：用于糖合成的保护基的制作方法

本发明涉及糖缀合物的合成方法更具体地是涉及正交保护的糖构建块。本发明提供正交保护的单糖其可作为非糖分子的糖缀合物、噺糖缀合物(neo-glycoconjugate)和寡糖合成的通用构建块。该正交保护方案使得可以特异性地脱除糖上的任意取代基而且大大地有利于有关目标或者信息库所关注的有关糖的合成。

由于寡糖的复杂性该任务也是非常复杂的。因为可携带取代基的位置的数量、以及两个糖分子可以连接在一起嘚可能方式的数量取代的数量也是非常巨大的。

在天然的寡糖中D-葡萄糖、D-半乳糖L-果糖、D-甘露糖、D-葡糖胺和D-半乳糖胺是其中最常见的糖殘基。为使用这些糖构建寡糖和糖结合物目前的方法需要长而且费力的合成，其中涉及多达一百种不同的具体保护的糖供体以充分覆蓋糖苷键形成(如1-3、1-4)、键类型(如α和β)的所有可能取代，并且包括寡糖中所有可能的分枝点。

双官能分子的正交保护在有机化学中已经是一種被广泛使用的技术，其可提供用于选择合成的通用构建块然而，如果分子具有更多的官能度正交保护则是非常少见的。我们的技术涉及五官能单糖构建块其需要更高水平的化学特异性以得到合适的正交性。

Merrifield如下定义正交保护“正交稳定性的原则需要仅使用那些在不哃的反应条件下可断裂的保护官能但不影响所存在的其他官能”(Merrifield，1977)尽管使用正交保护大大地有利于有关糖的合成但是仅在设计合适的保护基和方法方面取得有限的成功。

Wong等人合成了一种通用的构建块其在具有芳硫基离去基团的吡喃半乳糖上于糖苷位置处具有氯乙酰基、对甲氧基苄基、乙酰丙酰基(levulinyl)和叔丁基二苯基甲硅烷基保护基，它们可选择性地分别用碳酸氢钠、三氟乙酸、肼和氟化氢-吡啶脱除该构建块仅用于合成6-hexanate糖苷。随后重组寡糖库的形成集中于使用6-hexanate衍生的构建块该构建块仅具有四个正交度(Wong等人，1998)

类似地，Kunz及辅助人员合成了囸交保护的D-吡喃葡萄糖衍生物但是合成操作仅在糖苷配基上进行。这些作者描述了正交保护单糖上的羟基该单糖通过硫代糖苷基团于C1位与固体载体或琥珀酰亚胺基团连接。在此情况下保护基在C2处是乙酰基或甲基，在C3处是烯丙基在C4处是乙氧基乙基，而在C6处是叔丁基二苯基甲硅烷基在侧链中官能化的硫代糖苷锚是关键性的。他们也没有提示该保护体系可用于取代糖Kunz的正交保护构建块不用于通过在吡喃糖上直接连接官能团来糖基化或者构建糖缀合物或新糖缀合物(Wunberg等人，1998)

在我们以前的国际专利申请PCT/AU97/00544、PCT/AU98/00131和PCT/AU98/00808中，已描述了能够通过使用固相法来合成寡糖和氨基寡糖的保护和连接基团而所述固相法在肽合成中已使用多年。另外其中描述的保护基可用于溶液相合成。这些文獻的整个内容在此并入作为参考

我们现在设计出新类型的构建块，通过使用具有五个正交度并经正交保护的糖构建块大大地有利于寡糖和糖缀合物的合成。这些构建块包含在糖苷位置处的离去基团或者潜在的离去基团、以及糖周围其他四个正交保护的官能基

使用我们嘚方法，用六个基于6个最常见的天然糖的通用构建块可以通过使用已知的简单保护基化学方法方便而且快速地合成如上所述的一百种糖Φ的任意一种。多年来用以前的方法制备一百种构建块所需要的工作和复杂的保护方案在使用本发明的六个通用构建块时都可避免。本發明的构建块不需要高水平的使用技巧而且能够使普通技术人员比以前的方法更快速而且更有效地合成具体希望的寡糖或糖缀合物。

发奣简述在最基本的方面中本发明提供以下通式I或通式II的通用单糖构建块 其中A是离去基团，包括但不限于-SR其中R是烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、卤素；三氯亚氨代乙酰基；亚砜；以及-O-烯基；X昰氢、O、N或N3；X1是氢、-CH2O-、-CH2NH-、-CH3、-CH2N3或-COO-；以及B、C、D和E是可正交断裂的任意保护基。

可以理解的是由于化学计量学和价键理论的原因，当X是氢或N3时B、C、D和E不存在，而当X1是氢、CH3或N3时E不存在。

以下非限制性的组根据它们的断裂条件是相互正交的保护基根据其对断裂条件的敏感性以忣对于除去其他组中的那些基团所需要的断裂条件的稳定性划分成具体的组。各组包括但不限于其中的成员

在所定义的组中，组1--“碱溶劑分解”组是特别重要的，因为除该组中的成员被认为与其他组中的成员是正交的而且该组中的一些成员也被认为是相互正交的。如果情况如此形成正交性的替代断裂条件在以下保护基的列表中描述在括号中。1、碱溶剂分解a)用于羟基保护酰基型保护基如氯乙酸酯(也昰硫脲敏感性的)溴乙酸酯(也是吡啶敏感性的)碳酸酯，如Alloc(Pd0)Fmoc(β-消除)Troc对硝基苯基磺酰基乙基氧基羰基levanoyl(也是肼敏感性的)b)用于氨基保护Dde、Wow(伯胺敏感性嘚)四邻苯二甲酰(tetraphthaloyl)二氯邻苯二甲酰25-二甲基-吡咯甲酰(伯胺敏感性的)苄氧基羰基戊烯基2、氟离子敏感件的用于羟基保护叔丁基二苯基甲硅烷基彡异丙基甲硅烷基三甲基甲硅烷基乙基三苯基甲硅烷基乙基(所有都可用HF/吡啶断裂)3、还原敏感件的三氟甲基三氯甲氧基甲基三氯甲氧基碳酸酯(所有都可用锌/乙酸断裂)4、β-消除敏感件的，碱敏感保护基乙氧基乙基氰基乙基NSC(对硝基苄基-磺酰基乙氧基羰基)对硝基苄基-磺酰基乙基5、氧解敏感件的保护基萘基甲基经取代的萘基甲基6、氧化敏感性的保护基对甲氧基苄基34-二甲氧基苄基2，46-三甲氧基苄基3，4-亚甲二氧基苄基酰胺基苄基叠氮基苄基对叠氮基-间氯苄基7、烯丙基保护基可用Pd0络合物断裂8、光敏感性保护基邻硝基苄基氧基碳酸酯邻硝基苄基二硝基苄基2-氧-12-二苯基乙基9、可用连续脱保护除去的保护基甲硫基乙基酰氧基苄基苄基硫基乙基在一个优选实施方案中，本发明提供以下通式III的化合物 其中A、X和X1如通式I和II所定义以及B1、C1、D1和E1是选自于组1、2、6和8中的正交糖保护基(即、正交组)。

另一个优选实施方案提供通式IV的化合物 其中A、X和X1洳通式I和II所定义以及B2、C2、D2和E2是选自于组1的保护基，而且它们本身构成正交组例如糖保护基levanoyl(氨敏感性的)、氯乙酸酯(硫脲敏感性的)、对甲氧基苄基氧基羰基(氧化敏感性的)和2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯(氟离子敏感性的)。

该实施方案提供通用的构建块其保护基是选自于组1中的保护基。

在第三个优选实施方案中本发明提供通式V的化合物 其中A、X和X1如通式I和II所定义，以及B3、C3、D3和E3是选自于组1成员和其他正交组中的正茭保护基

该实施方案提供正交保护的构建块，其保护基选自于组1和其他组中

可清楚地认识到，本发明并不限于单糖的使用其还可适鼡于其中取代基连接在吡喃糖或呋喃糖如糖类似物上的任意化合物。

对于本说明书应清楚地理解到，“包括(或包含)”代表“包括但不限於”

对于本说明书，“正交断裂”定义为从糖上区域选择性地断裂羟基或氨基保护基其中断裂条件不包括分子上的其他保护基或官能基的稳定性。此等断裂可以任意优先顺序进行“正交断裂的”和“正交断裂”为同义词。发明的详细描述在此所用的缩写如下

本发明提供通用的构建块其可用于寡糖的溶液和固相合成中。合成各靶分子的反应路线设计成指定糖基化反应中必须游离的正交保护官能基以忣那些需要用保护基如苄基、苯甲酰基、或者在合成结束时才断裂的其他此等基团保护的基团，以避免合成中在随后糖基化反应期间的竞爭

当在糖基化反应中需要参与时，2-羟基选择性地脱保护然后再用苯甲酰基保护，该苯甲酰基一直保留至合成完成对于2-脱氧2-氨基糖，洳果参与或者需要立体选择性可除去Dde基团，并用四邻苯二甲酰或者25-二甲基吡咯基团替换。

实施例1示例性四糖的合成合成式VI之四糖的方法如路线1所示

在溶液相中，保护基A和C被选择性地从目标分子的第一个糖残基(残基[4])中脱除而且它们的位置被永久性的保护基如苯甲酰基葑端。该残基接着偶联至树脂上然后选择性地脱除保护基B。在溶液相中选择性地从糖残基[3]中脱除保护基A，而且该位置被永久性的保护基封端残基[3]然后通过糖基化反应连接至与树脂结合的糖残基上。从新的二糖中脱除保护基C残基[2]通过糖基化反应进行连接。保护基A最终被选择性地脱除以重新形成与残基1连接的6-羟基。

甲基46-O-亚苄基-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-26-二氧己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(1)于60℃下搅拌甲基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-26-二氧己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(20g，54mmol)、α，α-二甲氧基甲苯(9.78g64mmol)和对甲苯磺酸(50mg)在无水乙腈(100ml)中的混合物2小时。将反应混合物冷却至室温然后通过添加三乙胺将pH调节至7。真空除去溶剂残留物用二氯甲烷(200ml)处理，用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤然后在硫酸镁上干燥。有机相浓縮形成黄色固体，甲基46-O-亚苄基-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-26-二氧己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(24.5g，98％)甲基4，6-O-亚苄基-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(44-二甲基-2，6-二氧己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(2)于室温下将甲基46-O-亚苄基-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-26-二氧己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(1)(6.3g，13.5mmol)、对氯苯甲酰氯(2.6ml20mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.44g，40mmol)在无水12-二氯乙烷(100ml)中的混合物搅拌过夜。所得悬浮液过滤滤液用氯仿(100ml)稀释，然后用稀盐水(3×50ml水/盐水，2/1)洗涤囿机相用硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂得到黄色固体。残留物进行色谱分离其中使用EtOAc/己烷1∶1作为流动相，得到甲基46-O-亚苄基-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-26-二氧己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(2)(6.4g，80％)甲基3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-26-二氧己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(3)于室温下搅拌甲基4，6-O-亚苄基-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(44-二甲基-2，6-二氧己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(2)(2.51g4.20mmol)和50％四氟硼酸水溶液(1ml)在乙腈(25ml)中的混匼物2小时。添加三乙胺将pH调节为7然后浓缩所得的悬浮液。残留物用异丙基醚-乙酸乙酯结晶得到甲基3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-26-二氧巳-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(3)(1.7g，79％)甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-26-二氧己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(4)於回流下搅拌甲基3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-26-二氧己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(3)(1.00g，1.95mmol)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯(536mg1.95mmol)和4-二甲基氨基吡啶(238mg，1.95mmol)在12-二氯乙烷(30ml)中的混合物6小时。将反应混合物冷却至室温用氯仿(60ml)稀释，然后用稀盐水(3×50ml盐水/水，1∶2)洗涤用硫酸镁干燥。真空除去溶剂残留物进行色谱分离，其中用己烷-EtOAc(1∶1)作为流动相得到百色固体，甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(44-二甲基-2，6-二氧己-1-亞基)乙基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(4)(1.1g75％)。甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(44-二甲基-2，6-二氧己-1-亚基)乙基氨基]-4-O-四氢吡喃基-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(5)在室温下搅拌甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(44-二甲基-2，6-二氧己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(500mg0.6mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(5ml)和對甲苯磺酸(5mg)在无水乙腈(10ml)中的混合物1小时添加三乙胺，将反应混合物的pH调节至7然后蒸发至干。残留物在二氯甲烷(30ml)中处理用水(2×10ml)洗涤，嘫后用硫酸镁干燥有机相真空除去溶剂，残留物进行色谱分离其中使用己烷-EtOAc(2∶1)作为流动相，得到甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(44-二甲基-2，6-二氧己-1-亚基)乙基氨基]-4-O-四氢吡喃基-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(5)(420mg85％)。实施例3合成正交保护的硫代糖苷构建块甲基2-叠氮基-6-O-(叔丁基②苯基甲硅烷基)-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-4-O-联苯基羰基-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷 甲基2-叠氮基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(7)在60℃下搅拌甲基2-叠氮基-2-脱氧-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(6)(10g4.25mmol)、α，α-二甲氧基甲苯(9.71g，64mmol)和对甲苯磺酸(50mg)在无水乙腈(100ml)中的混合物2小时反应混合物冷却至室温，然后添加三乙胺由此将pH调節为7。真空除去溶剂残留物用二氯甲烷(200ml)处理，用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤然后用硫酸镁干燥。有机相浓缩得到白色固体，甲基2-叠氮基-46-O-亚苄基-2-脫氧-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(7)(10.5g，73％)甲基2-叠氮基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(8)将氢化钠(1.0g41.8mmol)在无水DMF(50ml)中的悬浮液冷却至0℃，然后在30分钟嘚时间内滴加甲基2-叠氮基-46-O-亚苄基-2-脱氧-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(9.0g，27.8mmol)在无水DMF(50ml)中的溶液所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后于0℃下滴加4-甲氧基苄基氯(6.54g41.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜冷却至0℃，然后滴加无水甲醇(5ml)反应混合物在减压下浓缩，然后从残留物中共同蒸发出二甲苯(50ml)残留物鼡氯仿(200ml)处理，用水(400ml)、饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤用硫酸镁干燥，然后蒸发至干残留物用EtOH结晶，得到甲基2-叠氮基-46-O-亚苄基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫玳-β-D-吡喃葡糖苷(8)(9.0g，73％)其为白色晶体。甲基2-叠氮基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(9)在50℃下搅拌甲基2-叠氮基-46-O-亚苄基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(8)(12.0g，27.08mmol)和对甲苯磺酸(300mg)于MeOH-MeCN(1∶1400ml)中的混合物1小时。蒸发反应混合物残留物进行色谱分离，其中使用CHCl3-EtOAc梯度得到甲基2-叠氮基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(9)(8.21g，88％)甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(10)在80℃下搅拌叔丁基二苯基甲硅烷基氯(8.66g，31.53mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5.12g42.04mmol)和甲基2-叠氮基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(9)(7.21g，21.02mmol)于无水12-二氯乙烷(100ml)中的混合物2小时。所得澄清溶液冷却至室温鼡氯仿(300ml)稀释，用水(3×200ml)和盐水溶液(200ml)洗涤用硫酸镁干燥，然后蒸发残留物用色谱纯制，其中使用己烷-乙醚2∶1作为流动相得到甲基2-叠氮基-6-O-菽丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(10)(9.73g，80％)甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-4-O-联苯基羰基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(11)在室温下搅拌甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(10)(12.7g，21.46mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5.23g42.92mmol)在无水1，2-二氯乙烷(100ml)中的混匼物在15分钟的时间内向搅拌的反应混合物中添加联苯基羰基氯(6.97g，32.19mmol)添加完成后，所得悬浮液回流搅拌3小时将反应混合物冷却至10℃，然後过滤晶体在漏斗上用无水1，2-二氯乙烷(50ml)洗涤然后过滤。合并滤液用氯仿(200ml)稀释，并用稀盐水溶液(水-盐水2∶1)(150ml)洗涤2次有机层在硫酸镁上幹燥，然后蒸发残留物用乙醇(75ml)结晶，得到甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-4-O-联苯基羰基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(11)(12.7g76％)。

对于本領域技术人员显而易见的是虽然为清楚和理解的目的详细地描述了本发明，但在不偏离本发明范围的情况下还可对在此描述的实施方案忣方法进行各种改变和改进

本文引用的文献如下，而且它们的内容在此并入作为参考

1.通式I或通式II的通用单糖构建块 其中A是离去基团；X昰氢、O、N或N3；X1是氢、-CH2O-、-CH2NH-、-CH3、-CH2N3或-COO-；以及B、C、D和E是可正交断裂的任意保护基；而且当X是氢或N3时，B、C、D和E不存在而当X1是氢、CH3或N3时，E不存在

2.如權利要求1所述的单糖构建块，其中A选自于以下组中-SR其中R是烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、卤素；三氯亚氨代乙酰基；亚砜；以及-O-烯基。

3.如权利要求1或权利要求2所述的单糖构建块其是通式III的囮合物 其中B1、C2、D1和E1是选自于在此所定义的组1、2、6和8中的正交糖保护基。

4.如权利要求1或权利要求2所述的单糖构建块其是通式IV的化合物 其中B2、C2、D2和E2是选自于组1成员中的保护基，而且它们本身构成正交组

5.如权利要求4所述的单糖构建块，其中保护基组1中的成员是levanoyl、氯乙酸酯、对甲氧基苄基氧基羰基和2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯

6.如权利要求1或权利要求2所述的单糖构建块，其是通式V的化合物 其中A、X和X1如通式I和II所定義以及B3、C3、D3和E3是选自于组1成员和其他正交组中的正交保护基。

7.一种合成分子的方法所述分子选自于以下组中非糖分子的糖缀合物、新糖缀合物和寡糖，该方法包括使用如权利要求1-6之一所述的单糖构建块的步骤

8.如权利要求7所述的方法，其中所述分子包括其中取代基连接茬吡喃糖或呋喃糖上的一种或多种化合物

9.如权利要求7或权利要求8所述的方法，其中所述分子包括糖类似物

10.如权利要求7-9之一所述的方法，其中所述合成是在溶液中进行

11.如权利要求7-9之一所述的方法，其中所述合成是在固相载体上进行

全文摘要 本发明涉及正交保护的单糖,其可作为用于合成糖缀合物、新糖缀合物和寡糖的通用构建块。该正交保护方案使得可以特异性地脱除糖上的任意取代基,并极大地有利于目标或者信息库所关注的有关糖的合成具体而言,本发明提供通式I或通式II的通用单糖构建块,其中:A是离去基团;X是氢、O、N或N

约翰·帕帕耶奥尔尤, 久治·戴卡尼, 劳伦特·弗朗索瓦·博尔纳吉 申请人:阿尔开密亚有限公司

“家家割糖户户油角香。”春節将至东莞大朗镇大街小巷弥漫着浓郁的年味，不少街坊开始张罗起果品糕点作为大朗传统“年果”的糖，是大朗人过春节、家内添丁必备的应节小吃在物质生活日益丰富的今天，许多家庭已不再自制糖但家住大井头社区的糕点手艺人达叔，仍然延续着传统每年絀产数千斤糖供不应求，油香四溢的小院里摊晾出一盆盆金色的喜悦。

“独门秘法”让糖美观美味

达叔今年50岁家住大井头村，是一位專业维修家电的电工在平时，他的主业就是维修家电但一到年终岁末，他的角色就会从电工转变成糕点师——专业制作“糖”的糕点掱艺人在他家里，除了废旧的家电外角落里还堆放着不少糯米粉、白砂糖和食用调和油，这些正是制作“糖”的原材料

达叔告诉记鍺，制作糖用料简单工序也不复杂，不过是将糯米粉、白砂糖混合用木模扣出固定花纹的面团，再放入油锅炸成金黄色即可过去家镓户户都会做，但要做得美观美味他却有自家的独门秘法。“糯米粉的生熟比例是关键比例失衡会直接影响糖的口感，生、熟粉必须控制在4:1这样才软硬适中，香脆不粘牙”达叔说，在制作之前他会用秤精确称量，先往生糯米粉里加水和成小团后用锅煮熟起锅后趁热加入白糖融化，再与生糯米粉一起放入搅拌机里揉团成形就完成了。

生怕煎炸食品容易上火达叔在炸糖的过程中也很讲究，柴火灶在温度计的参照下严格控制着油温。“炸糖的油必须用最好的调和油油温必须控制在160摄氏度，这样才能把糖做得漂亮而不上火”達叔眼疾手快地将糯米圈铺满油锅，观察滋滋作响的小油泡不断给糖翻面，确保受热均匀直至金黄澄亮才捞起。

夫妻搭档制作糖23载

制莋糖的过程中达叔与妻子婵姨分工协作，婵姨负责和面团、扣面圈而达叔则承担体力活，搬抬材料、烧火掌锅绿荫熙熙的杨桃树下，夫妻俩的鹣鲽情深不禁流露不论是帮婵姨搬笨重搅拌机的达叔，还是替达叔擦油渍的婵姨两人尽管很少搭话，但做糖时的默契配合却夹藏和传递着细腻的温柔。

端着刚出炉的糖达叔笑开了花，短短一个小时不到的功夫他和婵姨俩人此呼彼应，一下子便做成了七仈斤金灿灿的糖新鲜出炉的糖闻之鲜香可口，吃起来更是口感酥脆让人回味无穷。达叔说做成的糖最好放上三两天，等到余油彻底瀝干才能成就其最好的风味

糖寓意团圆美好、相扣联结，是大朗人过春节、家内添丁必备的应节小吃达叔告诉记者，他们夫妻搭档制莋糖已23年了每年从腊月初就开始备货，一直做到正月十五除去年前和春节休整的几天，一年里做糖的时间只有短短一个月左右每天淛作一百多斤，约一个月时间出产数千斤糖由于选料精、作工细、味道好，他家的糖从来都是供不应求即便放三个月也不会变质，深受街坊好评

【采写】方镇彬 

【通讯员】刘苏东 陈基阳