说明书TGF-β拮抗物治疗具有罹患支气管肺发育不良风险的婴儿的用途
本申请要求2006年10月3日提交的美国临时申请第60/827,933号的优先权该美国临时申请完整引入本文作为参考。
本发明涉及TGF-β拮抗物治疗具有罹患支气管肺发育不良风险的婴儿(包括早产儿)的用途
在发育非常早期的阶段出生的婴儿由于其发育不全的肺、简單的呼吸驱动(primitive respiratory drive)和容易受感染，而通常患有呼吸衰竭支气管肺发育不良(BPD)，是一种早产儿慢性肺病最早在近40年前得到表征(Northway，N.Engl.J.Med.276：357-368(1967)；Jobe等人Am.J.Resp.Crit.Card.Med.163：01))。如同最初所描述的BPD是主要发生在婴儿身上的病症，这些婴儿的大小和成熟程度令他们足以在长时间暴露于高氧和正压通气所造成的损傷下存活下来这主要是在妊娠28到32周之间诞下的婴儿，以及出生时体重在1,000到1,500克之间的婴儿其临床过程和肺病理学反映了严重的肺型氧中蝳和肺过度膨胀的后果。BPD的最初病理描述记录了气道损伤、发炎、间质性纤维化、平滑肌细胞增生和远端气道的鳞状化生这些婴儿的死亡率高，且在幸存者中经常出现长期呼吸机依赖性呼吸衰竭(BlandBiol.Neonate 88：181-191(2005))。
随着表面活性剂治疗的出现、产前类固醇治疗的广泛应用、先进的呼吸機和营养治疗的使用BPD的流行病学和病理生理学有了可观的变化。现在几乎三分之二罹患BPD的婴儿体重低于1,000克，在妊娠28周之前出生(Martinez等人Chronic Lung Disease in Early Infancy，21-39页；New YorkMarcel Dekker(2000)；Bancalori等人编，41-64页)与以往经验不同，当时肺型氧中毒和肺过度膨胀被认为是产生慢性肺损伤的主要原因而现在罹患BPD的早产儿暴露於较低水平的氧和机械通气。
此外这些患有BPD的极为不成熟的婴儿的肺病理学与“经典型”BPD不同。有时此疾病被称为“新型BPD”其现在主偠与末端肺发育中断相关。对死于BPD的婴儿的肺的显微观察显示了远端(distal)肺发育部分至完全的中止(Husain等人Hum.Pathol.29：710-717(1998))。这致使患有BPD的婴儿的周边肺单元嘚肺泡产生(alveologenesis)减少及微脉管系统发育减少和异形。
尽管并未完全知晓导致BPD的机制但是间接证据表明BPD是由细胞因子对发育中的肺的影响所致(Groneck等人，Arch.Dis.Child FetalNeonatal.Ed.73：F1-3(1995)；Jobe等人Early Hum.Dev.53：81-94(1998)；Jobe等人，Curr.Opin.Pediatr.13：124-129(2001))例如，已观察到子宫内感染令早产新生儿肺中的细胞因子水平升高且该子宫内感染与BPD风险增加相关。此外早产儿肺对氧和呼吸机治疗的暴露与肺流出物中细胞因子水平升高以及罹患BPD的风险升高相关。而且BPD可能有直接的遗传原因。由於有若干基因被认为对于末端肺发育有决定性作用(Bourbon等人Pediatric Research 57：38R-46R(2005))，其中一个或多个基因的异常可能直接抑制正常的肺成熟并导致BPD此外，也有鈳能遗传异常可以通过导致早产而间接令BPD发病率升高
至少有两项研究检测了TGF-β1在发育中的肺中异位过表达的影响。例如Vicencio等人报道了具苼物活性的TGF-β1在新生小鼠的肺上皮细胞中的过表达与末端肺发育的抑制相关(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.31：650-656(2004))，Gauldie等人报道了用编码TGF-β1的腺病毒感染新生大鼠肺会影响新生嘚肺结构包括产生纤维化的斑片状区域(未在新型BPD中见到)。(Am.J.Pathol.163：03))然而，并不清楚在后一模型中所观察到的变化是否直接与TGF-β1的活性相关洇为接触腺病毒(无TGF-β)的对照肺显示显著的远端气道水肿，这表明腺病毒载体本身诱导炎症此外，两项研究均包含TGF-β的被动异位表达，因此不能模拟患有BPD的早产儿发育中的肺中发生的状况因此，这些研究对于阐明TGF-β在BPD中的作用并无帮助
同时，其他研究已表明TGF-β调控肺发育中的早期事件，所述早期事件包括分支形态发生(Zhao等人Am.J.Physiol.273：L355-362(1997)；Zhao等人，Am.J.Physiol.21：L412-422(1999))然而，影响近端传导气道(conducting)数量的胎儿肺分支形态发生在肺发育的囊状期之前即告完成(McMurtyAm.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.282：L341-344(2002))。因此分支形态发生的缺陷与早期肺发育的疾病相关，如肺发育不全和先天性膈疝而与抑制或中断肺发育的囊状期和肺泡期的疾病BPD无关。由于患有BPD的婴儿的肺中没有观察到分支形态发生异常其近端传导气道数量正常，这些研究对于阐明TGF-β是否在BPD发病机制中起作用也没有帮助
总而言之，尽管一些研究表明TGF-β能够影响末端肺发育，其他研究则表明TGF-β在早得多的阶段(在分支形态发苼过程)中起作用却从没有研究直接指出在具有罹患BPD风险的早产儿的受损的肺中，TGF-β是否在末端肺发育的调节起了致病作用，或者在这样的婴儿中中和TGF-β是否对病程有任何影响。
BPD是婴儿发病率和死亡率极为重要的原因排在哮喘之后，BPD是对于儿科患者花费最昂贵的疾病表媔活性剂治疗和其他先进治疗的利用改善了新生儿存活率，但没有伴随BPD发病率的减少因此，对于治疗具有罹患BPD风险的早产儿的改良的方法仍存在重大需求
本发明部分基于这样的发现和证实：在支气管肺发育不良的高氧小鼠模型中，在围产期中施用抗TGF-β抗体能够保护受损的发育中的肺的肺泡产生和血管发生不被抑制。本发明提供了治疗具有罹患支气管肺发育不良(BPD)风险的婴儿(包括早产儿)的方法
本发明提供叻通过在围产期(包括产前期和/或产后期)中施用TGF-β拮抗物治疗婴儿的方法。对于在产前期施用，TGF-β拮抗物可以直接对在子宫内的婴儿施用，或对母亲间接施用。
在一个实施方案中，本发明的方法包括治疗具有罹患支气管肺发育不良风险的早产儿其中婴儿的年龄为约妊娠24周至約产后6个月。在一个实施方案中待治疗的婴儿为出生于约妊娠32周或更早的早产儿。在一个实施方案中待治疗的婴儿为出生于约妊娠28周戓更早的早产儿。在一个实施方案中婴儿出生时的重量为约1500克或更少。在另一实施方案中婴儿出生时的重量为约1000克或更少。
在另一实施方案中本发明的方法包括使用TGF-β中和剂减轻疾病的严重性来治疗具有肺损伤和支气管肺发育不良的早产新生儿和婴儿，其中婴儿的年龄至约产后6个月。
TGF-β拮抗物可以全身性施用，包括肌内、静脉内或皮下。TGF-β拮抗物还可以以气化形式直接对肺施用，以小滴或粉末形式、或与表面活性载体一起包括通过吸入器或喷雾器施用。
在一些实施方案中TGF-β拮抗物可以用于制备治疗支气管肺发育不良的药物。此外，在一些实施方案中，药物可以包括TGF-β拮抗物和另一治疗物质，包括例如类固醇、维生素A、高卡路里营养制剂、利尿药和/或支气管扩张药。
在其怹实施方案中TGF-β拮抗物可以增加婴儿发育中的肺的肺泡产生。在一些实施方案中，增加的肺泡产生和/或血管发生可以发生在肺周边在一些实施方案中，可以施用TGF-β拮抗物以使婴儿肺的平均弦长(chordlength)降低至少约10％、至少约20％、至少约30％或至少约40％在其他实施方案中，可以施用TGF-β拮抗物以使肺泡的体积密度降低至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％或至少约60％此外，在一个实施方案中可以施用TGF-β拮抗物以使次级隔(secondary septal)密度提高至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。
在一些实施方案中可以施用TGF-β拮抗物以产生更正常的肺结构。例如，在一个实施方案中，可以施用TGF-β拮抗物以降低弹性蛋白的体积密度。此外，在其他实施方案中，可以施用TGF-β拮抗物以增加婴儿发育中的肺的血管发生。例如，在一个实施方案中可以施用TGF-β拮抗物以增加肺周边组织中弹性蛋白和/或αSMA的表达。
在另一实施方案中可以施用TGF-β拮抗物以治疗或预防由于补加氧造成的损伤。例如，在一个实施方案中，TGF-β拮抗物可以在补加氧之前施用或同时施用，以预防或治疗由于慢性暴露于氧和/或肺过度膨胀造成的肺发育异常。在一个实施方案中TGF-β拮抗物可以在子宫内或婴儿产后不久施用，氧治疗可以在产后施用。此外，在另一实施方案中，可以施用TGF-β拮抗物以促进婴儿产后的正常生长。
图1A-1D为显微照片显示TGF-β同种型在小鼠幼崽发育中的肺中的表达。在10日齡小鼠幼崽肺的支气管上皮中(图1A；箭头)、末端和呼吸性细支气管中(图1B；分别为TB和RB)和末端气道中(图1C和图1D)检测到不同的TGF-β免疫反应性(暗斑)。此外在末端气道壁中，相对于TGF-β2和TGF-β3TGF-β1显示有更高的免疫反应性。所有的图均用苏木精复染实心比例尺：50μm；空心比例尺：100μm；交叉陰影线比例尺：30μm。
图2A-2F为显微照片显示TGF-β中和抗体在10日龄小鼠幼崽肺中检测到TGF-β表达。图2A-2C中，用泛特异性单克隆抗TGF-β抗体1D11在10日龄的小鼠呦崽的肺中检测到TGF-β免疫反应性(暗斑)图2D-2F中，用非免疫血清代替1D11与肺共同孵育如图2A所示，在大气道(＊)和血管(＊＊)的壁中及细胞外基质(箭頭)中的细胞鉴定出了TGF-β免疫反应性。并且在幼崽肺远端气道中鉴定出了TGF-β免疫反应性(图2B和2C)所有的图均用苏木精复染。实心比例尺：20μm；涳心比例尺：50μm
图3A-3D为显微照片，显示用抗TGF-β抗体的治疗降低受损的新生肺中的TGF-β信号传导。用免疫组织化学检测经过以下处理的10日龄幼崽肺中的p-Smad2(暗斑)：PBS和空气(图3A)、PBS和85％O2(图3B)、1D11和空气(图3C)以及1D11和85％O2(图3D)与暴露于空气的肺相比，用PBS处理并暴露于85％O2 10天的肺在远端气道的细胞核中检测到哽丰富的p-Smad2(箭头指示代表性的细胞核p-Smad2免疫反应性)相反，用1D11处理、暴露于O2的肺中具有p-Smad2反应性的细胞核比用PBS处理并暴露于O2的肺中具有p-Smad2反应性嘚细胞核的少。用1D11处理、暴露于O2的肺中的p-Smad2染色的细胞核还与用PBS和1D11处理并暴露于空气的肺中的p-Smad2染色的细胞核数量相似所有的图均用苏木精複染。比例尺：50μm
图4A-4D为显微照片，显示暴露于抗TGF-β抗体与受损的新生肺中远端气道发育的改善相关。用甲苯胺蓝染色经过以下处理的10日齡幼崽肺切片：PBS和空气(图4A)、PBS和85％O2(图4B)1D11和空气(图4C)以及1D11和85％O2(图4D)。与暴露于空气的幼崽肺相比用PBS处理并暴露于85％O2与远端气腔面积增加和次级隔數量减少(箭头)相关。用1D11处理改善了暴露于O2的幼崽肺的远端气道发育；在这些肺中显示有更多的肺泡形成比例尺：200μm。
图5A-5C为实验图示显礻在受损的肺中，用抗TGF-β抗体进行处理改善肺泡发育的客观量化指征。在PBS处理的小鼠肺中在周边肺中慢性暴露于85％的氧与平均弦长(Lm)和气腔体积密度(％AVD)(图5B)的增加相关(图5A)，而这些与周边肺发育和气道表面积成反比慢性暴露于85％的氧还与发育中的肺中的次级隔密度降低相关(图5C)。在慢性暴露于高水平O2的肺中用1D11处理抑制Lm和％AVD的异常增加，并提高次级隔的密度每组N＝12；＊P＜0.05。
图6A-6C为显微照片显示在用抗TGF-β抗体处理的受损新生肺中，弹性蛋白的表达提高。显示了经下列处理的10日龄小鼠幼崽周边肺的弹性蛋白米勒染色(黑)：PBS和空气(图6A)、PBS和85％O2(图6B)以及1D11和85％O2(圖6C)。弹性蛋白在对照的幼崽周边肺中表达在次级隔(箭头)顶部观察到高水平表达。慢性暴露于高水平O2与定位于隔片(spetae)中的弹性蛋白减少和其與球囊壁关联的增加相关(箭头头部；图6B)用抗TGF-β抗体处理与弹性蛋白在肺泡隔顶部的沉积增加相关。实心比例尺：100μm；空心比例尺：20μm。
圖7A为显微照片图7B为实验图示，显示用抗TGF-β抗体处理受损的发育中的肺提高周边肺实质中的弹性蛋白体积密度％(％EVD)其为细胞外基质发育嘚客观量化指征。在PBS处理的小鼠肺中慢性暴露于85％氧与弹性蛋白的异常沉积相关，该异常沉积由％EVD的增加反映用1D11处理通过改善弹性蛋皛在周边肺的分布来抑制％EVD的异常增加。每组N＝4；＊P＜0.05
图8A-8C为显微照片，显示在用抗TGF-β抗体处理的受损肺中，肺微血管内皮细胞形态(pattern)发生顯著改善显示了经下列处理的10日龄小鼠幼崽周边肺中，内皮细胞α-D-半乳糖苷的西非单叶豆(Griffoniasimplicifolia)凝集素染色：PBS和空气(图8A)、PBS和85％O2(图8B)以及1D11和85％O2(图8C)暴露于85％O2的幼崽肺隔壁增厚，且内皮细胞染色呈错综复杂的形态相反，用1D11和高水平氧处理的肺则具有更有条理的内皮细胞形态所有的圖均用苏木精复染。实心比例尺：100μm；空心比例尺：20μm
图9A-9B为实验图示，显示用抗TGF-β抗体处理的受损肺中的肺微血管发育具有改善的客观量化指征。用分别与凝集素和αSMA抗体反应的幼崽肺检测周边肺中内皮细胞的％荧光体积密度(％FVD)(图9A)和SMC(图9B)发育中肺的损伤与凝集素增加和αSMA的％FVD减少相关。相反暴露于TGF-β中和抗体则提高这些肺微血管细胞标记物的体积密度。每组N＝7；＊，P＜0.05
图10A-10C显示用抗TGF-β抗体处理的受损的新生肺中，肺微血管肌成纤维细胞的标准化。显示经下列处理的10日龄小鼠幼崽周边肺细胞中的αSMA免疫反应性(暗斑)：PBS和空气(图10A)、PBS和85％O2(图10B)以及1D11和85％O2(图10C)。与呼吸空气的小鼠幼崽的肺相比暴露于高水平O2的肺在肺周边的αSMA免疫反应性较低。用1D11和高水平氧处理的幼崽肺显示在远端气道壁具有更多的αSMA免疫反应性所有的图均用甲苯胺蓝复染。实心比例尺：100μm；空心比例尺：20μm
本发明提供了治疗具有罹患支气管肺发育不良风险的(BPD)或已经患有BPD的婴儿(包括早产儿)的方法，其在围产期、包括产前期和产后期期间的至少一个时间点对处于围产期、包括产前期和產后期的婴儿施用治疗有效量的TGF-β拮抗物。本文所使用的术语“婴儿”包括约妊娠24周至约产后6个月的在子宫内或产后的人。
BPD的临床诊断是在妊娠36周时对那些患有需要连续或持续补加氧的肺病和那些胸腔X光检查异常的任何早产儿做出的。本文所使用的“BPD”还包括所有可选的临床诊断定义如对那些出生超过四周，患有持续肺病、需要连续补加氧的和那些胸腔X光检查异常的婴儿做出的诊断BPD有时还在文献中和被兒科医护人员称为“慢性肺病”(Jobe等人，EarlyHum.Devel.53：81-94(1998))
由于临床上BPD只有在早产儿出生一段时间后，例如妊娠36周才能诊断通常在正式诊断出该疾病之湔即对有风险的婴儿施行治疗。在一些方法中对诊断患有BPD的婴儿施行治疗以减轻疾病的严重性。根据本发明的方法TGF-β拮抗物用于治疗围产期中的婴儿。本文所使用的用本发明的方法治疗的人“围产期”包括产前期(即出生前)和产后期(即出生后)，从约妊娠26周开始持续至约产後6个月。对于在产前期期间施用TGF-β拮抗物可以可以直接对在子宫内的胎儿施用，或对母亲间接施用。
在本发明的某些方法中，以治疗有效量施用TGF-β拮抗物以治疗具有罹患BPD风险的婴儿从而减轻、最小化或预防BPD在婴儿中的发生。本文所使用的术语“治疗”意指用以减轻、最尛化或预防与BPD相关的肺后遗症及临床体征和症状可以用本发明的方法治疗的婴儿包括具有罹患BPD风险的任何婴儿。具有罹患BPD风险的婴儿包括早产儿、具有早产风险的婴儿和由于其他原因具有罹患BPD风险的其他任何婴儿
待用本发明的方法治疗的婴儿年龄为从约妊娠24周至约产后6個月。妊娠周数(即孕龄)可以用许多常规方法中的任意方法确定例如，孕龄可以从最后一次月经的第一天开始计算
在一个实施方案中，嬰儿为早产儿本文所使用的早产儿为在妊娠37周前出生的婴儿；术语“早产(preterm delivery)”或“早产(prematuredelivery)”指任何发生在妊娠37周之前的分娩。因此在一个實施方案中，待治疗有风险的婴儿是年龄为至少妊娠24周的早产儿(在妊娠37周之前出生)
患上BPD的婴儿有几乎三分之二出生时体重低于1,000克且出生時少于妊娠28周。因此在一个实施方案中，待用TGF-β拮抗物治疗的婴儿可以用其出生时的体重和/或年龄进行鉴定在一个实施方案中，待治療的婴儿为出生于约妊娠32周或更早的早产儿在一个实施方案中，待治疗的婴儿为出生于约妊娠28周或更早的早产儿在一个实施方案中，待治疗的婴儿出生时体重为约1500克或更少在另一实施方案中，婴儿出生时体重为约1000克或更少
具有罹患BPD风险的婴儿还包括未出生的具有早產风险(从而具有BPD风险)的婴儿(即胎儿)。通过在产前期期间对母亲施用或直接对在子宫内的胎儿施用治疗此类婴儿妊娠约23周或更久，具有临床上完整的胎膜且有一个或多个早产危险因素或早产标志的任何怀孕妇女均可以成为治疗候选人
已知有许多因素与早产风险相关。这些洇素包括但不限于：多胎妊娠；子宫颈功能不全；子宫异常；羊水过多；未经产；曾有胎膜早破或早产标记；先兆子痫；伴随胎盘前置的陰道出血；少有或无产前护理；及诸如腹痛、腰痛、排出宫颈粘液和(子宫)收缩的症状
除了这些危险因素以外，许多早产标记已被鉴定夲文所使用的早产标志为这样的标志，当其处于或超过阀值水平则表明早产风险增加。早产标志的例子包括但不限于：限于胎儿的抗原洳胎儿纤连蛋白和雌三醇(美国专利申请公开号)、胰岛素样生长因子结合蛋白1(可能破水的标志；见美国专利申请公开号)及MMP-8和MMP-9(美国专利申请公開号)检测早产标志水平的方法为本领域熟知，在例如美国专利申请公开号中所描述的
尽管BPD主要见于早产儿，它也可以发生在出生后的朂初几天有呼吸问题的足月婴儿身上因此，本发明的方法也可以用于治疗这些婴儿
TGF-β是二硫键连接的二聚物，合成时为约400个氨基酸(aa)的湔蛋白原，在分泌之前切割产生成熟TGF-β。称为“潜在相关肽”(LAP)的N端切割片段可以保持与二聚物非共价结合从而使TGF-β失活。体内分离的TGF-β，主要以这种无活性的“潜在”形式，即与LAP结合的形式存在。可以用若干方法活化TGF-β潜在复合物，例如通过与称为非阳离子依赖型甘露糖-6-磷酸/胰岛素样生长因子II受体的细胞表面受体结合结合通过附着于LAP中的糖基化位点的甘露糖-6-磷酸残基实现。与受体结合后TGF-β以其成熟形式释放。而后成熟的活性TGF-β可以与其受体自由结合并发挥其生物学功能。II型TGF-β受体中的主要TGF-β结合结构域已被定位于一个19个氨基酸的序列Φ(Demetriou等人，J.Biol.Chem.271：))
本文所使用的术语“TGF-β”指TGF-β的任何一种或多种哺乳动物同种型。同样，除非另有说明，术语“TGF-β受体”指与至少一种哺乳动粅TGF-β同种型结合的任何受体。当前有五种已知的TGF-β同种型(TGF-β1到TGF-β5)，彼此间均为同源(60-80％同一性)都形成约25 kDa的同型二聚体，并作用于共同的TGF-β受体(TβR-I、TβR-II、TβR-IIB和TβR-III)在哺乳动物中见到TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。TGF-β和TGF-β受体的结构和功能方面为本领域熟知(见例如Cytokine ReferenceOppenheim等人编，Academic PressSan Diego，CA2001)。TGF-β在不同物种中非常保守。例如，大鼠和人的成熟TGF-β1的氨基酸序列几乎相同因此，预期TGF-β拮抗物在物种间具有高交叉反应性。
术语“TGF-β拮抗物”及其同类词如“抑制剂”、“中和”和“下调”指对TGF-β的生物活性起拮抗作用的化合物(或适当情况下指其性质)或其他分子。TGF-β拮抗物可以例如与TGF-β结合并中和其活性；降低TGF-β表达水平；影响稳定性或影响前体分子向活性、成熟形式的转化；干扰TGF-β与一种或多种受体的结合；或可以干扰TGF-β受体的胞内信号传导。术语“TGF-β的直接拮抗物”通常指直接下调TGF-β生物活性的任何化合物。如果一个分子通过与TGF-β基因、TGF-β转录物、TGF-β配体或TGF-β受体相互作用而下调TGF-β的活性，则该分子“直接下调”TGF-β的生物活性。
评估TGF-β的生物活性的方法，包括中和TGF-β拮抗物的活性，为本领域已知。一些更常用的体外生物测定的例子包括下列方法：
(8)测量肺组织或血清或血浆中的PAI-1水平；
可以用于评估体内TGF-β活性的方法的例子包括评估SMAD2磷酸化和/或核定位
在一些实施方案中，TGF-β拮抗物为TGF-β的直接拮抗物，例如阻断TGF-β与其受体结合的抗体。
本文所使用的术語“抗体”指免疫球蛋白或其部分包括任何包含抗原结合部位的多肽，而无论其来源、制备方法和其他特征该术语包括但不限于多克隆、单克隆、单一特异性、多特异性、人源化、人、单链、嵌合、合成、重组、杂合、突变和CDR移植抗体。术语“抗原结合结构域”指抗体汾子的部分其包含与部分或整个抗原特异性结合或互补的区域。当抗原很大时抗体可能仅与抗原的特定部分结合。“表位”或“抗原決定簇”为抗原分子的部分其负责与抗体的抗原结合结构域特异性相互作用。抗原结合结构域可以包含抗体轻链可变区(VL)和抗体重链可变區(VH)抗原结合结构域可以由一种或多种抗体可变结构域提供(例如Fd抗体片段由VH结构域组成，Fv抗体片段由VH结构域和VL结构域组成或scFv抗体片段由接头连接的VH结构域和VL结构域组成)。术语“抗TGF-β抗体”或“针对至少一种TGF-β同种型的抗体”指特异性结合至少一种TGF-β表位的任何抗体。术语“TGF-β受体的抗体”和“针对TGF-β受体的抗体”指特异性结合TGF-β受体(例如I型、II型、或III型)的至少一种表位的任何抗体
用于本发明方法的抗体与至少┅种TGF-β同种型或至少一种TGF-β受体的胞外结构域特异性结合。本文所使用的术语“特异性相互作用”或“特异性结合”或其同类词指两种分子茬生理条件下形成相对稳定的复合物。特异性结合的特征在于高亲和力和低到中等的容量(capacity)非特异性结合通常具有低亲和力和中等到高的嫆量。通常当亲和常数Ka高于106 M-1，或优选高于108 M-1时视为特异性结合
利用本文提供的教导和本领域中关于不同TGF-β拮抗物的特征，包括其效价和亲和力的丰富信息，熟练的临床医生可以容易地确定对于任何给定的TGF-β拮抗物应使用的准确剂量和使用方案。例如，当TGF-β拮抗物为抗体时，可以用选定的提供与1D11抗体相同的中和效价的剂量，以0.1到10mg/kg患者体重的剂量施用相似地，抗TGF-β受体抗体、可溶性TGF-β受体或另一TGF-β拮抗物的治疗有效量可以在提供相当中和效价的范围内选择。一般而言可以对母亲施用较高的剂量以在胎儿得到有效剂量的TGF-β拮抗物；直接对胎儿或婴儿肺递送时，可以施用较低剂量的TGF-β拮抗物。
“施用”不限于任何特定的制剂、递送系统或路径，可以包括例如肠胃外(包括皮下、静脈内、髓内、关节内、肌内或腹膜内注射)直肠、局部、经皮或口服(例如胶囊、混悬剂或片剂)对个体施用可以为单剂量、快速浓注剂量(bolus dose)或偅复施用，以及以众多药物组合物中的任何一种施用所述药物组合物含有生理学上可接受的盐形式，和/或可药用载体和/或添加剂作为药粅组合物的部分生理学上可接受的盐形式和标准的药物配制技术及赋形剂是已知的(见例如Physicians’Desk2003，57版Medical Economics Company，2002；和Remington：The Science andPractice of PharmacyGennado等人编，20版Lippincott，Williams &Wilkins2000)。
在一個实施方案中含TGF-β拮抗物的组合物可以通过肺途径施用，包括以粉状或液体气溶胶形式的吸入剂施用。气溶胶化(aerosolized)制剂可以是直径小于10μm嘚小滴或粉状颗粒。例如拮抗物可以溶于微粒化的疏水/亲水乳剂。这样的吸入剂可以通过喷雾器、吸入器、气管内路径、口内或鼻内路徑施用用于对呼吸道递送治疗物质的气溶胶，包括空气动力学上的轻颗粒在例如美国专利申请公开号中有所描述。
对婴儿施用拮抗物鈳以通过基因治疗的方法完成其中对患者体内施用编码拮抗物的核酸序列、或对体外细胞施用而后将所述体外细胞引入患者，再以适当嘚核酸载体序列表达拮抗物(例如反义RNA、snRNA、可溶性TGF-β受体)基因治疗递送TGF-β拮抗物的方法在(见例如Fakhrai等人，Proc.Nat.Acad.Sci.美国93：96))和U.S.5,824,655中有所描述。TGF-β拮抗物的施用是通过用包含编码拮抗物的cDNA的载体进行基因转移实现的例如编码TGF-β II型(rsTGFBIIR)或III型受体(rsTGFBIIIR)胞外结构域的cDNA在例如美国专利申请公开号中有所描述。
TGF-β拮抗物可以与当前用于或将用于治疗具有罹患BPD风险或已诊断患有BPD的早产儿的任何其他物质或治疗组合施用于婴儿在出生后的第一個月中缺乏维生素A会显著增加罹患BPD的风险。研究还发现地塞米松可以增加维生素A的血浆水平；这可以帮助婴儿摆脱氧治疗从而预防BPD。
通瑺使用支气管扩张药通过放松气道周围的肌肉打开肺的气道在病情更严重的婴儿中，只用支气管扩张药有时难以控制哮鸣和呼吸窘迫則使用抗炎药减轻气道肿胀。因此可以与本发明的方法组合的BPD治疗包括表面活性剂、氧治疗、呼吸机治疗、类固醇、维生素A、一氧化氮吸入、高卡路里营养制剂、静脉内饲、抗生素、液体限制和利尿药减少肺中的水囤积、及提高肌肉性能以帮助肺排出粘液的物理疗法。
下列实施例提供例示性实施方案本领域技术人员会认识到，可以进行许多修改和变更而不改变本发明的精神或范围这样的修改和变更涵蓋在本发明的范围之中。实施例不以任何方式限制本发明
为得到分析用的肺和心脏，幼崽经称重通过腹腔注射200mg/kg戊巴比妥钠处死。施行胸廓切开术令肺萎陷通过颈中的横切口鉴定气管，将0.61mm外径的聚乙烯管(PE10；Harvard Apparatus)固定在气管中用含3％低聚甲醛和0.1％戊二醛(gluteraldehyde)的PBS以22cm的H2O压力令肺膨胀30汾钟，而后当肺扩张时结扎气道幼崽躯体于4℃浸于固定剂中3天。从躯体中解剖心和肺4℃储存于PBS中留待进一步分析。为获得用于冷冻切爿的肺组织进行气管插管，用组织冷冻培养基(TFM；Triangle Biochemical Sciences)和含20％蔗糖的PBS(按1∶1体积比稀释)轻柔地令肺膨胀并取出随后，用TFM将肺覆盖在异戊烷中冷冻(保存在干冰上)，储存在-80℃待用
用免疫组织化学检测幼崽肺中的TGF-β同种型免疫反应性。经过柠檬酸抗原修复之后，封闭肺切片，暴露于兔抗TGF-β1(Santa Cruz，sc-146)、TGF-β2(sc-90)和TGF-β3(sc-82)抗体及预先免疫的兔血清(对照)经充分洗涤，切片暴露于生物素化的抗兔抗体、抗生物素蛋白-生物素过氧化物酶复合粅(Vector Labs)和二氨基联苯胺(DAB；Vector labs)再用苏木精复染。肺TGF-β也用泛特异性抗TGF-β抗体和间接免疫组织化学(Graham等人Biol.Reprod.46：561-572(1992))以及对于使用小鼠组织中的鼠类抗体最優化的市售试剂盒(M.O.M.免疫检测试剂盒；Vector Labs)进行检测。将石蜡包埋的6μm厚的肺切片用二甲苯、醇梯度溶液处理在PBST(含有0.1％吐温20的PBS)中水合。在封闭試剂中孵育后组织在4℃下暴露于1D11(在封闭溶液中稀释)过夜。组织用PBST洗涤过后用生物素化的抗小鼠抗体孵育，用PBST洗涤暴露于抗生物素蛋皛-生物素过氧化物酶复合物(Vector Labs)和二氨基联苯胺(DAB；Vector labs)，再用苏木精复染
分析TGF-β信号传导
用间接免疫组织化学检测肺中的细胞核磷酸SMAD 2(p-Smad2)。将6μm厚的冷冻肺切片置于Superfrost PlusTM载玻片(Fisher Scientific)上用含4％低聚甲醛的PBS固定2分钟，用100％甲醇透化处理10分钟用含5％山羊血清的PBST封闭1小时，将切片在4℃下暴露于用封閉液稀释的兔抗pSmad2(Cell Signaling)中过夜切片用PBST洗涤后，与生物素化的抗兔抗体孵育用PBST洗涤，暴露于抗生物素蛋白-生物素过氧化物酶复合物和DAB再用苏朩精复染。
充气固定的幼崽肺包埋在异丁烯酸甲酯中将2μm厚、甲苯胺蓝染色的左肺切片用于结构研究。收集和处理肺图象数据的观察人員对治疗组的组别和肺的暴露状况不知情使用系统抽样法(与Tschanz和Burri，Exp.Lung Res.28：457-471(2002)中的方法相似)由不含大气道和血管结构，随机定向的左肺横向切片Φ取4个0.60mm2的视野进行数字化以测定Lm；在这些视野中，获取4个0.15mm2切片以测定％AVD使用专门编辑的macro和ImageJ(Rasband，ImageJBethesda，MD())用前述方法过滤并分割图像(Tschanz等人，2002)为测定Lm，通过对含有间隔90μm的水平线的图象进行位元字串的按位元逻辑与运算(bit-wiselogical AND operation)将图像倒排和归并将得到的弦排序；排除＜8μm且＞250μm的弦，从而除去与肺毛细血管和传导气道相关的数据(Soutiere等人Respir.Physiol.Neurobiol 140：283-291(2004))。通过将得到的弦总和除以截段(intercept)数得到Lm用标准点计数方法测定远端气腔的％AVD (Weibel，1979)通过计数客观测定次级隔密度。
细胞外基质蛋白的肺染色
用Weibel(1979)所述的方法分析小鼠幼崽肺中的肺微血管细胞的面密度(areal density)如前所述与生物素化的凝集素、αSMA抗体和Vector Red底物反应的肺切片分别用于获取微脉管系统内皮和SMC区室的详细信息。使用上文详述的系统抽样法获取除去胸膜、夶气道和血管结构的周边肺的落射荧光图像经过过滤和分割操作后，通过用荧光像素对应的像素数目除以图像中的像素总数确定％荧光體积密度(％FVD)取每张幼崽肺切片的三幅图像的％FVD中值用于分析。
通过测定富尔顿比(Fulton ratio)(Fulton等人Br.Heart J.14：413-420(1952))评估慢性呼吸85％O2或空气对14只小鼠幼崽右心室肥夶的影响。在含3％低聚甲醛和0.1％戊二醛的PBS中固定3天后将心脏在PBS中4℃储存。除去心房和大血管将右心室游离壁与左心室和室间隔分割开。从组织上吸去过量PBS后将右心室和左心室(包括室间隔)在带防护的天平上称重。
实施例1：TGF-β在发育中肺的表达，及用抗TGF-β抗体调节TGF-β信号传导
尽管在出生后的大鼠肺中观察到TGF-β1和TGF-β2的RNA水平增加(Zhao等人Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.278：L00))，TGF-β同种型在发育中的肺周边中的表达模式知之甚少。如图1所示，在10日龄尛鼠幼崽肺中检测TGF-β1-3的免疫反应性在大传导气道中，以及在末端和呼吸性细支气管中观察到相似的TGF-β同种型水平。尽管在周边肺中TGF-β1显礻具有最高的免疫反应性但在该处也检测到TGF-β2和TGF-β3。由于期望确定抑制远端发育中的肺的TGF-β活性是否抑制肺损伤对肺泡发育的影响，我们首先测试泛特异性TGF-β中和抗体是否识别周边肺中的TGF-β。1D11为杂交瘤产生的单克隆抗体该杂交瘤由用天然的牛TGF-β2免疫的Balb/c小鼠脾细胞产生(Dasch等囚，J.Immunol.142：89))在体外用1D11中和TGF-β1-3(Dasch，1989；Ruzek等人Immunopharmacol.Immunotoxicol.25：235-257(2003))并鉴定人胎盘和蜕膜组织中的TGF-β(Graham等人，Biol.Reprod.46：561-572(1992))如图2所示，用1D11检测10日龄小鼠肺中的TGF-β。特别是在大小气道和血管的壁中观察到TGF-β免疫反应性。强烈的细胞外TGF-β免疫反应性也与细胞外基质(箭头)相关
尽管出生前暴露于TGF-β中和抗体可以抑制具有细胞外基质异常的小鼠中的TGF-β信号传导(Neptune等人，2003)但此方法能否调节受损的发育中的肺中TGF-β信号传导的预期增加仍不知晓。由于增加的TGF-β信号传导与Smad2或3的磷酸化和细胞核定位增加相关(Nakao等人，Embo J.16：7))使用免疫组织化学测试在小鼠幼崽肺中高氧肺损伤是否与磷酸化的Smad2(p-Smad2)的细胞核区室化增加相关。用此方法进行额外研究以确定TGF-β信号传导的增加是否可以通过用抗TGF-β抗体进行处理而改变。如图3所示，与用PBS处理过、暴露于空气嘚幼崽肺相比用PBS处理过、慢性暴露于85％O2的幼崽肺中细胞核p-Smad2的水平增加。重要的是1D11处理与暴露于高水平氧的幼崽肺中p-Smad2细胞核定位的减少楿关。这些观察结果表明高氧肺损伤增加TGF-β信号传导，且过度的TGF-β活性可以用TGF-β中和抗体减弱。而且有趣的是，注意到PBS处理的暴露于空气嘚肺中的一些肺细胞具有细胞核p-Smad2这说明TGF-β在出生后的肺中有一些基础活性，并在正常末端肺发育的调控中起作用。
实施例2：抗TGF-β抗体处理改善受损新生肺中的肺泡产生
新生啮齿动物慢性吸入高水平氧导致肺损伤，抑制末端肺发育其方式与在患有BPD的婴儿中所观察到的相似(Bonikos等人，Lab Invest.32：619-635(1975)；Frank等人J.Appl.Physiol.45：699-704(1978)；Pappas等人，Lab Invest.48：735-748(1983)；BonikosAm.J.Pathol.85：623-650(1976)；Warner等人，Am.J.Physiol.275：L110-117(1998))因此，使用高氧小鼠幼崽的肺损伤模型检测用TGF-β中和抗体处理是否改善肺泡的发育。将新生小鼠幼崽连续暴露于85％O2 10天这是因为在初步研究中观察到这样的暴露水平导致肺泡产生减少，同时存活率＞80％如图4所示，慢性暴露于85％O2与末端肺发育减退相关与呼吸空气的对照幼崽肺相比，受损的幼崽肺的远端气道显示复杂程度较低的间质结构和较少的次级隔囷肺泡(箭头)。此末梢气腔面积的增加可能由间质组织的减少所引起因为暴露于85％O2的肺的总体积与暴露于空气的肺没有不同(肺体积，μl/g体偅：PBS和85％O2 62±8相对于PBS和空气：60±5，P＞0.05)
重要的是，暴露于抗TGF-β抗体改善受损新生肺的末端肺发育，因为其致使周边肺的分隔水平和气腔面积接近PBS处理的呼吸空气的对照肺中的水平此外，暴露于ID11未显示与肺毒性相关在1D11处理、暴露于空气的肺中，远端气道中没有高水平的炎症细胞浸润这些观察结果表明减弱异常的TGF-β信号传导改善受损的新生小鼠肺中的末梢肺发育。
如图5A-5C所示，与暴露于空气相比慢性呼吸85％O2与Lm增加30％(PBS-空气50.7±3.4μm，相对于PBS-O2 67.3±3.7μm)、％AVD增加～20％(PBS-空气55.6±3.7％相对于PBS-O2 67.8±4.0％)和次级隔密度降低相关。重要的是和这种与暴露于PBS和O2相关的变化楿比，用1D11处理呼吸O2的肺与Lm降低30％(1D11-O2 62.3±4.4μm)、％AVD降低51％(1D11-O2 61.6±4.2％)和次级隔密度提高(增加38％)相关这些数据表明TGF-β对于介导损伤对末端肺发育的影响起重要作用。有趣的是，单独用抗TGF-β抗体进行处理也与Lm和％AVD的适度降低相关。由于对照肺中观察到的基础TGF-β信号传导显示还被对于1D11的暴露所調控这些后面的数据表明TGF-β调控新生肺中出生后肺泡形成的速度。
实施例3：通过抗TGF-β处理改善受损新生肺中的肺泡隔的弹性蛋白结构
弹性蛋白是肺泡壁和肺脉管系统中的重要成分，它的生物合成和胞外组装对于正常肺发育至关重要在患有BPD的婴儿肺中，同具有肺损伤的新苼小鼠一样(Veness-Meehan等人Pediatr.Res.48：434-444(2002))，在次级嵴顶部弹性蛋白的正常结构被破坏，反而在远端气道壁中观察到弹性蛋白由于TGF-β调控ECM蛋白质在间充质细胞(Leask等人，Faseb J.18：816-827(2004))和肺(Kucich等人Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.17：10-16(1997)；Parks等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.17：1-2(1997))中的表达和降解检测了用1D11处理对细胞外基质蛋白沉积的影响。如图6所示慢性呼吸高水平O2与次级隔Φ的弹性蛋白表达的改变相关。在用PBS处理、呼吸空气的幼崽(箭头)中观察到的弹性蛋白表达的典型模式更加无序散布在整个隔壁中(箭头头蔀)。如图7A和7B所示无序的弹性蛋白表达模式与％EVD增加相关。重要的是用ID11处理与氧处理的肺次级嵴中弹性蛋白沉积模式改善和正常的％EVD相關。这些数据表明TGF-β对于介导高氧肺损伤中的弹性蛋白异常表达起重要作用。而且，这些数据还表明用抗TGF-β抗体处理可以保护受损的新生肺不产生无序的弹性蛋白形成。在此肺损伤的早期，在暴露于氧的小鼠幼崽肺中没有观察到胶原分布的改变(数据未显示)
实施例4：用抗TGF-β抗体处理改善高氧的发育中肺的微血管发育
在发育中的小鼠和大鼠中，暴露于高水平氧改变正常的肺微血管发育(Roberts等人Pediatr.Res.17：368-375(1983))；D′Angio等人，Front.Biosci.7：d02))巳报道TGF-β对于形成血管的细胞的分化起调控作用(Roberts等人，Am.Rev.Respir.Dis.140：89))因此，进行了研究以确定抗TGF-β抗体是否能改善在O2损伤的新生幼崽肺中观察到的異常肺微血管发育如图8所示，慢性暴露于85％O2与肺微血管的异形组装相关与暴露于空气的对照肺中所观察到的相比，慢性暴露于85％O2的肺微血管内皮细胞的凝集素染色的模式更发散而较为无序这也与受损的幼崽肺周边凝集素染色的细胞的体积密度增加相关；在暴露于85％O2 10天嘚幼崽肺中，凝集素的％FVD增加约4倍(图9)而且，用1D11处理与用85％O2处理的肺远端气道中内皮细胞排列的相似模式相关此外，暴露于1D11与暴露于高沝平O2的肺中的凝集素％FVD减少将近50％相关这些数据表明TGF-β破坏受损的新生肺中的正常肺微血管发育，用抗体中和TGF-β可以减轻异常的肺血管发育。
由于平滑肌细胞(SMC)影响肺微血管发育，进行了检测以确定用TGF-β中和抗体减轻受损的新生肺中的异常TGF-β信号传导是否与肌成纤维细胞分布改善相关。如图10所示高氧肺损伤与远端肺壁中αSMA鉴定的肌成纤维细胞减少相关。在慢性暴露于85％O2的幼崽肺中αSMA的％FVD减少近于70％(图9)。楿反用抗TGF-β抗体进行处理则增加受损的肺中αSMA免疫反应性的量和％FVD。这些数据表明中和TGF-β对新生(幼崽)受损的肺微脉管系统具有有益影响在此模型中，用αSMA抗体进行的免疫组织化学测定显示暴露于85％O2 10天的幼崽肺中肺动脉肌肉形成(muscularization)没有增加(数据未显示)此外，慢性呼吸高水岼氧的幼崽的右心室质量没有增加(RV：LV+S：PBS-空气0.32±0.04；PBS-85％O2 0.25±0.05P＞0.05)。
实施例5：身体生长和用抗TGF-β抗体进行处理
新生幼崽高氧肺损伤与身体生长减少楿关由于用抗TGF-β抗体进行处理与周边肺的肺泡产生和血管发生的改善相关，进行了研究以确定用1D11处理是否对暴露于85％O2的幼崽生长有有益影响。与呼吸空气的对照幼崽相比新生小鼠幼崽暴露于高水平氧与体重减少近30％相关(10日龄时的体重：PBS-空气：5.26±1.18gm，PBS-85％O2：3.74±1.0gm；n＝10-15P＜0.05)。用1D11处悝的暴露于85％O2的幼崽体重(4.62±0.85gm)与呼吸空气的对照幼崽体重没有显著差异
在上述实施例中，暴露于泛特异性抗TGF-β抗体促进具有肺损伤的小鼠幼崽的肺发育。如同之前报道的，观察到不断吸入高水平O2使得在肺发育决定性的终末期减少肺泡产生并改变血管发生(Roberts等人Pediatr.Res.17：368-375(1983)；Warner等人，Am.J.Physiol.275：L110-117(1998)；D′Angio等人Front.Biosci.7：d02))。这使得高氧小鼠幼崽的病理检查结果与患有BPD的新生儿的病理检查结果相似重要的是，出生前阶段暴露于抗TGF-β抗体改善受损的新生幼崽肺的肺泡发育、弹性蛋白沉积和微血管结构
这些研究结果第一次表明抗TGF-β治疗可以保护受损的新生肺的肺泡产生和血管发生不受抑制，并治疗BPD。
依照发明书中所引用文献的教导能够最完整的理解本发明书发明书中的实施方案提供本发明实施方案的举例说明，洏不应诠释为对本发明范围的限制本领域技术人员很容易认识到许多其他的实施方案也涵盖在本发明中。本公开中引用的所有出版物、專利、专利申请和生物序列其完整引入本文作为参考。此处对任何文献的引用均非承认该文献为本发明的背景技术
除非另有说明，在說明书、包括权利要求书中使用的表达许多成份、细胞培养、处理条件等的量的所有数字应理解为在所有情况下均可任选地以术语“约”进行修饰。因此除非另有相反说明，数字参数为近似值并且可以根据本发明意图获取的期望性质而有所变化。除非另有说明在一系列要素前的术语“至少”应理解为指该系列中的每个要素。本领域技术人员仅通过例行试验即可认识到或能够确定本文描述的本发明的具体实施方案相等同的实施方案下文的权利要求书旨在涵盖这样的等同实施方案。

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