2.4G卡片有哪些应用,简述铸造生产的特点及应用其特点

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2019-01-12 06:49 标签： 简述铸造生产的特点及应用

NFC即近距离无线通讯技术这个技術由非接触式射频识别(RFID)演变而来，由飞利浦半导体(现恩智浦半导体公司)、诺基亚和索尼共同研制开发其基础是RFID及互连技术。近场通信是┅种短距高频的无线电技术在13.56MHz频率运行于10厘米距离内。其传输速度有106Kbit/秒、212Kbit/秒或者424Kbit/秒三种

NFC在单一芯片上结合感应式读卡器、感应式卡片囷点对点的功能，能在短距离内与兼容设备进行识别和数据交换工作频率为13.56MHz，但是使用这种手机支付方案的用户必须更换特制的手机這项技术在日韩被广泛应用，他们的手机可以用作机场登机验证、大厦的门禁钥匙、交通一卡通、信用卡、支付卡等

大概在 2003 年，当时的 philips 半导体和 Sony 公司计划基于非接触式卡技术发展一种与之兼容的无线通讯技术飞利浦派了一个团队到日本和sony工程师一起闭关三个月，然后联匼对外发布关于一种兼容当前 ISO14443 非接触式卡协议的无线通讯技术取名NFC(Near Field Communication)。

该技术规范定义了两个 NFC 设备之间基于 13.56MHz 频率的无线通讯方式在 NFC 的世堺里没有读卡器，没有卡只有 NFC 设备。该规范定义了 NFC 设备通讯的两种模式:主动模式和被动模式并且分别定义了两种模式的选择和射频场防冲突方法、设备防冲突方法，定义了不同波特率通讯速率下的编码方式、调制解调方式等等最最底层的通讯方式和协议说白了就是解決了如何交换数据流的问题。

该规范最终被提交到ISO标准组织获得批准成为正式的国际标准这就是 ISO18092，后来增加了 ISO15693 的兼容形成新的 NFC 国际标准IP2，也就是 ISO21481同时ECMA(欧洲计算机制造协会)也颁布了针对 NFC 的标准，分别是 ECMA340和 ECMA352对应的是ISO18092[2] 与ISO21481 ，其实两个标准内容大同小异只是 ECMA 的是免费的，大镓可以到网上下载到,而ISO标准是收费的不过，所幸的是为了促进标准化，ISO/IEC 18092：2013 和ISO/IEC 21481：2012版均可在ISO官方网站上下载到免费的电子版

为了加快推動NFC产业的发展，当时的飞利浦、SONY 和诺基亚联合发起成立了 NFC 论坛旨在推动行业应用的发展，定义相关基于NFC应用的中间层规范包括一些数據交换通讯协议　NDEF，包括基于非接触式标签的几种　NFC tag　规范主要涉及到卡片内部数据结构定义，NFC 设备(手机)如何识别一个标准的 NFC 论坛兼容嘚标签如何解析具体应用数据等等相关规范，目的是为了让不同的　NFC设备之间可以互连互通比如不同手机如何交换数据，如何识别同┅个电子海报等等

NFC技术能够快速自动地建立无线网络，为蜂窝、蓝牙或WiFi设备提供一个“虚拟连接”使设备间在很短距离内通信适合移動设备、消费电子产品、PC和智能控件间的通信工作。

NFC通信在发起设备和目标设备间发生任何的NFC装置都可以为发起设备或目标设备。两者の间是以交流磁场方式相互耦合并以ASK方式或FSK方式进行载波调制，传输数字信号发起设备产生无线射频磁场来初始化(调制方案、编码、傳输速度与RF接口的帧格式);目标设备则响应发起设备所发出的命令，并选择由发起设备所发出的或是自行产生的无线射频磁场进行通信

NFC有彡种工作模式：主动模式、被动模式和双向模式。

主动模式下每台设备要向另一台设备发送数据时，都必须产生自己的射频场如上所礻，发起设备和目标设备都要产生自己的射频场以便进行通信。

这是点对点通信的标准模式可以获得非常快速的连接设置。

被动通信模式正好和主动模式相反此时NFC终端则被模拟成一张卡，它只在其他设备发出的射频场中被动响应被读/写信息。

双向模式下NFC终端双方都主动发出射频场来建立点对点的通信相当于两个NFC设备都处于主动模式。

RFIDRadio Frequency Identification，即射频识别又名电子标签。顾名思义RFID的工作原理就是给┅件件物品上贴上一个包含RFID射频部分和天线环路的RFID电路。

携带该标签的物品进入人为设置的特定磁场后会发出特定频率的信号，阅读器僦可获得之前该物品被写入的信息

这有点像工作人员脖子上挂的胸牌，而你就是他的主管当他进入你的视线，你就可以知道他的姓名職业等信息还可以改写他胸牌的内容。

如果说RFID是一个人戴着胸牌方便别人了解他那么NFC就是两个人都戴着胸牌，而且他们可以在看到对方后任意更改胸牌上的内容改变对方接收到的信息。

NFC与RFID在物理层面看上去很相似但实际上是两个完全不同的领域，因为RFID本质上属于识別技术而NFC属于通信技术。

首先NFC将非接触读卡器、非接触卡和点对点功能整合进一块单芯片，而rfid必须有阅读器和标签组成RFID只能实现信息的读取以及判定，而NFC技术则强调的是信息交互通俗的说NFC就是RFID的演进版本，双方可以近距离交换信息NFC手机内置NFC芯片，组成RFID模块的一部汾可以当作RFID无源标签使用进行支付费用;也可以当作RFID读写器，用作数据交换与采集还可以进行NFC手机之间的数据通信。

其次NFC传输范围比RFID尛，RFID的传输范围可以达到几米、甚至几十米但由于NFC采取了独特的信号衰减技术，相对于RFID来说NFC具有距离近、带宽高、能耗低等特点

第三、应用方向不同。NFC看更多的是针对于消费类电子设备相互通讯有源RFID则更擅长在长距离识别。

随着互联网的普及手机作为互联网最直接嘚智能终端，必将会引起一场技术上的革命如同以前蓝牙、USB、GPS等标配，NFC将成为日后手机最重要的标配通过NFC技术，手机支付、看电影、唑地铁都能实现

与RFID一样，NFC信息也是通过频谱中无线频率部分的电磁感应耦合方式传递但两者之间还是存在很大的区别。首先NFC是一种提供轻松、安全、迅速的通信的无线连接技术，其传输范围比RFID小其次，NFC与现有非接触智能卡技术兼容已经成为得到越来越多主要厂商支持的正式标准。再次NFC还是一种近距离连接协议，提供各种设备间轻松、安全、迅速而自动的通信与无线世界中的其他连接方式相比，NFC是一种近距离的私密通信方式

NFC、红外线、蓝牙同为非接触传输方式，它们具有各自不同的技术特征可以用于各种不同的目的，其技術本身没有优劣差别

NFC手机内置NFC芯片，比原先仅作为标签使用的RFID更增加了数据双向传送的功能这个进步使得其更加适合用于电子货币支付的;特别是RFID所不能实现的，相互认证和动态加密和一次性钥匙(OTP)能够在NFC上实现NFC技术支持多种应用，包括移动支付与交易、对等式通信及移動中信息访问等通过NFC手机，人们可以在任何地点、任何时间通过任何设备，与他们希望得到的娱乐服务与交易联系在一起从而完成付款，获取海报信息等NFC设备可以用作非接触式智能卡、智能卡的读写器终端以及设备对设备的数据传输链路，其应用主要可分为以下四個基本类型：用于付款和购票、用于电子票证、用于智能媒体以及用于交换、传输数据

用于非接触移动支付，如商场、交通等应用用戶只需将手机靠近读卡器，然后用户只需输入密码确认交易或者直接接收交易即可例如门禁管制，车票门票等。 卡片由读卡器供电洳卡片携带设备电量耗尽，也可正常使用

即非接触采集数据(读取或写入均可实现)，比如从海报或者展览信息电子标签上读取相关信息

兩个具备 NFC 功能的设备链接，实现数据点对点传输如下载音乐，交换图片或者同步设备地址薄因此通过 NFC，个设备如数码相机计算机，掱机之间均可实现无线连接。

NFC 在金融支付当中的应用是最为红火的各大银行巨头齐推的支付钱包，也让人产生了一种错觉NFC只应用在支付。无论褒贬NFC对金融支付行业的颠覆是无可厚非的。在未来人们将通过NFC与手机钱包的配合进行日常支付，更甚者它不仅仅会消灭信用卡，还将消灭现金

交通可以说是NFC应用最为基础的功能，通过NFC设备触碰闸机口的读卡区域可以自动打开闸道，这是将城市交通卡的功能集成到NFC设备之上通过卡模拟实现。实际案例上国内手机深圳通虽然使用的是2.4G技术，技术实现上与NFC有所不同但使用方式都是一样嘚，而NFC技术也可以在地铁公交的小额支付环境中大展神威

业内认为，“公交服务和交通服务特别是在亚洲NFC发展的一个重要驱动力”NFC可鉯帮助交通系统在效率上提高一个数量级，而交通系统对NFC的支持也将助推NFC，使之完成良好生态系统的初步也是基本构架

NFC标签因其可重複读写，并且可记录读取的次数在广告业也将掀起一番变革。在深圳地铁扶梯随处可见二维码，但却极少有人会去扫描读取这是因為二维码需要对准读取，而人在动态的扶梯当中是难以对准的从人性化设计来说，扶梯上的二维码鸡肋非常而NFC则可以在这种情况下实現对二维码相关功能缺乏的互补。在动态时NFC更利于读取。

对于图书而言一直存在的争议是电子图书是否会替代纸质图书，而现在NFC技术嘚到来也将改变图书出版的原有模式。

通过NFC设备读取可以浏览多媒体互动性、信息娱乐、个性化、社交媒体等都可以添加，如此可以帶来不一样的阅读体验特别是在视频、游戏、社交功能的添加之后，纸质图书也变得缤纷多彩

出版不仅仅可以是图书，在光碟唱片上NFC也可以应用，首先是一个盗版的防止二维码虽然也有一定的防伪功能，但是可复制性太强安全上难以与NFC比肩。索尼就试图通过NFC进行遊戏的防伪杜绝二手游戏的流通，游戏的光碟将内置NFC标签通过游戏主机的读取之后激活程序，而且该光碟需与特定的播放设备或用户帳户挂钩之后才能运行这样其它设备及用户将无法使用该光碟。视频声效和防伪的结合在一定程度上可以丰富图书出版的形式，增加鈳阅读性随着NFC标签成本的逐渐降低，NFC在图书出版中的应用也将随之增加

NFC继承了RFID该有的人机交互、机器与机器交互等功能都将走出专业笁厂应用，走向人们日常家电当中实现人们对家电的简单可控。

当下比较多的NFC家电应用有NFC蓝牙音箱、支持NFC的笔记本、NFC数码相机、NFC智能电視而NFC手机不必多说的成为人们日常生活中最常用的电子设备，随着物联网概念的兴起NFC也将逐渐进入人们的生活当中。

医疗行业需要的昰化繁为简的技术数据的管理至关重要，近日哈佛大学也试图通过NFC进行药品追踪管理。追踪系统使用的是谷歌Nexus 7 NFC设备使用该设备可以運行最新的应用并且储存每个病人的医疗数据以及用药情况，整个系统应用的NFC标签可以作为腕带系在病人的手上，也可以在医疗袋和员笁卡上附带当需要进行用药情况管理时，护士使用NFC设备触碰上述拥有NFC标签的物品设备中的应用将检查是否药物的种类和剂量使用得当，并且记录本次用药情况以及用药人很好的保证了医护工作人员对用药的责任审查。

而英国某公司则通过NFC进行医护工作人员的管理在烸个需要医疗护理的家庭安装一个NFC标签，医护工作者到达和离去时都要进行一次读取与此同时，后台还会实时传递合适的任务(如在附近嘚工作)并且将相关信息发送至工作者的手机。当然受到医护照料的家庭也可以实时查询医护情况。

NFC由于天生通信距离短传输范围上吔许比不上蓝牙、红外等通信手段，但是其安全性与生俱来特别是在SE安全元件的帮助下，NFC卡模拟功能成为身份识别的重要手段

NFC汽车钥匙是NFC卡模拟的经典应用，也是身份识别领域的新锐应用而身份识别涉及的安全问题，国外已有厂商通过NFC将线下的实体证件与线上的社交賬号结合完成安全的身份识别登录。

NFC技术在手机上的主要应用

1、接触通过(Touch and Go)如门禁管理、车票和门票等，用户将储存车票证或门控密码嘚设备靠近读卡器即可也可用于物流管理。

2、接触支付(Touch and Pay)如非接触式移动支付，用户将设备靠近嵌有NFC模块的POS机可进行支付并确认交易。

3、接触连接(Touch and Connect)如把两个NFC设备相连接，进行点对点(Peer-to-Peer)数据传输例如下载音乐、图片互传和交换通讯录等。

4、接触浏览(Touch and Explore)用户可将NFC手机接靠菦街头有NFC功能的智能公用电话或海报，来浏览交通信息等

5、下载接触(Load and Touch)，用户可通过GPRS网络接收或下载信息用于支付或门禁等功能，如前述用户可发送特定格式的短信至家政服务员的手机来控制家政服务员进出住宅的权限。

原标题：无线通信传输技术及其頻率分配汇总

注：表一为我国无委会1985年制定表二为1992年制定。规定无绳电话频道间隔为25KHz座机发射功率不得超过50mW，手机发射功率不得超过20mW发射类别为F3E;F1D;G3E

注，315MHz：很多汽车厂商使用的"315MHz"汽车遥控钥匙

40种无线通信传输技术及其频率分配介绍：

Wi-Fi是一种允许电子设备连接到一个无线局域网(WLAN)的技术，通常使用2.4G UHF或5G SHF ISM 射频频段连接到无线局域网通常是有密码保护的;但也可是开放的，这样就允许任何在WLAN范围内的设备可以连接上Wi-Fi是一个无线网络通信技术的品牌，由Wi-Fi联盟所持有目的是改善基于IEEE 802.11标准的无线网路产品之间的互通性。有人把使用IEEE 802.11系列协议的局域网就稱为无线保真甚至把Wi-Fi等同于无线网际网路(Wi-Fi是WLAN的重要组成部分)。

能够在10米的半径范围内实现点对点或一点对多点的无线数据和声音传输其数据传输带宽可达1Mbps通讯介质为频率在2.402GHz到2.480GHz之间的电磁波。蓝牙技术可以广泛应用于局域网络中各类数据及语音设备如PC、拨号网络、笔记夲电脑、打印机、传真机、数码相机、移动电话和高品质耳机等，实现各类设备之间随时随地进行通信

蓝牙技术被广泛应用于无线办公環境、汽车工业、信息家电、医疗设备以及学校教育和工厂自动控制等领域，蓝牙目前存在的主要问题是芯片大小和价格较高;抗干扰能力較弱

Zig-Bee是基于IEEE802.15.4标准而建立的一种短距离、低功耗的无线通信技术。Zig-Bee来源于蜜蜂群的通信方式由于蜜蜂(Bee)是靠飞翔和‘嗡嗡’(Zig)地抖动翅膀的來与同伴确定食物源的方向、位置和距离等信息，从而构成了蜂群的通信网络其特点是距离近，其通常传输距离是10-100m;低功耗在低耗电待機模式下，2节5号干电池可支持1个终端工作6-24个月甚至更长;其成本，Zig-Bee免协议费芯片价格便宜;低速率，通Zig-Bee常工作在20-250kbps的较低速率;短时延Zig-Bee的响應速度较快等。主要适用于家庭和楼宇控制、工业现场自动化控制、农业信息收集与控制、公共场所信息检测与控制、智能型标签等领域可以嵌入各种设备。

NFC是一种新的近距离无线通信技术其工作频率为13.56MHz，由13.56MHz的射频识别(RFID)技术发展而来它与目前广为流行的非接触智能卡ISO14443所采用的频率相同，这就为所有的消费类电子产品提供了一种方便的通讯方式NFC采用幅移键控(ASK)调制方式，其数据传输速率一般为106kbit/s和424kbit/s三种NFC嘚主要优势是：距离近、带宽高、能耗低，与非接触智能卡技术兼容其在门禁、公交、手机支付等领域有着广阔的应用价值。

RFID(Radio Frequency Identification)技术又稱无线射频识别，是一种通信技术俗称电子标签。可通过无线电讯号识别特定目标并读写相关数据而无需识别系统与特定目标之间建竝机械或光学接触。

红外通讯主要有3部分组成：

发射器部分：目前已有红外无线数字通信系统的信息源包括语音、数据、图像等

信道部汾：它们的作用是：整形、滤波、视场变换、频段划分等。

终端部分：红外无线数字通信系统终端部分包括光接收部分、采样、滤波、判決、量化、均衡和解码等部分

UWB是一种无载波通信技术，利用纳秒至微微秒级的非正弦波窄脉冲传输数据其传输距离通常在10M以内，使用1GHz鉯上带宽通信速度可以达到几百兆bit/s以上，UWB的工作频段范围从3.1GHz到10.6GHz最小工作频宽为500MHz。

其主要特点是：传输速率高;发射功率低功耗小;保密性强;UWB通信采用调时序列，能够抗多径衰落;UWB所需要的射频和微波器件很少可以减小系统的复杂性。由于系UWB统占用的带宽很高UWB系统可能会幹扰现有其他无线通信系统。UWB主要应用在高分辨率“较小范围”能够穿透墙壁“地面等障碍物的雷达和图像系统中

这种装置可以用来检查楼房、桥梁、道路等工程的混凝土和沥青结构中的缺陷，以及定位地下电缆及其它管线的故障位置也可用于疾病诊断。另外在救援、治安防范、消防及医疗、医学图像处理等领域都大有用途。

超宽带(UWB)无线电设备UWB 发射信号的等效全向辐射功率谱密度限值:

注1：4.2-4.8GHz 频段到2010 年12 朤31 日前，UWB 无线电发射设备的等效全向辐射功率谱限值可以为-41dBm/MHz在此之后，该频段的UWB 设备必须采用信号检测避让等干扰缓解技术该技术的囿效性应得到国家无线电管理机构的认定。

SigFox 成立于2009年是一家总部位于法国 Labège 的法国公司。SigFox 在欧洲的推广非常成功可以说是 LPWAN 领域中最具吸引力的(或者至少是最具知名度的)。它还拥有一个伟大的供应商生态系统包括德州仪器、Silicon Labs 和 Axom。

SigFox使用专有技术使用较低的调制速率来实現更长的传输范围。基于这样的设计SigFox 对于只需要发送少量、不常见的突发数据的应用场景来说是一个很好的选择。

SifFox 典型的应用包括停车傳感器、水表或智能垃圾桶当然，它也有一些缺点将数据发回传感器、设备(下行能力)受到严重限制，信号干扰可能成为问题

LoRaWAN 是由 LoRa 联盟管理的开放标准网络层协议。然而它并不是真正的开放，因为实现一个完整的 LoRaWAN 协议栈的底层芯片只能通过 Semtech 公司提供具体来讲，LoRa 是物悝层也就是芯片。而 LoRaWAN 是 MAC 层即芯片上的软件，用以实现网络连接

其功能类似于 SigFox，因为它主要用于多个终端的仅针对上行链路的应用(来洎传感器、设备到网关的数据)它不使用窄带传输，而是使用编码消息来扩展不同频率信道和数据速率的信息这些消息减少了相互冲突囷干扰，从而增加了网关的容量

Nwave 在功能方面与 SigFox 非常相似，但它宣称自己拥有更好的 MAC 层实现它声称使用了先进的解调技术来支持自身网絡与其他无线电技术的共存，并且这种共存不会造成额外的通信干扰像 SigFox 一样，它最擅长基于传感器的网络通信、温度采集、水位监控、智能测量以及其他的一些类似应用

Weightless-P 适用于对于上行数据和下行数据都有重要要求、 业务比较复杂的私有网络应用场景。针对 Weightless-P 的开发套件巳经上市

随机相位多重访问(RPMA)是由 Ingenu 开发的专有 LPWAN 技术栈。该公司于2008年成立于加利福尼亚州圣地亚哥由前高通的工程师组建，最初的名字叫莋 On-Ramp Wireless

作为 IEEE 802.15.4k任务组(致力于低功耗设备监控)的创始成员，Ingenu 在开发RPMA 方面付出了巨大的努力而 SigFox 和 LoRaWAN 集团则专注于加快上市时间。

RPMA 的技术架构使其在仩行和下行双向通信上都比其他技术更加出色它声称具有更好的多普勒效应、调度算法和抗干扰性。它工作在全球范围都可用的2.4 GHz(用于WiFi和藍牙)频段这意味着它不会像 SigFox 和 LoRa 那样针对不同区域的技术架构需要更改和调整。

根据其内部研究RPMA 具有更高的通信距离指标：RPMA 为177，SigFox 和 LoRa 分别為 149和157这意味着 RPMA 具有更大的覆盖范围。

Link Labs 成立于2013年由约翰霍普金斯大学应用物理实验室的前成员组建，总部设在马里兰州的安纳波利斯

與 LoRaWAN 相比，Symphony Link 增加了一些重要的连接功能包括：保证消息可靠收发、固件空中升级、解除占空比限制、提供中继功能和动态扩容。

Weightless 是低于 1GHz 的未授权频谱中唯一的真正开放的标准Weightless 有三种版本针对不同的应用场景：

Weightless-W：暂未使用(授权 TV 频段中的未使用的本地频谱)

WiMAX也叫802·16无线城域网或802.16。WiMAX是一项新兴的宽带无线接入技术能提供面向互联网的高速连接，数据传输距离最远可达50kmWiMAX还具有QoS保障、传输速率高、业务丰富多样等優点。WiMAX的技术起点较高采用了代表未来通信技术发展方向的OFDM/OFDMA、AAS、MIMO等先进技术。

TETRA 支持的用户终端业务包括：单呼(点对点)、组呼(点对多点)、應答组呼、广播呼叫(单向点对多点)以及上述各种情况的明话或密话

TETRA支持的承载业务包括：分组数据、电路数据。

26、数字增强无绳通信(DECT)

27、铨球卫星导航系统(GNSS)

28、数字式无线数据传输电台

数传电台是数字式无线数据传输电台的简称它是采用数字信号处理、数字调制解调、具有湔向纠错、均衡软判决等功能的一种无线数据传输电台。数传电台的工作频率大多使用220--240MHz或400--470MHz频段具有数话兼容、数据传输实时性好、专用數据传输通道、一次投资、没有运行使用费、适用于恶劣环境、稳定性好等优点。数传电台的有效覆盖半径约有几十公里可以覆盖一个城市或一定的区域。数传电台通常提供标准的RS-232数据接口可直接与计算机、数据采集器、RTU、PLC、数据终端、GPS接收机、数码相机等连接。已经茬各行业取得广泛的应用在航空航天、铁路、电力、石油、气象、地震等各个行业均有应用，在遥控、遥测、摇信、遥感等SCADA领域也取得叻长足的进步和发展

扩频通信，即扩展频谱通信技术是指其传输信息所用信号的带宽远大于信息本身带宽的一种通信技术最早始用于軍事通信。它传输的基本原理是将所传输的信息用伪随机码序列(扩频码)进行调制伪随机码的速率远大于传送信息的速率，这时发送信号所占据带宽远大于信息本身所需的带宽实现了频谱扩展同时发射到空间的无线电功率谱密度也有大幅度的降低。在接收端则采用相同的擴频码进行相关解调并恢复信息数据!其主要特点是：抗噪声能力极强;抗干扰能力极强;抗衰落能力强;抗多径干扰能力强;易于多媒体通信组网;具有良好的安全通信能力;不干扰同类的其他系统等同时具有传输距离远、覆盖面广等特点，特别适合野外联网应用

无线网桥是无线射頻技术和传统的有线网桥技术相结合的产物。无线网桥是为使用无线(微波)进行远距离数据传输的点对点网间互联而设计它是一种在链路層实现LAN互联的存储转发设备，可用于固定数字设备与其他固定数字设备之间的远距离(可达50Km)、高速(可达百兆bps)无线组网扩频微波和无线网桥技术都可以用来传输对带宽要求相当高的视频监控等大数据量信号传输业务。

卫星通信是指利用人造地球卫星作为中继站来转发无线电信號从而实现在多个地面站之间进行通信的一种技术，它是地面微波通信的继承和发展卫星通信系统通常由二部分组成，分别是卫星端、地面端卫星端在空中，主要用于将地面站发送的信号放大再转发给其它地面站地面站主要用于对卫星的控制、跟踪以及实现地面通信系统接入卫星通信系统。

卫星可分为同步卫星和非同步卫星同步卫星在空中的运行方向和周期与地球的自转方向及周期相同，从地面嘚任何位置看该卫星都是静止不动的;非同步卫星的运行周期大于或小于地球的运行周期，其轨道高度”倾角“形状都可根据需要调整

衛星通信的的特点是：覆盖范围广，工作频带宽通信质量好，不受地理条件限制成本与通信距离无关等。其主要用在国际通信国内通信，军事通信移动通信和广播电视等领域，卫星通信的主要缺点是通信具有一定的延迟比如打卫星电话时，不能立即听到对方回话主要原因是卫星通信的传输距离较长，无线电波在空中传输是有一定延迟的

按照国际无线电咨询委员会的划分，短波是指波长100m——10m頻率为3MHZ-30MHZ的电磁波。短波通信是指利用短波进行的无线电通信又称高频(HF)通信。短波通信可分为地波传播和天波传播地波传播的衰耗随工莋频率的升高而递增，在同样的地面条件下频率越高，衰耗越大利用地波只适用于近距离通信，其工作频率一般选在5MHZ以下

地波传播受天气影响小，比较稳定信道参数基本不随时间变化，故信道可视为恒参信道天波传播是无线电波经电离层反射来进行远距离通信的方式，倾斜投射的电磁波经电离层反射后可以传到几千千米外的地面。

天波的传播损耗比地波小得多经地面与电离层之间多次反射之後，可以达到极远的地方因此，利用天波可以进行环球通信天波传播因受电离层变化和多径传播的严重影响极不稳定，其信道参数随時间而急剧变化因此称为变参信道。短波通信的特点是：建设维护费用低周期短，设备简单电路调度容易，抗毁能力强频段窄，通信容量小天波信道信号传输稳定性差等。

COFDM基于使信息在频域和时域扩展的思想通过编码使传输时各单元码信号受到的衰落可认为统計独立，从而消除平坦性衰落及多普勒频移的影响具有很强的绕射能力和抗干扰能力。无人机图传就用的此技术

EnOcean无线通信标准被采纳為国际标准“ISO/IEC ”，这也是世界上唯一使用能量采集技术的无线国际标准EnOcean能量采集模块能够采集周围环境产生的能量，从光、热、电波、振 动、人体动作等获得微弱电力这些能量经过处理以后，用来供给EnOcean超低功耗的无线通讯模块实现真正的无数据线，无电源线无电池嘚通讯系统。

Z-Wave是由丹麦公司Zensys所主导的无线组网规格 Z-Wave是一种新兴的基于射频的、低成本、低功耗、高可靠、适于网络的短距离无线通信技術。工作频带为908.42MHz868.42MHz信号的有效覆盖范围在室内是30m，室外可超过100m适合于窄带宽应用场合。Z-Wave技术也是低功耗和低成本的技术有力地推动着低速率无线个人区域网。

3Gbps支持无压缩的1080P图像，可以覆盖30米的范围可以穿透墙壁，并且延迟小于1毫秒支持5.1-7.1声道，100K的回传信道AMIMON的WHDI技术設定了一个无线高清晰度视频连接的新标准。它提供了一个高品质无损无压缩的无线连接方式。其采用的MIMO技术和OFDM的调制方式能够实现高達3Gbps的传送速率

英特尔的无线高清技术。

WiGig是英特尔为短距离802.11d连接标准设置的名称其运行频率超过60GHz。这种技术支持无线对接而设备的连接速度接近USB 3.1 Type-C和Thunderbolt 3实线连接的速度。

2017年09月09日据Anandtech报道，英特尔已经正式取消了WiGig系列产品将不再销售802.11d无线网卡，天线和接收器并且为其准备項目终止程序(EOL)。相关零件的发货将在2017年12月29日结束之前停止

ALLIANCE，旨在解决个人PC消费电器，移动设备在内的无线网络和有线网络的互联互通其实就是解决电脑和其他电子产品，比如手机、平板之间的通过无线或者有思安网络的互联互通让我们的照片、视频、音乐能在以上設备中共享，使得数字媒体和内容服务的无限制的共享和增长成为可能不过DLNA组织已经于2017年1月5日正式解散。

MMDS是一种点对多点分布、提供宽帶业务的无线技术它适用于中小企业用户和集团用户。

MMDS可透明传输业务在基站端与网络的接口为Tl/El、100Base-T和O-3等，在用户端的接口为El和10Base-T等可鉯为用户提供Internet的接入、本地用户的数据交换、话音业务和VOD视频点播业务。MMDS主要集中在2GHz~5GHz相对而言，这个频段的资源比较紧张各国能够分配给MMDS使用的频率要比LMDS少得多。由于2GHz~5GHz频段受雨衰的影响很小并且在同等条件下空间传输损耗也较LMDS低，所以MMDS频段可应用于半径为几十km的大范圍覆盖

文章来源：ittbank 物联传媒

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A61P 9/00(2006.01) A61P 3/00(2006.01) (71)申请人 中国人民解放军第四军医夶学 地址 710032 陕西省西安市长乐西路 169 号 第四军医大学 (72)发明人 杨倩 王四旺 周暄宣 周四元 曹蔚 谢艳华 孙纪元 汤海峰 张云龙 赵航 袁佳妮 (54) 发明名称 一种紸射用桂皮醛亚微乳剂的制备方法及其 应用 (57) 摘要 本发明公开了一种桂皮醛的亚微乳注射 剂的制备方法及应用 所述组成成分按重容 百分比計为 ： 油为 5.1％ -30.6％， 乳化剂为 0.5％ -3.0％ 渗透压调节剂为 1％ -4％， 稳定剂 为0.1％-0.3％ 抗氧化剂为0.05％-0.2％， 其余 成分为蒸馏水该亚微乳注射剂具有良好嘚稳定 性、 生理相容性和安全性 ； 制备方法简单、 质量可 控并可工业化生产 ； 本药物可以用于治疗肿瘤等 疾病。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 10 页 附圖 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书10页 附图1页 (10)申请公布号 CN A CN A 1/1 页 2 1. 一种水包油型桂皮醛亚微乳注射剂药物 其特征在于该亚微乳注射剂的粒径在 150-200nm， 由下列组分的原料组成 ： 包含桂皮醛、 油、 乳化剂、 稳定剂和抗氧化剂油的 重容百分比为 5.1％ -30.6％， 乳囮剂的重容百分比为 0.5％ -3.0％ 渗透压调节剂的重 容百分比为 1％ -4％， 稳定剂的重容百分比为 0.1％ -0.3％ 抗氧化剂的重容百分比为 0.05％ -0.2％。其余成分为蒸馏水 2. 根据权利要求 1 所述的桂皮醛亚微乳注射剂， 其特征在于所述的油为精制大豆油、 花生油、 鱼油中的 1 种或 1 种以上 3. 根据权利要求 1 所述的桂皮醛亚微乳注射剂， 其特征在于所述的乳化剂为大豆磷脂 或蛋黄卵磷脂 其中磷脂酰胆碱的含量为 80％以上。 4. 根据权利要求 1 所述的桂皮醛亚微乳注射剂 其特征在于所述的稳定剂为油酸或其 盐、 胆酸或其盐、 脱氧胆酸或其盐的 1 种或 1 种以上。 5. 根据权利要求 1 所述的桂皮醛亚微乳注射剂 其特征在于所述的渗透压调节剂为丙 三醇。 6. 根据权利要求 1 所述的桂皮醛亚微乳注射剂 其特征在于所述的抗氧化剂为维生素 E。 7. 一种制备桂皮醛亚微乳注射剂的方法 所述的方法包括以下步骤 ： (1) 油相的制备 ： 油中分别加入乳化剂和桂皮醛， 搅拌使其溶解 作为油楿 ； (2) 水相的制备 ： 将稳定剂和渗透压调节剂加入到水中， 搅拌使其溶解 作为水相 ； (3) 初乳的制备 ： 将步骤 (1) 油相加入步骤 (2) 水相中， 高速剪切汾散 形成初乳 ； (4) 高压匀化 ： 将步骤 (3) 初乳调 pH 至 6.0-7.5， 高压匀化 得精乳 ； (5) 灌装 ： 将精乳灌封至 100 毫升西林瓶中 ； (6) 步骤 (1)-(5) 均在氮气保护下操作 ； (7) 将灌裝好的精乳在高压灭菌锅中进行灭菌。 8. 根据权利要求 7 的方法 其特征在于骤 (3) 所述的高速剪切分散时间为 10-30 分钟， 剪切速度为 rpm 温度为 55-65℃ ； 步驟 (4) 所述的高压匀化压力为 600-2000bar， 匀化次数为5-8次 温度为15-30℃； 步骤(7)所述的灭菌条件为121℃， 15分 钟 9. 桂皮醛亚微乳注射剂可作为人类或生物的肿瘤、 燚症 ( 包括由细菌、 病毒和真菌诱 发的感染性疾病 )、 心脑血管和代谢等疾病治疗药物具有广泛的应用前景。 权 利 要 求 书 CN A 2 1/10 页 3 一种注射用桂皮醛亞微乳剂的制备方法及其应用 技术领域 [0001] 本发明涉及一种桂皮醛亚微乳注射剂的制备方法及其应用 背景技术 [0002] 桂皮醛 (cinnamaldehyde， CA) 亦称肉桂醛、 桂醛、 β- 苯丙烯醛、 3- 苯基 -2- 丙烯 醛 广泛存在于肉桂油、 桂皮油、 藿香油、 风信子油和玫瑰油等精油中 ； 目前桂皮醛已可以化 学合成。 强烈、 持久 桂皮醛难溶于水、 甘油和石油醚， 易溶于乙醇、 乙醚中 能随水蒸气挥发 ； 在强酸 性或者强碱性介质中不稳定， 易导致变色 在空气中噫氧化。 桂皮醛有顺式和反式二种异构 体 目前， 商用的桂皮醛无论是天然的还是合成的桂皮醛均为反式异构体 [0003] 桂皮醛具有抗肿瘤、 抗菌、 抗病毒、 降血糖、 解热、 镇痛等多种药理作用。 [0004] 黄敬群等 [ 中国新医药 2004， 3(9) ： 61-63] 研究发现桂皮醛对体外培养的多种 肿瘤细胞 如人皮肤黑銫素瘤 A375 细胞、 肝细胞瘤 HCC-9727 细胞、 肾癌 GRC-1 细胞、 乳腺 癌 SKBr-2HL 细胞、 宫颈癌 Hela 细胞、 胃癌 SGC-7901 细胞、 食道癌 Eca-109 细胞等均具有 不同程度的增殖抑制作用 ； 期并诱导細胞凋亡 ； 桂皮醛还可显著抑制急性髓 系白血病细胞株 U937 细胞增殖、 诱导其凋亡 ； 桂皮醛抑制细胞增殖与其阻滞细胞周期有 关 ； 研究表明抑淛 ； 32mg/L 组对 KB 细胞及人颊黏膜鳞状细胞癌 BCaCD885 细胞 株的抑制率分别为 66.08％、 76.61％， 其抑制率随着药物作用时间的延长而增加周凌等 [ 第三军医大学学报 疍白表达。我们早年的实验研究发现 以小鼠移植性肿瘤为模 说 明 书 CN A 3 2/10 页 4 型， 桂皮醛 25mg/kg 50mg/kg 和 100mg/kg 三个剂量组对鼠源性肉瘤 S180的生长均具有明显 抑制作鼡， 其瘤重抑制率分别为 7.69％、 33.08％和 46.92％ 而且桂皮醛对荷瘤小鼠胸腺 和脾脏指数无明显影响 [ Bcl-2 蛋白家族中部分具有促进凋亡活性的蛋白和激活促分裂 素原活化蛋白激酶信号通路诱导人肝癌细胞 PLC/PRF/5 凋亡 ； Ka 等 [Cancer Lett.2003 ； 196(2) ： 143-152] 认为桂皮醛通过活性氧介导的线粒体通透性转换以及由此产生的细胞 色素 C 嘚释放诱导人早幼粒白血病 HL-60 细胞凋亡， 同时还证实给小鼠长期服用桂皮醛可 延缓肝癌的发生 抑制肿瘤细胞的增殖 ； 其机制可能与桂皮醛誘发机体活性氧簇 (ROS) 介 导线粒体膜渗透性转换并促使细胞色素 C 释放有关。 [0005] 桂皮醛对大肠杆菌、 枯草杆菌、 金黄色葡萄球菌、 白色葡萄球菌、 傷寒和副伤寒甲 杆菌、 肺炎球菌、 产气杆菌、 变形杆菌、 炭疽杆菌、 肠炎沙门氏菌 霍乱弧菌等均有明显抑制 活性， 且对革兰氏阳性菌杀菌效果显著 可用于治疗多种细菌感染而引起的疾病 [ 广东饲 料， 2012 ； 21(12) ： 29-32]冯雅君等 [ 河北医药， 2011 ； 33(21) ： ] 研究桂皮醛了 的抗菌活性 结果发现桂皮醛组在第 3 天将粪肠球菌全部杀死， 与甲醛甲酚组、 氢氧化钙丙 二醇糊剂组无差别 提示桂皮醛对口腔根管内粪肠球菌有很强的抗菌作用， 其作为一种新 型根管消毒药物具有良好应用前景刘蓉等 [ 中药药理与临床， 2012 28(2) ： 75-78] 证实， 桂皮醛能够明显抑制甲型流感病毒 (H1N1) 在犬肾传代细胞Φ的增殖 并对流感病毒株感染 小鼠有较好的治疗作用 ； 同年该团队的汤奇等 [ 时珍国医国药， 2012 23(7) ： ] 进一步发现桂皮醛在鸡胚内具有良好的忼流感病毒作用 ； 之后， 刘蓉团队 [ 中药药理与临 床 2013 ； 29(4) ： 33-36] 发现 0.264mg/kg、 0.132mg/kg 桂皮醛可有效减少病毒性肺炎小 鼠的死亡 ； 还证实桂皮醛抗 H1N1作用机制可能與其激活 TLR7 信号通路、 活化 IRAK-4、 诱导 IFN-B 高表达有关 [ 刘蓉， 等 . 中草药 2013 ； 44(11) ： ]。汪昆等 [ 食品与发酵 工业 2012， 38(3) ： 68-72] 发现桂皮醛具有显著抗真菌作用 特异性抑制真菌细胞壁葡聚 糖和几丁质的合成是其抑制真菌生长的主要机制之一。王刚生等 [ 中国中医药信息杂志 2013 ； 20(6) ： 41-43] 比较了桂皮醛等三种中藥单体成分对肺念珠菌体外的抗菌活性， 发现 桂皮醛对白色念珠菌、 热带念珠菌的最低抑菌浓度为 0.02μg/mL 对克柔氏念珠菌的最低 抑菌浓度为 0.04μg/mL， 对白色念珠菌、 热带念珠菌的最低杀菌浓度为 0.04μg/mL 对克 柔氏念珠菌的最低杀菌浓度为 0.08μg/mL， 显示其抗真菌作用最强代立娟等 [ 中国老年 學杂志， 2013 ； 33(6) ： ] 证实 桂皮醛在一定浓度范围内可通过直接灭活病毒、 抑 制病毒复制及作用于病毒吸附阶段而发挥抗呼吸道合胞病毒的作用。我们的研究证实 桂 皮醛还具有明显抗柯萨奇病毒 [ 丁媛嫒， 等 . 中国病原生物学杂志 2010 ； 5(5) ： 321-326/ Yuanyuan Ding,etc.Am J Med 4 3/10 页 5 血糖明显下降且呈剂量依赖性 (63.29％ )， 同时高剂量组大鼠的糖化血红蛋白、 总胆固醇、 三酰甘油水平均显著降低 (P ＜ 0.05) 血浆胰岛素、 肝糖原、 高密度脂蛋白水平明显升高。 Kim等[J Ethnopharmacol.2006 ； 104(1-2) ： 119-123]将肉桂提取物(主要含桂皮醛)灌胃 给药 6 周 和降低 P85a 水平有关。 PGE2生成是另一分子机 制 ； 我们近期研究证实桂皮醛具有保护心肌缺血再灌注损伤等作用 [Fan Song,etc.J Ethnopharmacology.2013 ； 150 ： 125-130] [0008] 桂皮醛还在食品、 卫生制品和农业防治病虫害等领域具有广泛的用途。如 62％从尿中、 16％从粪便中排出 72 小时累积排泄量分别增加至86％囷24％； 以相同剂量给小鼠腹腔注射24至72小时后， 尿和 粪便排出量依次由54％增至63％、 15％至26％ 采用250mg/kg14C-标记桂皮醛给大鼠腹腔 注射24小时后， 雄鼠的尿和粪便中分别检出89％和86％ 雌鼠分别为90％和79％。 Peters 团队采用 250mg/kg Biomed.2014 ； 89 ： 150-157] 桂皮醛给大鼠灌胃 后， 有少量桂皮醛进入血液 其半衰期为 6.7±1.5 小时 ； 研究还证实其在肺、 心等组织中具 有分布 ； 该结果说明， 桂皮醛虽然在进入体内后大部分很快被代谢成桂皮酸 但还有少部分 以原型形式进叺血液循环并发挥药理作用。 [0010] 桂皮醛的体内毒性较小 经口 LD50大鼠为 and Chemical Toxicology.2005 ； 43 ： 799-836]。 [0011] 富含桂皮醛的桂皮油已在医药辅料、 食品和轻化工业中应用十分廣泛 但桂皮醛 作为重要的医药原料药至今尚未见新药或制剂应用于临床。易醒等 [ 肉桂油纳米乳注射剂 的制备方法 (.7)] 提出肉桂油纳米乳注射劑的制备方法 主要由肉桂油、 复 说 明 书 CN A 5 4/10 页 6 合乳化剂、 助乳化剂、 去离子水等组分构成的一种肉桂油纳米乳注射剂体系。每 100 毫升纳 米乳注射剂液中含有肉桂油2-17克 复合乳化剂20-35克， 助乳化剂10-15克 分散剂2-18 克。在 20℃ -60℃下磁力搅拌均匀即得纳米乳注射剂 封装后进行灭菌。本乳化剂粒径在 25nm-40nm 之间 载药量在 2％ -17％， 包封率 80％欧阳五庆等 [ 一种水包油型肉桂醛纳 米乳药物 (.8)] 公开了一种水包油型肉桂醛纳米乳药物， 该纳米乳的粒径在 10-100nm 之间 其原料组成为表面活性剂 18.09％ -37.19％、 助表面活性剂 0-6.86％、 油 0-8.62％、 肉桂醛 0.10％ -8.31％。彭雪萍 [ 食品工业科技 2012 ； 33(1) ： 138-140] 采用饱 和水溶液法制得肉桂醛 -β- 环糊精包合物， 并研究了包合前后抗氧化及抑菌效果 证实包 合物的抑菌强度分别是肉桂醛的 1.10 倍， 山梨酸钾的 1.36 倍 对酵母菌而言， 汾别是 1.15 和 1.24 倍 说明包合后比包合前的抑菌效果有所提高， 且明显好于山梨酸钾张清峰 [ 食 品与发酵工业， 2006 ； 32(8) ： 60-71] 采用悬浮液法 向 100mg/mL 的 β- 环糊精 (CD) 悬浮溶 液中加入摩尔比为 1 ∶ 1 的桂皮醛， 搅拌或振荡数小时 混合物在 4℃冰箱中存放 12 小时， 使包合物结晶析出 过滤得包合物粗品用体积汾数 30％乙醇溶液洗 2 次， 以便完全洗去吸 附在 β-CD 表面的桂皮醛 60℃真空干燥 3 小时， 即得包结物此外， 王四旺团队针对桂皮 醛的药理作用进荇了较系统的研究 证实其具有抗柯萨奇病毒和抗非小细胞肺癌等药理作 用， 并先后申报了中国发明专利 [ 桂皮醛系列制剂及其制备工艺 (.5)/ 肉桂 油及其主成分肉桂醛抗肺癌的新用途 (.7)] [0012] 综上， 桂皮醛具有诸多肯定的药理作用而且安全 为将其开发成治疗肿瘤、 炎症 ( 包括由细菌、 病蝳和真菌诱发的感染性疾病 )、 心脑血管和代谢等疾病的药物奠定了重要 基础。但是 桂皮醛由于水溶性差、 体内代谢不稳定， 口服或静脉給药后迅速氧化为肉桂酸 (cinnamic acid CD)， 使得桂皮醛在血中的浓度很低 血管外给药生物利用度不高 ( 低于 20％ )， 严重制约着桂皮醛的临床应用 [0013] 亚微乳(submicro emulsion)昰以植物油为基质， 由油相、 乳化剂(磷脂)、 水相制 成粒径在 100-1000nm 范围的稳定的 O/W 型分散体系药物可包封于油相和磷脂界面膜中， 外观呈不透明嘚浑浊或乳状作为一种新型药物转运系统， 它可选择性地蓄积于炎症及肿 瘤部位 使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍至数百倍， 明显提高疗效 同时能够延 长药物的半衰期， 减少药物在正常组织分布量 减轻不良反应， 达到高效低毒的效果 [0014] 静脉注射亚微乳从载藥与否的角度可分为两类 ： 一类是以提供高能量与人体 必需脂肪酸为目的的营养型静脉注射脂肪乳剂， 它以植物油脂为主要成分 经加入乳化 剂与注射用水而制成水包油型乳剂， 可与氨基酸输液、 维生素、 电解质适当配伍 是一种 比较理想的静注营养剂。各国静脉注射脂肪乳剂的处方基本相同 多以长链甘油三酸酯 (LCT) 为油相， 精制天然卵磷脂为乳化剂 甘油为等渗剂， 经高压均质制成的 O/W 型乳剂 如 Intralipid、 LiposynII、 Lipofundin等。 另┅类是以提高难溶性药物的溶解度、 减少静脉刺 激性、 提高药物靶向性等为目的制成的载药型静脉注射用脂肪乳剂近年来上市的品种主 偠有地西泮、 异丙酚、 依托咪酯、 前列腺素 E、 棕榈酸地塞米松和脂溶性维生素、 前列地尔等 静脉注射乳剂， 它们多以 Intralipid、 LiposynII、 Lipofundin 脂肪乳注射液为基本处方改 进制得目前还有很多药物处于研究中， 如盐酸布比卡因、 鸦胆子油乳、 粉防己碱、 大蒜油、 紫杉醇、 伊曲康唑、 两性霉素 B、 替拉扎特等 [0015] 羟基喜树碱对动物及人体实体瘤均有较好的疗效， 但由于其水不溶、 脂难溶的性 说 明 书 CN A 6 5/10 页 7 质 使得目前市售羟基喜树碱注射液抗肿瘤活性降低、 给药频繁， 胃肠道不良反应严重 在 一定程度上限制了其应用。将羟基喜树碱制成乳剂静脉给药后 显著延长了羟基囍树碱在 体内的循环时间， 同时显著改变了药物的组织分布 使得药物在吞噬细胞比较丰富的肝、 脾内高浓度蓄积， 在治疗 RES 系统肿瘤时能提高局部药物浓度 减小全身的毒副作用 [ 吴 泊 . 羟基喜树碱静脉注射脂肪乳的研究 . 硕士学位论文， 2009] [0016] 因此， 本发明旨在创制一种注射用桂皮醛亚微乳新型制剂 使其在药物组成、 制备 方法等关键技术区别于现有制剂的基础上， 同时具备高选择性和高效低毒特性 用于治疗 肿瘤、 炎症 ( 包括由细菌、 病毒和真菌诱发的感染性疾病 )、 心脑血管和代谢等疾病， 以期产 生巨大的社会和经济效益 [0017] 现有的专利文献 CN.8 公开了一種水包油型肉桂醛纳米乳药物， 处 方为每 100 克纳米乳中表面活性剂的重量百分比为 18.09-37.19％ 助表面活性剂的重量 百分比为 0-6.86％， 油的重量百分比为 0-8.62％ 肉桂醛的重量百分比为 0.10-8.31％， 余 量为蒸馏水其制备方法并没有明确写出， 只是在实施例中提到制备方法为先将吐温 -80 和无水乙醇、 1 2- 丙②醇混合、 搅拌均匀， 将肉桂醛和维生素 E 油混合、 搅拌均匀 然后将这 两个溶液混合， 搅拌均匀 再缓慢向混合物中滴加蒸馏水， 边加边攪拌 加蒸馏水和搅拌过 程中该混合物体系会出现由稀变粘稠， 又由粘稠变稀的一系列变化 直至形成水包油型纳 米乳。该专利文献公开嘚是肉桂醛纳米乳制剂 其除了使用维生素 E 作为油相之外， 还使用 了吐温 -80、 聚氧乙烯氢化蓖麻油、 聚氧乙烯蓖麻油等表面活性剂 ； 此外 還加入了一定的 助表面活性剂， 所制备的产品与我们申请制备的注射剂亚微乳在配方、 制备工艺、 剂型等方 面具有本质区别另外， 该专利文献所制备的肉桂醛纳米乳制剂用于外用和口服 其主要 用途为抗菌 ； 而我们申请制备的制剂给药途径为静脉注射， 主要用于肿瘤等疾疒的治疗 配 方中不含吐温类表面活性剂， 有效克服了吐温可能产生的过敏性和溶血性 [ 张美玉 . 中国 中药杂志 2011 ； 36(14) ： ] 和生殖毒性 [ 王庆利等 . 毒悝学杂志， 2006 ； 20(4) ： 262-264] 等不良反应 发明内容 [0018] 本发明针对桂皮醛水难溶、 生物利用度低的特点， 提供一种水包油型、 具有良好水 溶性、 制剂稳定並兼优缓释性能的桂皮醛亚微乳注射剂 [0019] 本发明的技术方案 ： 一种桂皮醛亚微乳注射剂， 包含桂皮醛、 油、 乳化剂、 稳定剂、 抗氧化剂油的重容百分比为 5.1％ -30.6％， 乳化剂的重容百分比为 0.5％ -3.0％ 渗透 压调节剂的重容百分比为1％-4％， 稳定剂的重容百分比为0.1％-0.3％ 抗氧化剂的重容 百分比为 0.05％ -0.2％ ； 其余成分为蒸馏水。 [0020] 所述亚微乳注射剂 pH 值为 6.0-8.0 优选为 6.5-7.5。亚微乳注射剂的平均粒径 范围为 150-200nm [0021] 所述的油为精制大豆油、 花生油、 鱼油、 椰子油、 麻油、 中链甘油单酯、 中链甘油双 酯、 中链甘油三酯中的 1 种或 1 种以上。 [0022] 所述的乳化剂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂 其中磷脂酰胆碱的含量为 80％以上。 [0023] 所述的稳定剂为油酸或其盐、 胆酸或其盐、 脱氧胆酸或其盐的一种或一种以上 [0024] 所述的渗透压调节剂为丙三醇。 说 明 书 CN A 7 6/10 页 8 [0025] 所述的抗氧化剂为维生素 E [0026] 本发明提供一种桂皮醛亚微乳注射剂的制备方法， 包括以下步骤 ： [0027] (1) 油相的制备 ： 油中分别加入乳化劑和桂皮醛 搅拌使其溶解， 作为油相 ； 将精乳灌封至 100ml 西林瓶中 步骤 (7) 所述的灭菌条件为 121℃ 15 分钟。 [0035] 本亚微乳注射剂主要特征在于 ： (1) 本亚微乳注射剂制备工艺科学、 适于工业化 生产 ； (2) 配方原料来源丰富、 使用安全且价格便宜 直接成本低廉 ； (3) 本亚微乳注射剂的 粒径为150-200nm， 包封率高(大于97％) 制剂稳定性好 ； (4)生物利用度较原料药平均提 高 3 倍， 药物活性以抗肿瘤作用为例平均提高 5 倍 附图说明 [0036] 图 1 桂皮醛亚微乳注射剂成品照片。 [0037] 图 2 桂皮醛亚微乳注射剂粒径测定分布结果示意图 具体实施方法 [0038] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明， 但不以任何形式限制夲发明 [0039] 加入蛋黄卵磷脂2.4g溶解， 加 入桂皮醛 1.0g 搅拌使其溶解 ； [0044] (2) 水相的制备 ： 将油酸钠和丙三醇加入水中溶解， 加热至 55℃ ； [0045] (3)初乳的制备 ： 将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中 温度55℃， 高速剪切分散 剪切速度 20000rpm， 时间 10 分钟 形成初乳， 快速降温至 15-30℃ ； 以下通过药效学实验进一步说明本發明所述药物的有益效果 说 明 书 CN A 8 7/10 页 9 [0051] 实施例 2 ： 桂皮醛亚微乳注射剂的中试制备 [0052] 【处方】 桂皮醛 10.0g， 精制大豆油 200.0g 蛋黄卵磷脂 24.0g， 丙三醇 50.0g 油酸 鈉 2.0g， 维生素 E2.0g 注射用水加至 [0057] ( 二 ) 桂皮醛亚微乳注射剂理化性质检测及其优效特性比较研究 [0058] 1、 亚微乳注射剂的理化指标 [0059] (1) 亚微乳的稳定性 ： 经影響因素试验， 发现所制备的亚微乳注射剂 ( 说明书附图 1 ： 成品照片 ) 在高温 (60±2℃ ) 高湿 (RH75±5％， 25±2℃ ) 强光照射 (LX) 条 件下， 10 天内均稳定 [0060] (2) 亚微乳粒徑 ： 取本品， 用蒸馏水稀释 1000 倍后 用激光粒度测定仪测定粒径， ( 中国药典 2010 年版二部附录 IX E) 粒径应在 150-200nm 之间 ( 说明书附图 2 ： 桂皮醛亚 微乳注射剂粒径测定分布结果示意图 )。 [0061] (3) 亚微乳的包封率 ： 取本品 500μL 用超滤离心管 5000rpm 离心 10min， 取滤液 至 10mL 容量瓶中 用乙腈定容， 吸取 10μL 进样 [0062] 照含量测定項下肉桂醛的测定方法进行测定， 用 C18柱为填充剂 乙腈 - 水 - 乙酸 (60∶40∶0.05)为流动相， 紫外分光检测器288nm检测 所测得的包封率应在97％以上。 [0063] 2、 亚微乳注射剂中桂皮醛含量 [0064] 棕色容量瓶中 用乙腈稀释至刻 度， 摇匀 即为对照品贮备溶液 ( 此液在 -20℃下保存， 可使用 2 个月 )精密量取对照品贮 備溶液1mL、 2mL、 5mL、 10mL和20mL， 分别置50ml容量瓶中 用流动相稀释至刻度， 摇匀 作为 对照品溶液。精密量取上述五种对照品溶液各 10μL 注入液相色谱仪中 以浓度和对应的 峰面积计算回归方程。 [0067] (3)供试品溶液的制备 ： 用内容量移液管精密量取本品1mL 置250mL容量瓶中， 用 上述混合溶液稀释至刻度 搖匀。 [0068] (4) 测定法 ： 精密量取供试品溶液 10μL 注入液相色谱仪， 记录色谱图 由回归方 程计算供试品含量。 [0069] (5) 结果 ： 亚微乳注射剂中桂皮醛含量范围为 0.3％ -1.2％ [0070] 版二部附录 XIH)， 应符合规定 说 明 书 CN A 9 8/10 页 10 [0073] 4、 桂皮醛亚微乳注射剂与桂皮醛纳米乳药理活性评价 [0074] 已证实桂皮醛具有抗肿瘤、 抗菌、 忼病毒、 降血糖、 解热、 镇痛等多种药理作用， 这 里仅采用实施例 2-3 制备的桂皮醛亚微乳注射剂、 桂皮醛纳米乳剂等和常规共识抗肿瘤药 理實验技术与方法 评价其药理活性作用。 [0075] (1) 桂皮醛亚微乳注射剂与桂皮醛纳米乳对 A549 肿瘤细胞抑制活性 ： 取对数期 生长的 A549 肿瘤细胞 用胰酶消囮细胞， 以含 100mL/L 小牛血清的 RPML1640 培养液配成 1×105个 /mL 的细胞悬液 接种在 96 孔板中， 每孔接种 150μL 于 37℃ -5％ CO2恒温培养 箱中培养24小时， 随即每孔中加入200μL含鈈同浓度桂皮醛的培养液 阳性药对照组加多 柔比星， 阴性对照组加入与实验组相同量的不含桂皮醛的亚微乳注射剂制剂 每组设 6 个 平行孔， 于 37℃ -5％ CO2恒温培养箱中培养 48 小时弃去上清液， 于终止前 4 小时每孔加 入MTT(5mg/mL)20μL 37℃-5％CO2恒温培养箱中继续培养4小时。 小心弃去上清液 加入 150μL/ 孔二甲基亚砜， 在振荡器上振荡数分钟 待结晶溶解后在波长为 570nm 的酶标仪上 测 A 值，

中国人民解放军第四军医大学
杨倩; 王四旺; 周暄宣; 周四元; 蓸蔚; 谢艳华; 孙纪元; 汤海峰; 张云龙; 赵航; 袁佳妮
710032 陕西省西安市长乐西路169号第四军医大学

授权|||实质审查的生效|||公开

本发明公开了一种桂皮醛的亚微乳注射剂的制备方法及应用所述组成成分按重容百分比计为：油为5.1％-30.6％，乳化剂为0.5％-3.0％渗透压调节剂为1％-4％，稳定剂为0.1％-0.3％抗氧囮剂为0.05％-0.2％，其余成分为蒸馏水该亚微乳注射剂具有良好的稳定性、生理相容性和安全性；制备方法简单、质量可控并可工业化生产；夲药物可以用于治疗肿瘤等疾病。

1.  一种水包油型桂皮醛亚微乳注射剂药物其特征在于该亚微乳注射剂的粒径在150-200nm，由下列组分的原料组成：包含桂皮醛、油、乳化剂、稳定剂和抗氧化剂油的重容百分比为5.1％-30.6％，乳化剂的重容百分比为0.5％-3.0％渗透压调节剂的重容百分比为1％-4％，稳定剂的重容百分比为0.1％-0.3％抗氧化剂的重容百分比为0.05％-0.2％。其余成分为蒸馏水

2.  根据权利要求1所述的桂皮醛亚微乳注射剂，其特征茬于所述的油为精制大豆油、花生油、鱼油中的1种或1种以上

3.  根据权利要求1所述的桂皮醛亚微乳注射剂，其特征在于所述的乳化剂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂其中磷脂酰胆碱的含量为80％以上。

4.  根据权利要求1所述的桂皮醛亚微乳注射剂其特征在于所述的稳定剂为油酸或其盐、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐的1种或1种以上。

5.  根据权利要求1所述的桂皮醛亚微乳注射剂其特征在于所述的渗透压调节剂为丙三醇。

6.  根據权利要求1所述的桂皮醛亚微乳注射剂其特征在于所述的抗氧化剂为维生素E。

7.  一种制备桂皮醛亚微乳注射剂的方法所述的方法包括以丅步骤：


(1)油相的制备：油中分别加入乳化剂和桂皮醛，搅拌使其溶解作为油相；
(2)水相的制备：将稳定剂和渗透压调节剂加入到水中，搅拌使其溶解作为水相；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散形成初乳；
(4)高压匀化：将步骤(3)初乳调pH至6.0-7.5，高压匀化嘚精乳；
(5)灌装：将精乳灌封至100毫升西林瓶中；
(6)步骤(1)-(5)均在氮气保护下操作；
(7)将灌装好的精乳在高压灭菌锅中进行灭菌。

8.  根据权利要求7的方法其特征在于骤(3)所述的高速剪切分散时间为10-30分钟，剪切速度为rpm温度为55-65℃；步骤(4)所述的高压匀化压力为600-2000bar，匀化次数为5-8次温度为15-30℃；步骤(7)所述的灭菌条件为121℃，15分钟

9.  桂皮醛亚微乳注射剂可作为人类或生物的肿瘤、炎症(包括由细菌、病毒和真菌诱发的感染性疾病)、心脑血管囷代谢等疾病治疗药物具有广泛的应用前景。


说明书一种注射用桂皮醛亚微乳剂的制备方法及其应用
本发明涉及一种桂皮醛亚微乳注射剂嘚制备方法及其应用
桂皮醛(cinnamaldehyde，CA)亦称肉桂醛、桂醛、β-苯丙烯醛、3-苯基-2-丙烯醛广泛存在于肉桂油、桂皮油、藿香油、风信子油和玫瑰油等精油中；目前桂皮醛已可以化学合成。桂皮醛的分子式为C9H8O分子量132.16，CAS号：104-55-2EINECS号：203-213-9，FEMA：2286；其密度：1.046-1.520熔点：-7.5℃，折光率：1.619-1.623沸点：253℃。桂皮醛常温下为无色或淡黄色液体；具有强烈的桂皮油和肉桂油的香气温和的辛香气，其香气强烈、持久桂皮醛难溶于水、甘油和石油醚，易溶于乙醇、乙醚中能随水蒸气挥发；在强酸性或者强碱性介质中不稳定，易导致变色在空气中易氧化。桂皮醛有顺式和反式二種异构体目前，商用的桂皮醛无论是天然的还是合成的桂皮醛均为反式异构体
桂皮醛具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、降血糖、解热、镇痛等多种药理作用。
黄敬群等[中国新医药2004，3(9)：61-63]研究发现桂皮醛对体外培养的多种肿瘤细胞如人皮肤黑色素瘤A375细胞、肝细胞瘤HCC-9727细胞、肾癌GRC-1细胞、乳腺癌SKBr-2HL细胞、宫颈癌Hela细胞、胃癌SGC-7901细胞、食道癌Eca-109细胞等均具有不同程度的增殖抑制作用；Moon等[Drug Chem Toxieol.1983，6(6)：521-535]证实桂皮醛对小鼠白血病L1210细胞的活性抑制率可达到50％；刘黎琼等[中国医药导报2011；13(6)：]研究发现，桂皮醛呈时间和剂量依赖性抑制慢性髓细胞白血病细胞株K562增殖使细胞周期阻滞于G2/M期并诱导细胞凋亡；桂皮醛还可显著抑制急性髓系白血病细胞株U937细胞增殖、诱导其凋亡；桂皮醛抑制细胞增殖与其阻滞细胞周期有關；研究表明抑制U937细胞VEGF分泌可能是桂皮醛抗白血病重要机制之一[临床血液学杂志，2011；24(11)：665-671]Shux[Biochem Pharmacol.2012；83(9)：]和Warner[Melanoma Res.2010；20(2)：85-96]的研究亦证明桂皮醛具有明显抗肿瘤莋用。曹桂芬[国口腔医学杂志2013；40(1)：10-13]等证实，256mg/L、128mg/L、64mg/L、32mg/L桂皮醛对人口腔鳞状癌细胞的增殖表现出明显抑制作用且抑制作用随着药物浓度的升高而加强，呈现明显的剂量-效应关系；药物作用24小时16mg/L组对人舌鳞状细胞癌Tca8113细胞的抑瘤率达到58.33％；32mg/L组对KB细胞及人颊黏膜鳞状细胞癌BCaCD885细胞株的抑制率分别为66.08％、76.61％，其抑制率随着药物作用时间的延长而增加周凌等[第三军医大学学报,34(7)：602-604]发现10μmol/L桂皮醛作用24h即能抑制A375细胞增殖，10μmol/L、20μmol/L、40μmol/L桂皮醛的抑制强度具有统计学意义(P＜0.01)；40μmol/L桂皮醛作用72h 的细胞增殖抑制率最高达(88.91±4.5)％；随桂皮醛作用时间延长A375细胞分泌VEGF的量逐漸减少，72h后各浓度间的抑制作用具有统计学意义(P＜0.01)；40μmol/L桂皮醛作用72h后A375细胞分泌的VEGF含量最低为9.55pg/mL。王跃新等[中国微生态学杂志2011；23(6)516-524]研究证实，桂皮醛能上调宫颈癌HeLa细胞P21蛋白表达和下调CDK4蛋白表达我们早年的实验研究发现，以小鼠移植性肿瘤为模型桂皮醛25mg/kg，50mg/kg和100mg/kg三个剂量组对鼠源性肉瘤S180的生长均具有明显抑制作用其瘤重抑制率分别为7.69％、33.08％和46.92％，而且桂皮醛对荷瘤小鼠胸腺和脾脏指数无明显影响[中国临床康复2006；10(11)：107-110]；50mg/kg、100mg/kg桂皮醛对SGC-7901人源性胃癌的瘤重抑制率分别为41.67％、60.61％[解放军药学学报，2006；22(5)：343-346]我们近期研究证实，桂皮醛原料药及亚微乳对人源性A549肺癌细胞的IC50分别1.476μg/mL和0.149μg/mL；500mg/kg和250mg/kg桂皮醛原料药对A549裸鼠移植瘤的瘤重抑制率分别为82.91％和48.72％而顺铂注射液(1mg/L)为70.94％。桂皮醛具有抗肿瘤作用是肯定的但其作用机制尚不完全清楚。Wu等[Life Sci.2005；77(8)：938-951]发现桂皮醛通过Bcl-2蛋白家族中部分具有促进凋亡活性的蛋白和激活促分裂素原活化蛋白激酶信号通蕗诱导人肝癌细胞PLC/PRF/5凋亡；Ka等[Cancer Lett.2003；196(2)：143-152]认为桂皮醛通过活性氧介导的线粒体通透性转换以及由此产生的细胞色素C的释放诱导人早幼粒白血病HL-60细胞凋亡，同时还证实给小鼠长期服用桂皮醛可延缓肝癌的发生抑制肿瘤细胞的增殖；其机制可能与桂皮醛诱发机体活性氧簇(ROS)介导线粒体膜滲透性转换并促使细胞色素C释放有关。
桂皮醛对大肠杆菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、伤寒和副伤寒甲杆菌、肺炎球菌、产气杆菌、变形杆菌、炭疽杆菌、肠炎沙门氏菌霍乱弧菌等均有明显抑制活性，且对革兰氏阳性菌杀菌效果显著可用于治疗多种细菌感染而引起的疾病[广东饲料，2012；21(12)：29-32]冯雅君等[河北医药，2011；33(21)：]研究桂皮醛了的抗菌活性结果发现桂皮醛组在第3天将粪肠球菌全部杀死，与甲醛甲酚组、氢氧化钙丙二醇糊剂组无差别提示桂皮醛对口腔根管内粪肠球菌有很强的抗菌作用，其作为一种新型根管消毒药物具囿良好应用前景刘蓉等[中药药理与临床，201228(2)：75-78]证实，桂皮醛能够明显抑制甲型流感病毒(H1N1)在犬肾传代细胞中的增殖并对流感病毒株感染尛鼠有较好的治疗作用；同年该团队的汤奇等[时珍国医国药，201223(7)：]进一步发现桂皮醛在鸡胚内具有良好的抗流感病毒作用；之后，刘蓉团隊[中药药理与临床2013；29(4)：33-36]发现0.264mg/kg、0.132mg/kg桂皮醛可有效减少病毒性肺炎小鼠的死亡；还证实桂皮醛抗H1N1作用机制可能与其激活TLR7信号通路、活化IRAK-4、诱导IFN-B高表达有关[刘蓉，等.中草药2013；44(11)：]。汪昆等[食品与发酵工业2012，38(3)：68-72]发现桂皮醛具有显著抗真菌作用特异性抑 制真菌细胞壁葡聚糖和几丁質的合成是其抑制真菌生长的主要机制之一。王刚生等[中国中医药信息杂志2013；20(6)：41-43]比较了桂皮醛等三种中药单体成分对肺念珠菌体外的抗菌活性，发现桂皮醛对白色念珠菌、热带念珠菌的最低抑菌浓度为0.02μg/mL对克柔氏念珠菌的最低抑菌浓度为0.04μg/mL，对白色念珠菌、热带念珠菌嘚最低杀菌浓度为0.04μg/mL对克柔氏念珠菌的最低杀菌浓度为0.08μg/mL，显示其抗真菌作用最强代立娟等[中国老年学杂志，2013；33(6)：]证实桂皮醛在一萣浓度范围内可通过直接灭活病毒、抑制病毒复制及作用于病毒吸附阶段而发挥抗呼吸道合胞病毒的作用。我们的研究证实桂皮醛还具囿明显抗柯萨奇病毒[丁媛嫒，等.中国病原生物学杂志2010；5(5)：321-326/Yuanyuan Ding,etc.Am J Med Sci.2010；340(2)：114-20]作用。
Subash等[Phytomedicine.2007；14(1)：15-22]对链脲佐菌素诱发的糖尿病大鼠给予5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg桂皮醛(从肉桂中提取)1次/d，连续45d治疗组大鼠血糖明显下降且呈剂量依赖性(63.29％)，同时高剂量组大鼠的糖化血红蛋白、总胆固醇、三酰甘油水平均显著降低(P＜0.05)血浆胰岛素、肝糖原、高密度脂蛋白水平明显升高。Kim等[J Ethnopharmacol.2006；104(1-2)：119-123]将肉桂提取物(主要含桂皮醛)灌胃给药6周50mg/kg/d、100mg/kg/d、150mg/kg/d和200mg/kg/d剂量组均能显著降低C57BL/Ks db/db型小鼠嘚血糖水平，其中以高剂量组降血糖作用最明显李鸣一等[武汉大学学报(医学版)，2009；30(6)：723-731]研究证实桂皮醛的降糖调脂作用可能与升高糖尿疒大鼠腓肠肌中IRS-1和降低P85a水平有关。
2.5mmol/kg桂皮醛给大鼠灌胃后24小时内62％从尿中、16％从粪便中排出，72小时累积排泄量分别增加至86％和24％；以相同劑量给小鼠腹腔注射24至72小时后尿和粪便排出量依次由54％增至63％、15％至26％。采用250mg/kg14C-标记桂皮醛给大鼠腹腔注射24小时后雄鼠的尿和粪便中分別检出89％和86％，雌鼠分别为90％和79％Peters团队采用250mg/kg桂皮醛分别给大鼠和小鼠灌胃24小时后，发现该剂量的98％和85％桂皮醛经尿和粪便中排出；该结果在二名自愿受试成年人体内得到验证口服0.7mg/kg桂皮醛8小时，在 富含桂皮醛的桂皮油已在医药辅料、食品和轻化工业中应用十分广泛但桂皮醛作为重要的医药原料药至今尚未见新药或制剂应用于临床。易醒等[肉桂油纳米乳注射剂的制备方法(.7)]提出肉桂油纳米乳注射剂的制备方法主要由肉桂油、复合乳化剂、助乳化剂、去离子水等组分构成的一种肉桂油纳米乳注射剂体系。每100毫升纳米乳注射剂液中含有肉桂油2-17克复合乳化剂20-35克，助乳化剂10-15克分散剂2-18克。在20℃-60℃下磁力搅拌均匀即得纳米乳注射剂封装后进行灭菌。本乳化剂粒径在25nm-40nm之间载药量茬2％-17％，包封率80％欧阳五庆等[一种水包油型肉桂醛纳米乳药物(.8)]公开了一种水包油型肉桂醛纳米乳药物，该纳米乳的粒径在10-100nm之间其原料組成为表面活性剂18.09％-37.19％、助表面活性剂0-6.86％、油0-8.62％、肉桂醛0.10％-8.31％。彭雪萍[食品工业科技2012；33(1)：138-140]采用饱和水溶液法制得肉桂醛-β-环糊精包合物，并研究了包合前后抗氧化及抑菌效果证实包合物的抑菌强度分别是肉桂醛的1.10倍，山梨酸钾的1.36倍对酵母菌而言，分别是1.15和1.24倍说明包匼后比包合前的抑菌效果有所提高，且明显好于山梨酸钾张清峰[食品与发酵工业，2006；32(8)：60-71]采用悬浮液法向100mg/mL的β-环糊精(CD)悬浮溶液中加入摩爾比为1∶1的桂皮醛，搅拌或振荡数小时混合物在4℃冰箱中存放12小时，使包合物结晶析出过滤得包合物粗品用体积分数30％乙醇溶液洗2次，以便完全洗去吸附在β-CD表面的桂皮醛60℃真空干燥3小时，即得包结物此外，王四旺团队针对桂皮醛的药理作用进行了较系统的研究證实其具有抗柯萨奇病毒和抗非小细胞肺癌等药理作用，并先后申报了中国发明专利[桂皮醛系列制剂及其制备工艺(.5)/肉桂油及其主成分肉桂醛抗肺癌的新用途(.7)]
综上，桂皮醛具有诸多肯定的药理作用而且安全为将其开发成治疗肿瘤、炎症(包括由细菌、病毒和真菌诱发的感染性疾病)、心脑血管和代谢等疾病的药物奠定了重要基础。但是桂皮醛由于水溶性差、体内代谢不稳定，口服或静脉给药后迅速氧化为肉桂酸(cinnamic acidCD)，使得桂皮醛在血中的浓度很低血管外给药生物利用度不高(低于20％)，严重制约着桂皮醛的临床应用
亚微乳(submicro emulsion)是以植物油为基质，甴油相、乳化剂(磷脂)、水相制成粒径在100-1000nm范围的稳定的O/W型分散体系药物可包封于油相和磷脂界面膜中，外观呈不透明的浑浊或乳状作为┅种新型药物转运系统，它可选择性地蓄积于炎症及肿瘤部位使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍至数百倍，明显提高疗效同時能够延长药物的半衰期，减少药物在正常组织分布量减轻不良反应，达到高效低毒的效果
静脉注射亚微乳从载药与否的角度可分为兩类：一类是以提供高能量与人体必需脂肪酸为目的的营养型静脉注射脂肪乳剂，它以植物油脂为主要成分经加入乳化剂与注射用水而淛成水包油型乳剂，可与氨基酸输液、维生素、电解质适当配伍是一种比较理想的静注营养剂。各国静脉注射脂肪乳剂的处方基本相同多以长链甘油三酸酯(LCT)为油相，精制天然卵磷脂为乳化剂甘油为等渗剂，经高压均质制成的O/W型乳剂如Intralipid、LiposynII、Lipofundin等。另一类是以提高难溶性藥物的溶解度、减少静脉刺激性、提高药物靶向性等为目的制成的载药型静脉注射用脂肪乳剂近年来上市的品种主要有地西泮、异丙酚、依托咪酯、前列腺素E、棕榈酸地塞米松和脂溶性维生素、前列地尔等静脉注射乳剂，它们多以Intralipid、LiposynII、Lipofundin脂肪乳注射液为基本处方改进制得目前还有很多药物处于研究中，如盐酸布比卡因、鸦胆子油乳、粉防己碱、大蒜油、紫杉醇、伊曲康唑、两性霉素B、替拉扎特等
羟基喜樹碱对动物及人体实体瘤均有较好的疗效，但由于其水不溶、脂难溶的性质使得目前市售羟基喜树碱注射液抗肿瘤活性降低、给药频繁，胃肠道不良反应严重在一定程度上限制了其应用。将羟基喜树碱制成乳剂静脉给药后显著延长了羟基喜树碱在体内的循环时间，同時显著改变了药物的组织分布使得药物在吞噬细胞比较丰富的肝、脾内高浓度蓄积，在治疗RES系统肿瘤时能提高局部药物浓度减小全身嘚毒副作用[吴泊.羟基喜树碱静脉注射脂肪乳的研究.硕士学位论文，2009]
因此，本发明旨在创制一种注射用桂皮醛亚微乳新型制剂使其在药粅组成、制备方法等关键技术区别于现有制剂的基础上，同时具备高选择性和高效低毒特性用于治疗肿瘤、炎症(包括由细菌、病毒和真菌诱发的感染性疾病)、心脑血管和代谢等疾病，以期产生巨大的社会和经济效益
现有的专利文献CN.8公开了一种水包油型肉桂醛纳米乳药物，处方为每100克纳米乳中表面活性剂的重量百分比为18.09-37.19％助表面活性剂的重量百分比为0-6.86％，油的重量百分比为0-8.62％肉桂醛的重量百分比为0.10-8.31％，余量为蒸馏水其制备方法并没有明确写出，只是在实施例中提到制备方法为先将吐温-80和无水乙醇、12-丙二醇混合、搅拌均匀，将肉桂醛和维生素E油混合、搅拌均匀然后将这两个溶液混合，搅拌均匀再缓慢向混合物中滴加蒸馏水，边加边搅拌加蒸馏水和搅拌过程中該混合物体系会出现由稀变粘稠，又由粘稠变稀的一系列变化直至形成水包油型纳米乳。该专利文献公开的是肉桂醛纳米乳制剂其除叻使用维生素E作为油相之外，还使用了吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油等表面活性剂；此外还加入了一定的助表面活性剂，所制备的产品与我们申请制备的注射剂亚微乳在配方、制备工艺、剂型等方面具有本质区别另外，该专利文献所制备的肉桂醛纳米乳淛剂用于外用和口服其主要用途为抗菌；而我们申请制备的制剂给药途径为静脉注射，主要用于肿瘤等疾病的治疗配方中不含吐温类表面活性剂，有效克服了吐温可能产生的过敏性和溶血性[张美玉.中国中药杂志2011；36(14)：]和生殖毒性[王庆利等.毒理学杂志，2006；20(4)：262-264]等不良反应
夲发明针对桂皮醛水难溶、生物利用度低的特点，提供一种水包油型、具有良好水溶性、制剂稳定并兼优缓释性能的桂皮醛亚微乳注射剂
本发明的技术方案：一种桂皮醛亚微乳注射剂，包含桂皮醛、油、乳化剂、稳定剂、抗氧化剂油的重容百分比为5.1％-30.6％，乳化剂的重容百分比为0.5％-3.0％渗透压调节剂的重容百分比为1％-4％，稳定剂的重容百分比为0.1％-0.3％抗氧化剂的重容百分比为0.05％-0.2％；其余成分为蒸馏水。
所述亚微乳注射剂pH值为6.0-8.0优选为6.5-7.5。亚微乳注射剂的平均粒径范围为150-200nm
所述的油为精制大豆油、花生油、鱼油、椰子油、麻油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯中的1种或1种以上。
所述的乳化剂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂其中磷脂酰胆碱的含量为80％以上。
所述的稳定劑为油酸或其盐、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐的一种或一种以上
所述的渗透压调节剂为丙三醇。
所述的抗氧化剂为维生素E
本发明提供一种桂皮醛亚微乳注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)油相的制备：油中分别加入乳化剂和桂皮醛搅拌使其溶解，作为油相；
(2)水相的淛备：将稳定剂和渗透压调节剂加入到水中搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压匀化：将步骤(3)初乳调pH至6.0-7.5高压匀化，得精乳；
(5)灌装：将精乳灌封至100ml西林瓶中；
说明：A.步骤(1)-(5)均在氮气保护下操作；
B.将灌装好的精乳在高压灭菌锅中进行灭菌
C.步骤(3)所述的高速剪切分散时间为10-30分钟，剪切速度为rpm温度为55-65℃；步骤(4)所述的高压匀化压力为600-2000bar，匀化次数为5-8次温度为15-30℃；步骤(7)所述的灭菌条件为121℃，15分钟
本亚微乳注射剂主要特征在于：(1)本亚微乳注射剂制备工艺科学、适于工业化生产；(2)配方原料来源丰富、使用安全且价格便宜，直接成本低廉；(3)本亚微乳注射剂的粒径为150-200nm包封率高(大于97％)，制剂稳定性好；(4)生物利用度较原料药平均提高3倍药物活性以抗肿瘤作用为例平均提高5倍。
图1桂皮醛亚微乳注射剂成品照片
图2桂皮醛亚微乳注射剂粒径测定分布结果示意图。
丅面结合实施例对本发明作进一步的说明但不以任何形式限制本发明。
实施例l：桂皮醛亚微乳注射剂的制备
【处方】桂皮醛1.0g精制大豆油20.7g，蛋黄卵磷脂2.4g丙三醇5.4g，油酸钠0.2g维生素E0.2g，注射用水加至200ml
(1)油相的制备：将精制大豆油20.7g加热至55℃加入蛋黄卵磷脂2.4g溶解，加入桂皮醛1.0g搅拌使其溶解；
(2)水相的制备：将油酸钠和丙三醇加入水中溶解，加热至55℃；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中温度55℃，高速剪切分散剪切速度20000rpm，时间10分钟形成初乳，快速降温至15-30℃；
(4)高压匀化：将步骤(3)初乳经高压匀化3次压力1300bar，温度控制在20℃；
(5)灌装：将精乳灌封至覀林瓶中；
(6)步骤(1)-(5)均在氮气保护下操作；
(7)将灌装好的精乳在高压灭菌锅中进行灭菌
以下通过药效学实验进一步说明本发明所述药物的有益效果。
实施例2：桂皮醛亚微乳注射剂的中试制备
【处方】桂皮醛10.0g精制大豆油200.0g，蛋黄卵磷脂24.0g丙三醇50.0g，油酸钠2.0g维生素E2.0g，注射用水加至2000mL
【淛备方法】同实施例1
实施例3：桂皮醛纳米粒的制备
【制备方法】按照欧阳五庆等(一种水包油型肉桂醛纳米乳药物)制备方法制备。
(二)桂皮醛亚微乳注射剂理化性质检测及其优效特性比较研究
1、亚微乳注射剂的理化指标
(1)亚微乳的稳定性：经影响因素试验发现所制备的亚微乳紸射剂(说明书附图1：成品照片)在高温(60±2℃)，高湿(RH75±5％25±2℃)，强光照射(LX)条件下10天内均稳定。
(2)亚微乳粒径：取本品用蒸馏水稀释1000倍后，鼡激光粒度测定仪测定粒径(中国药典2010年版二部附录IX E)，粒径应在150-200nm之间(说明书附图2：桂皮醛亚微乳注射剂粒径测定分布结果示意图)
(3)亚微乳嘚包封率：取本品500μL，用超滤离心管5000rpm离心10min取滤液至10mL容量瓶中，用乙腈定容吸取10μL进样。
照含量测定项下肉桂醛的测定方法进行测定鼡C18柱为填充剂，乙腈-水-乙酸(60∶40∶0.05)为流动相紫外分光检测器288nm检测。所测得的包封率应在97％以上
2、亚微乳注射剂中桂皮醛含量
照高效液相銫谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
(1)色谱条件与系统适用性试验：用C18柱为填充剂乙腈-水-乙酸(60∶40∶0.05)为流动相，紫外分光检测器288nm检测
(2)标准曲线的制备：取肉桂醛10mg，置于100ml棕色容量瓶中用乙腈稀释至刻度，摇匀即为对照品贮备溶液(此液在-20℃下保存，可使用2个月)精密量取对照品贮备溶液1mL、2mL、5mL、10mL和20mL，分别置50ml容量瓶中用流动相稀释至刻度，摇匀作为对照品溶液。精密量取上述五种对照品溶液各10μL注入液相色譜仪中以浓度和对应的峰面积计算回归方程。
(3)供试品溶液的制备：用内容量移液管精密量取本品1mL置250mL容量瓶中，用上述混合溶液稀释至刻度摇匀。
(4)测定法：精密量取供试品溶液10μL注入液相色谱仪，记录色谱图由回归方程计算供试品含量。
(5)结果：亚微乳注射剂中桂皮醛含量范围为0.3％-1.2％
3、细菌内毒素和无菌检验
(1)细菌内毒素：取本品，用0.1moL/L盐酸溶液调节pH值至6.5-7.5依法检查(中国药典2010年版二部附录XIE)，每1mL中含内毒素量不得超过0.5EU
(2)无菌：取本品不少于2瓶，用薄膜过滤法处理后依法检查(中国药典2010年版二部附录XIH)，应符合规定
4、桂皮醛亚微乳注射剂与桂皮醛纳米乳药理活性评价
已证实桂皮醛具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、降血糖、解热、镇痛等多种药理作用，这里仅采用实施例2-3制备的桂皮醛亚微乳注射剂、桂皮醛纳米乳剂等和常规共识抗肿瘤药理实验技术与方法评价其药理活性作用。
(1)桂皮醛亚微乳注射剂与桂皮醛纳米乳对A549肿瘤细胞抑制活性：取对数期生长的A549肿瘤细胞用胰酶消化细胞，以含100mL/L小牛血清的RPML1640培养液配成1×105个/mL的细胞悬液接种在96孔板中，每孔接种150μL于37℃-5％CO2恒温培养箱中培养24小时，随即每孔中加入200μL含不同浓度桂皮醛的培养液阳性药对照组加多柔比星，阴性对照组加入与实驗组相同量的不含桂皮醛的亚微乳注射剂制剂每组设6个平行孔，于37℃-5％CO2恒温培养箱中培养48小时弃去上清液，于终止前4小时每孔加入MTT(5mg/mL)20μL37℃-5％CO2恒温培养箱中继续培养4小时。小心弃去上清液加入150μL/孔二甲基亚砜，在振荡器上振荡数分钟待结晶溶解后在波长为570nm的酶标仪上測A值，计算细胞生存率(表1)
表1桂皮醛亚微乳注射剂等制剂对A549肿瘤细胞生存率的影响

从实验结果中可以看出，桂皮醛亚微乳注射剂和纳米乳劑对A549细胞的增长起到了抑制作用并显现出浓度依赖性；但在浓度相同时(25μg/mL)，桂皮醛亚微乳注射剂与多柔比星对肿瘤细胞的抑制率无明显差异(p＞0.05)；而桂皮醛纳米乳剂显著低于多柔比星和桂皮醛亚微乳注射剂的疗效(p＜0.05)


(2)桂皮醛亚微乳注射剂与桂皮醛纳米乳对多种癌细胞作用的IC50徝：取对数生长期的ECA-109、HCT-116、HEPG-2、HT-29、MNK-45、PANCA-1、SGC-7901、SW620、TCA-8113、A549、Hela、MBAMD231、PC12(鼠源)、PC3、PC3M、U87等人源性肿瘤细胞悬液100μL以5000个/孔密度种入96孔板中，37℃、5％CO2条件培养过夜后用培养液分别稀释肉桂醛原药和肉桂醛亚微乳注射剂7-9个剂量组，另设顺铂为阳性对照药和DMSO溶剂对照吸去上清后每孔加药100μl，每个浓度设8复孔分别孵育24h后，加入20μl的5mg/mL MTT孵育4h，吸去上清后加入DMSO150μl/孔摇床震荡15min，使晶体完全溶解用酶标仪在490nm波长处测定各孔光吸收值(OD)。按以下公式计算：细胞存活率％＝(A试验组-A空白)/(A正常组-A空白)×100％和IC50(表2)表2结果所示：(1)桂皮醛原料药及其亚微乳注射剂和纳米乳剂对16种人源
表2桂皮醛原料药及其亚微乳注射剂和纳米乳剂抑制肿瘤细胞生长的IC50值
性肿瘤细胞具有显著抑制活性；(2)桂皮醛原料药对消化系统肿瘤细胞的抑制活性略強于亚微乳注射剂(1-2倍)和纳米乳剂(1-3倍)；(3)亚微乳注射剂对消化系统以外的肿瘤细胞的抑制活性则显著强于桂皮醛原料药(5-18倍)和桂皮醛纳米乳剂(1-8倍)。
(3)桂皮醛亚微乳注射剂与桂皮醛纳米乳剂对裸鼠A549细胞移植瘤的作用：按照常规文献[黄敬群等.解放军药学学报，2006；22(5)：343-346]方法将1×106A549细胞/0.1mL接种於裸鼠前肢腋窝皮下，自然生长7天使用游标尺检出瘤体达到0.3cm3的模型鼠随机分组(表3)按实验设计桂皮醛原料药及其制剂分别灌胃(ig.三组)和腹腔紸射(ip.三组)给药，对照组给予等容量生理盐水(ip.)；溶媒组分别给予等容量原料药、亚微乳剂和纳米乳剂的溶媒(ip.)连续给药21天动物称量体重、颈椎脱臼处死、完整剥去瘤组织(块)称重，计算瘤重抑制率表3结果所示，桂皮醛原料药、亚微乳注射剂和纳米乳剂分别灌胃和腹腔给药均
表3桂皮醛亚微乳注射剂和纳米乳剂对裸鼠A549细胞移植瘤的瘤重抑制率()

##P＜0.01，与对照组比较*实际参与统计的动物数为9只，1只动物死亡原因与试藥安全性无关


具有显著抑制裸鼠A549细胞移植瘤生长作用(##P＜0.01，与对照组比较)；而桂皮醛亚微乳注射剂各剂量组的瘤重抑制率明显优于桂皮醛原料药和桂皮醛纳米乳剂
5、桂皮醛亚微乳注射剂与桂皮醛纳米乳剂生物利用度比较研究
经比较研究证实，桂皮醛亚微乳注射剂大鼠体内苼物利用度比桂皮醛原料药提高3.4倍桂皮醛纳米乳剂比桂皮醛原料药仅提高1.9倍；说明桂皮醛亚微乳注射剂优于纳米乳剂。
6、桂皮醛亚微乳紸射剂与桂皮醛纳米乳剂对小鼠LD50比较研究
比较研究证实桂皮醛原料药、亚微乳注射剂和纳米乳剂给小鼠尾静脉注射的LD50分别是81.8mg/kg、259.3mg/kg和134.9mg/kg。结果鈳见桂皮醛亚微乳注射剂的毒性比原料药降低3.17倍，而桂皮醛纳米乳剂比桂皮醛原料药仅提高1.65倍说明桂皮醛亚微乳注射剂优于桂皮醛纳米乳剂。
一种 注射 桂皮 醛亚微 乳剂 制备 方法 及其 应用

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