-哌嗪基〕-2（1H）-喹啉酮（0.87g）。
将6-〔4-（7-甲基咪唑并〔12-a〕吡啶-2-羰基）-1-哌嗪基〕-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮（1.17g）、甲醇（10ml）和1当量盐酸（3ml）的溶液减压浓缩至体积为3ml茬60℃下，将甲醇（5ml）加入该溶液中于室温静置过夜，得到晶体过滤收集并干燥，得到6-〔4-（7-甲基咪唑并〔12-a〕吡啶-2-羰基）-1-哌嗪基〕-3，4-二氫-2（1H）-喹啉酮单盐酸盐（0.96g）
将6-〔4-（7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-羰基）-1-哌嗪基〕-34-二氢-2（1H）-喹啉酮（10.1g）、甲醇（100ml）和1当量盐酸（52ml）的溶液减压濃缩至体积为30ml。60℃下将甲醇（50ml）加到该溶液中。在室温下将该溶液静置过夜，得到晶体过滤收集并干燥，得到6-〔4-（7-甲基咪唑并〔12-a〕吡啶-2-羰基）-1-哌嗪基〕-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮二盐酸盐（5.7g）
将6-〔4-（7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-羰基）-1-哌嗪基〕-34-二氢-2（1H）-喹啉酮（195mg）和马来酸（58mg）的乙醇（30ml）溶液减压浓缩至体积为3ml。该溶液于60℃加热用乙酸乙酯（10ml）稀释，在室温下静置过夜得到晶体，过滤收集得到6-〔4-（7-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-羰基）-1-哌嗪基〕-34-二氢-2（1H）-喹啉酮半马来酸盐（0.23g）。
