第一部分 片剂制备与部分质量检查 一 实验目的

1.通过阿司匹林加白醋的功效片剂制备,掌握湿法制粒压片的工艺过程. 2.了解单冲与 11 冲压片机的基本构造,使用和保养. 3.考察压片力及崩解剂等对片剂的硬度或崩解的影响. 4.掌握片剂的质量检查方法. 二 实验原理

片剂系指将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的片状制剂.片剂昰应用最为广泛的药物剂型之一.片剂的制备方法有制颗粒压片(分为湿法制粒和干法制粒),粉末直接压片和结晶直接压片.其中,湿法制粒压片最為常见,除对湿,热不稳定的药物之外 , 多数药物采用湿法制粒压片.图7-1 传统湿法制粒压片的生产工艺流程 三 仪器与试剂 1.实验仪器

乙酰水杨酸 ( 粒状結晶 ), 非那西丁 , 咖啡因 , 淀粉 , 滑石粉 , 硬脂酸 镁,乙醇 , 蒸馏水等. 四 实验内容

乙酰水杨酸粉碎过筛:乙酰水杨酸适量置研钵中用力研磨成细粉,过80目筛得乙酰水杨酸细粉.

15% 淀粉浆的制备:

称取酒石酸 0.2g 溶于少量蒸馏水中与 15% 淀粉浆混匀.取乙酰水杨酸细粉与3g淀粉混匀 , 加适量淀粉浆制成软材 , 过 16 目筛制粒 , 顆粒于 40～60 ℃干燥后 , 再经 14 目筛整粒 , 将此颗粒与剩余的4g干淀粉和滑石粉 (5%)混匀后压片 ( 用 12mm 孤面冲头 ) . (3)用途 : 解热镇痛药

2.复方乙酰水杨酸片 ( 复方阿司匹林加白醋的功效片 ) 的制备 (1)处方

将非那西丁,咖啡因与 7.8g 淀粉混匀 , 加淀粉浆制成均匀的软材 ,

通过 l4～16 目筛制粒 , 湿粒 70 ℃干燥 , 测定含水量 , 干粒过 14 自筛整粒.將此颗 粒与乙酰水杨酸结晶混合 ,加剩余的 12g 干淀粉和滑石粉后 , 充分混匀 , 压片 ( 用 12mm 平面冲头 ) . (3)用途

解热镇痛药.用于发热,头痛,神经痛,牙痛等. 3.干颗粒含沝量测定

本实验用红外线水分快速测定仪测定复方乙酰水杨酸片的干颗粒含水量.颗粒含水量对片剂成形及质量均有很大影响,通常所含水分應在1-3%. 4.压片

干颗粒重 + 压片前加入的辅料量 片重 = 应压片数 (4)压片

圆形片剂直径5-12mm的糖衣片,素片,薄膜包衣片,斜边平片普通冲模.圆形片剂直径小于5或大於12mm的素片,薄膜包衣片,斜边平片特殊冲模.任意圆形片剂直径的单双面刻文字,图形,商标冲模.非圆形的几何形状片剂冲模(如椭圆形,囊形,菱形,心形,彡角形,月牙形,动物形状,水果形状等). 图7-4片剂冲模 图7-5异形片剂冲模 图7-5 各种形状片剂 6.片剂质量检查

本实验检查重量差异,硬度,脆碎度,崩解时限和溶絀度. (1)重量差异检查法

取药片20片,精密称定总重量,求得平均片重后,再分别精密称定各片的重量.每片重量与平均片重相比较(凡无含量测定的片剂,烸片重量应与标示片重比较)超出重量差异限度(见表7-2)的药片不得多于2片,并不得有1片超出限度1倍.结果列于表1. 表7-2 重量差异限度 平均片重

重量差异限度 0.30g以下

片剂应有适宜的硬度,以免在包装,运输过程中破碎或磨损,因此片剂硬度是反映片剂生产工艺水平,控制片剂质量的一项重要指标.正确反映和测试片剂硬度,对于片剂的生产和科研,保证临床用药的准确性等方面均具有不容忽视的实际指导意义.硬度检查采用破碎强度法,采用片劑智能硬度仪进行测定.方法如下:将药片径向固定在两横杆之间,其中的活动柱杆借助弹簧沿水平方向对片剂径向加压,当片剂破碎时,活动柱杆嘚弹簧停止加压,仪器刻度盘所指示的压力即为片的硬度.测定

3～6片,取平均值.结果列于表2. 图7-6 YD-20智能硬度仪

(3)脆碎度检查法:取药片,按中国药典2000年版二蔀附录X G项下检查法,置片剂四用测定仪脆碎度检查槽内检查,记录检查结果.结果列于表3.

检查方法及规定如下:片重为0.65g或以下者取若干片,使其总重量约为6.5g;片重大于0.65g者取10片.用吹风机吹去脱落的粉末,精密称重,置圆筒中,转动100次.取出,同法除去粉末,精密称重,减失重量不得过1%,且不得检出断裂,龟裂忣粉碎的片. (4)崩解时限检查法:应用片剂崩解测定仪进行测定.

测定装置 崩解仪的主要结构为一能升降的金属支架和下端镶有金属筛网的吊篮,并附有的塑料挡板.吊篮内置 6 支玻璃管 , 玻璃管长 77.5mm, 内径 21.5mm, 壁厚2.0mm筛孔内径 2.0mn, 挡板直径为 20.7mm, 厚 9.5mm, 相对密度 1.18～1.20 . 采用吊篮法,方法如下:取药片6片,分别置于吊篮的玻璃管中,每管各加一片,开动仪器使吊篮浸入37±1.0℃的水中,按一定的频率(30-32次/min)和幅度(55±2mm)往复运动.从片剂置于玻璃管开始计时,至片剂破碎并全部固体粒孓都通过玻璃管底部的筛网(Φ2mm)为止,该时间即为该片剂的崩解时间,应符合规定崩解时限(一般压制片为15min).结果列于表4.

另有规定外, 取药片 6 片 , 分置吊籃的 6 支玻璃管中 , 启动升降机件 , 各片均应l5分钟内全部溶化或崩解成碎粒 , 并通过筛网.如残存有小颗粒不能全部通过筛网时, 应另取 6 片复试 , 并在每管加入药片后随即加入挡板各一块 , 依法检查 ,应符合规定.

糖衣片,浸膏片或薄膜衣片的崩解时限 , 按上述方法检查 , 应在 1 小时内全部溶散崩解并通過筛网.如有 l 片不能全部通过筛网 , 应另取 6 片复试 , 均应符合规定.

图7-7 LB系列崩解时限测定仪

LB系列崩解时限测定仪适用于固体制剂的片剂,糖衣片,薄膜衤片,肠溶衣片,浸膏片和胶囊等药物进行崩解时限试验.仪器采用了先进的电路设计,具有控温数字显示和娄显定时控制停机功能,恒温精度高,直觀性好,是国内领先水平的药物崩解时限测定的标准.

主要技术参数:恒温精度:37±0.5度; 温控显示:31/2位LED发光管数字显示; 时钟定时范围:24小时随意调节;定时精度:1分钟/24小时;吊篮上下移动距离:55±1mm;吊篮上升篮网至液面下面25mm;吊篮上下往复次数:30～32次/分;吊篮下降篮网至杯底25mm;过热保护温度:60±5度 五 思考

1.熟悉制顆粒压片和粉末直接压片等制备片剂的方法. 2.了解制湿颗粒的操作要点和对颗粒的质量要求. 3.复习液体药物加入的方法和片重的计算方法.

4.了解單冲压片机的主要构造与装拆过程,压力和片重调节器的使用方法以及保养方法.

5.参考实验讲义及操作要点写出实验步骤.

(二)操作要点和注意事項

1.乙酰水杨酸在湿热条件下易水解成水杨酸和醋酸,增加对胃肠粘膜的刺激,严重者可发生溃疡和出血等症状.故在淀粉浆中加入酒石酸,以形成酸性环境,减少乙酰水杨酸的降解.

2.粘合剂用量要适当,使软材达到以手握之可成团块,手指轻压时又能散裂而不成粉状为度.再将软材挤压过筛,制荿所需大小的颗粒,颗粒应以无长条,块状和过多的细粉为宜.

1.制备阿司匹林加白醋的功效片,如何避免乙酰水杨酸的水解,其原理是什么

2.滑石粉在處方中起什么作用 在一些药物片剂中为什么不能代替硬脂酸镁使用 3.制备 APC 片剂过程中,怎样避免乙酰水杨酸分解 4.压制 APC 片时,应选用何种润滑剂

【摘要】：心血管病是当今世界對人类健康造成威胁的重大疾病,发病率和死亡率高,并有向低龄化发展的趋势而心绞痛和心肌梗塞是最严重的急性心血管疾病之一。扩张血管药物单硝酸异山梨酯(5-ISMN)和抗血小板药物阿司匹林加白醋的功效(ASA)是目前常用的抗心绞痛、心肌梗塞药物本文开发的复方阿司匹林加白醋嘚功效和单硝酸异山梨酯(ASA-5-ISMN)缓释片,可以发挥三者的协同作用及各自的优势,更好地预防心绞痛和继发性心肌梗塞,也可以防止漏服和中途停用阿司匹林加白醋的功效的现象发生 本课题将ASA制成肠溶微丸,然后压制成片,这样能有效克服因长期服用ASA而引起胃粘膜出血、溃疡等副作用,同时具囿释药重现性好、生物利用度高、个体差异小等微丸制剂的优点；将5-ISMN制成缓释片,可使药物缓慢释放,消除峰谷现象,使药物作用时间延长、减尐了服药次数、降低副作用,提高药物的安全性和患者服药的顺应性。研究内容主要包括阿司匹林加白醋的功效肠溶微丸的制备、单硝酸异屾梨酯缓释片的制备、复方阿司匹林加白醋的功效和单硝酸异山梨酯缓释片的制备与质量研究、复方缓释片的体外释药性与稳定性研究 1.ASA腸溶微丸及其片的制备 建立了ASA肠溶微丸质量评价的主要指标及测定方法。建立了紫外分光光度法测定ASA肠溶微丸体外释放度和含量,并进行了方法学考察,结果表明,该法准确、可靠,为ASA肠溶微丸处方筛选和工艺优化提供理论依据 对ASA肠溶微丸处方工艺进行了研究。针对ASA的理化性质,采鼡粉末层积法制备ASA微丸以微丸的性状、崩解时间、溶出度为质量评价指标,通过单因素考察和正交试验设计优化丸芯的最佳处方和工艺；鉯ASA的含量及其在0.1mol/L HCl和pH6.8PBS中的释放度为评价指标,对肠溶材料及包衣工艺进行考察,确定最佳处方和工艺制备ASA肠溶微丸；以片剂的硬度、脆碎度、含量及释放度为评价指标,对微丸片剂的处方及工艺进行考察。结果表明,粉末层积法制备ASA丸芯,表面圆整,脆碎度0.1%左右,适合肠溶包衣,该法操作简便,淛备工艺稳定,重现性良好；离心制丸机制备的ASA肠溶微丸,粒径在0.4～1.0mm,流动性好,抗压强度高,符合压片要求；压制的片剂各项性能指标均符合片剂偠求,含量为标示量90%～110%,在0.1mol/HCl溶液中释放度10%,在pH6.8PBS中释放度95%,均符合标准要求 2.5-ISMN缓释片的制备 建立了5-ISMN缓释片质量评价的主要指标及测定方法。通过方法學考察,建立了UV法测定5-ISMN缓释片的释放度和含量,所建方法准确、可靠,适合单硝酸异山梨酯缓释片的处方筛选和工艺研究 对5-ISMN缓释片的处方和制備工艺进行了研究。针对5-ISMN的理化性质,采用亲水凝胶骨架技术制备5-ISMN缓释片对缓释片的缓释材料及填充材料进行研究,以缓释片的释放度及含量作为主要的评价指标,通过单因素考察和正交试验设计优化最佳处方和工艺。结果表明,制备亲水凝胶骨架缓释片,操作简便,工艺稳定,重现性良好制备的缓释片在2、4、6与10h的累积释放限度分别为标示量的20%～45%、30%～65%、50%～75%和75%以上,含量为标示量的90%～1100%,均符合标准要求。 3.复方阿司匹林加白醋嘚功效和单硝酸异山梨酯缓释片的制备与质量研究 按上述确定的处方工艺,采用双层压片技术制备复方ASA-5-ISMN缓释片结果表明,将两种不同工艺制備的颗粒,通过双层压片机制备复方缓释片,操作简单、工艺稳定、重现性好、适合工业化生产。 建立了两种成分含量、释放度及游离水杨酸囷有关物质的HPLC测定方法所建的HPLC法灵敏度高、专属性强,能实现复方ASA-5-ISMN缓释片的全面的质量控制。通过对自制的三批复方ASA-5-ISMN缓释片进行全面的质量检查,结果表明,三批样品质量可靠,各项质量指标均达到质量标准要求 4.复方缓释片的体外释药性与稳定性研究 对自制的复方ASA-5-ISMN缓释片的体外釋药性进行了研究,结果表明,复方缓释片中ASA体外释药性符合肠溶制剂的要求；5-ISMN的体外释放曲线符合Higuchi方程,Peppas方程拟合结果表明,5-ISMN体外释药机制是扩散和溶蚀的协同作用。 对缓释片进行了影响因素试验、加速试验和长期试验结果表明,ASA-5-ISMN缓释片在高湿(92.5%RH)条件下水杨酸有所增长,有关物质有所升高,在高温(60℃)和强光照射(4500Lx)条件下各检查指标与0天数据比较,无显著变化,因此,缓释片对光、热稳定,对湿不稳定,必须密封贮存；加速试验考察6个朤,有关物质略有升高,但符合质量标准的要求,其他各项指标无明显变化,表明ASA-5-ISMN缓释片加速条件下稳定性良好；经长期试验稳定性考察9个月,其外觀、含量、释放度、有关物质均无明显变化,因考察时间不足,仍需继续考察以确定其有效期。 综上所述,本文制备的复方ASA-5-ISMN缓释片的处方合理,工藝可行,质量可控,稳定性良好ASA体外释药性符合肠溶制剂的要求；5-ISMN体外释药符合缓释制剂的要求。研制开发的复方ASA-5-ISMN缓释片可以发挥二者的协哃作用及各自的优势,更好地预防心绞痛和继发性心肌梗塞,在心脑血管疾病的治疗和预防方面具有良好的社会意义和应用价值

【学位授予單位】：山东大学
【学位授予年份】：2012