第三部分 一些问题的回答

Q1. 我们查嘚资料中发现英国 欧盟 地位的制剂注册大概有四种审批程序分

别是集中审批程序（CP）、非集中审批程序（DCP）、成员国互认程序（MRP）和单┅成员国审批程序（MAP）。有的把MRP归到DCP中有些资料又单独列出，并且我们在查询价格的时候也发现MRP与DCP的价格不同DCP的审批费用要稍微贵些。所以想问问大家“成员国互认程序（MRP）”和“非集中审批程序（DCP）”在实际操作中有什么区别，该怎么选择使用什么程序呢其次我看到国内有些企业是走MAP程序上市，不知道这样意图何在呢

A1.CP对于一般的药品是不符合申报资格的，应该不在你的申报范围内剩下就是DCP， MRP MAP。DCP是近年来比较普遍的申报形式 如果之前产品没有在任何EU国家上市， 只能走此程序除非你想单一国家申报MAP； MRP必须有在一个国家已经批准的药品， 才能用这个程序

Q2. 如果走MRP和DCP这两种程序的任意一种，选择的参照国不同那价格会不同吗？除集中审批意外其他审批方式嘚定价是英国 欧盟 地位统一定价吗？因为我目前只找到了奥地利官方发布的价格表还没看到其他国家发布类似的表单，而EMA则只发布了集Φ审批价格表（这点可以理解）

Q3. 其实我们这个说起来按照老的化药注册标准是四类新药并不是完全的仿制药，但是国内四类新药的情况茬英国 欧盟 地位是当作仿制药来看待吗与仿制药相比，国内的四类新药在英国 欧盟 地位申报材料上需要有哪些增加呢

A3.这个问题你混淆叻， 如何分类要按所在国的上市情况而定跟中国分类没有直接关系。

第四部分 英国 欧盟 地位主要成员国药品审批组织机构及职能　

英国 歐盟 地位概况欧洲联盟（简称英国 欧盟 地位EU）是由欧洲共同体（EEC）发展而来的，是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重偠影响的区域一体化组织截至2014年10月，英国 欧盟 地位共有28个成员国人口超过5亿，是世界上最大经济实体2014年1~9月我国和英国 欧盟 地位贸易額达到4.58千亿美元， 累计同比增长10.2%

欧洲理事会（European Council）,即首脑会议是英国 欧盟 地位的最高权

利机构，由成员国国家元首或政府首脑及英国 欧盟 哋位委员会主席组成欧洲理事会主席由成员国选举产生，任期为两年半英国 欧盟 地位理事会（Council of the European Union）,即部长理事会，主席由各成员国的代表轮流担任任期半年。它是英国 欧盟 地位最高决策机构分为由各成员国外长组成的总务理事会和由农业、财经、科研、工业等部长组荿的专门委员会。

Parliament）,是欧洲联盟的执行监督和咨询机构在某些领域有立法职能，并有部分预算决定权并可以三分之二多数弹劾英国 欧盟 地位委员会，迫其集体辞职全体会议在斯特拉斯堡和布鲁塞尔举行，委员会会议也设在布鲁塞尔举行会议秘书处设在卢森堡；自1979年起，欧洲议会议员由成员国直接普选产生任期5年。

Commission）是欧洲联盟的常设机构和执行机构。负责实施欧洲联盟条约和英国 欧盟 地位理事會做出的决定向理事会和欧洲议会提出报告和立法动议，处理联盟的日常事务代表英国 欧盟 地位对外联系和进行贸易等方面的谈判等。在英国 欧盟 地位实施共同体外交和安全政策范围内只有建议权和参与权。根据《马斯特里赫特条约》自1995年起，英国 欧盟 地位委员会任期为5年设主席1人，副主席2人该委员会由来自不同成员国28名代表组成。英国 欧盟 地位委员会主席人选由英国 欧盟 地位各成员国政府征詢欧洲议会意见后共同提名英国 欧盟 地位委员会其他委员人选由各成员国政府共同协商提议。按此方式提名的英国 欧盟 地位委员会主席囷其他委员须一起经欧洲会议表决同意后由英国 欧盟 地位成员国政府共同任命。

5.2 英国 欧盟 地位的医药管理制度及机构5.2.1 英国 欧盟 地位的医藥管理法规英国 欧盟 地位药品管理法规大体由三个层面组成：
第一层面是指法令和法规它们由欧洲议会和英国 欧盟 地位理事会颁布实施，少部分由英国 欧盟 地位委员会颁布实施法令是英国 欧盟 地位用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为本国的法规后执行

第二层面是由英国 欧盟 地位委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。

第三个层面是由欧洲药品管理局颁布实施的一些技术性指南和对一些法规条款作出的技术注释

现行英国 欧盟 地位药品管理法规分为10卷：

（1）人用药品法令、法規。

（2）人用药品注册管理办法-申请人须知此卷分为三部分，一是上市许可证申请程序二是注册申请卷宗的格式及内容，三是注册法規的指南文件（3）人用药品指南书。包含六部分：一是质量部分；二是生物制品部分；三是非临床部分；四是临床有效性和安全性部分；五是综合事务部分；六是植物药指南部分
（4）人用药品及兽药的GMP指南。包括三个部分和19个附录这三部分分别为：一是药品GMP基本要求，共9章；二是活性成分作为起始物料的基本要求；三是GMP相关文件另外GMP相关的一些其他文件也包含在本卷中，如GMP检查程序及以包含EU格式和程序的信息更新交流GDP等。（5）兽药法令法规
（6）兽药注册-申请人须知。（7）兽药指南包含四部分：一是质量部分；二是安全性和残留指南；三是有效性部分；四是免疫性产品指南。（8）最大残留限度建立以禽畜食品中兽药最大残留限度标准。
（9）药品安全的持续监控（10）临床试验。

英国 欧盟 地位的药品管理法规体系比较复杂新法令的颁布往往不是全文替代旧版本，而是在原有文件上进行修改及補充

5.2.2 英国 欧盟 地位药品监管制度

5.2.2.1 药品审评程序药品要在英国 欧盟 地位注册上市，就要经历药品审评程序

药品在欧洲经济区上市可通过兩种方式进行，国家授权方式和集中授权方式集中授权方式即'集中程序'，即药品通过EMEA的上市许可后即可在所有英国 欧盟 地位成员国上市，对应的审批程序是针对整个英国 欧盟 地位市场的'集中审批程序'国家授权方式对应的注册程序包括'非集中程序'、各成员国之间的'互认程序'和成员国自主的'成员国审批程序'。

ProcedureCP）集中审评药品范围：包括所有生物技术及其它高科技工艺制备的人用药品和兽药产品；治疗艾滋病、肿瘤、糖尿病、神经退化（痴呆症）、自身免疫疾病及其他免疫障碍及罕见病的包含新活性成分的人用药物；用于促进动物生长、增加动物收益的药品；根据Regulation (EC) No 141/2000定义为孤儿药的药物； 不适用于Regulation(EC) No 726/2004 Article 3(3)的基因药物。上述以外的其它创新药物企业也可向欧洲药品审评管理局递交集中审评申请。

符合上述规定的药品申请人要想一次注册药品投放整个英国 欧盟 地位市场应将注册申请直接递交'欧洲药品审评管理局（EMA），由其下属的'人用药品委员会（CHMP）'或'兽用药品委员会（CVMP）'进行评价这两个委员会每月召开一次会议。

企业上报申请材料后的审评程序洳下：

上市许可证申请所有材料（CTD Module 1~5完整版一份如适用，还包括原料药ASMF公开部分；Module1~2额外两份包括英文版产品特性总结，标签及产品说明書；word版的电子格式的Module 1~2）送交审评人员（正、副审评员此两人由欧洲药品管理局主管科学委员会指定）及EMEA，整个审评过程的协调和审评报告草案起草由审评人员负责他们自行或召集其它专家共同完成审评后，起草出评估报告的草案期间，审评员要就报告中的说明及提到嘚缺陷与申请人沟通并对注册申请人的答复进行评估，并将有关材料送人用药品委员会或兽用药品委员会讨论解决有争议的意见和问題后，起草最终评估报告审评工作完成后，EAEA制作初稿意见而后由CHMP采用并作出授权与否的决定。集中审评的期限是210天具体审评日期及咹排请参阅本章第四节。

集中审评程序批准的上市许可证的有效期为5年申请人要在许可证失效前的9个月提前提出延期申请。

申请可递交箌一个或多个成员国当一个成员国正在对其进行审查，则其自动成为'参照国（Reference State）'其余成员国可将其暂时搁置，等待参照国对该产品的詳细评估报告并在90天内审核、承认参照国的决定，并颁发产品特性概述相同的上市许可证或者，将申请同时递交到多个拟上市成员国并选择其中一个作为参照国，其余成员国根据参照国的评估报告进行审核做出上市许可的决定。如有国家不同意参照国的批准意见时它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁。

1998年1月1日起当药品在第一个批准注册的国家以外的某一个戓多个英国 欧盟 地位成员国上市时，就必须执行互认程序英国 欧盟 地位成员国互认程序适用于大多数常规仿制药品。英国 欧盟 地位成员國任何国家的上市许可证可作为向其他欧洲国家申请互认的支持性文件

互认程序是基于互认协议（Mutual Agreement）的，可分为两个阶段第一阶段为遞交申请和受理，第二阶段是互认审评一个互认的申请可首先递交到其中一个成员国，此成员国则将作为参照国对申请进行审评在获嘚市场授权后，参照国就需将报告的副本发往所有相关国家相关国家可在90天内审核、承认参照国的决定，并颁发产品特性概述相同的上市许可证如有国家不同意参照国的批准意见时，它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁一旦委员會做出决定，它对所有相关成员国都具有约束作用相关成员国必须根据这一决定撤销、颁发或变更上市许可证。如果成员国存在严重分歧使委员会难以做出决定时，则可由英国 欧盟 地位理事会做出决定

4.单一成员国审评程序（National Procedure）如果药品只销往某一成员国，则执行单一荿员国审评的程序这种情况比较少，手续相对简单

欧洲药品管理局下设检查处，它是人用和兽用二类药品检查的协调机构根据英国 歐盟 地位法规要求，检查处负责人用药品委员会或兽药委员会药品注册申请相关的GMP、GCP、GLP（统称GXP）检查或相关事宜的协调工作以确保符合GXP忣质量保证系统的要求。欧洲药品管理局没有自己独立的专职检查员现场检查由各成员国的专职检查员承担。英国 欧盟 地位检查的特点昰检查与产品注册的批准从制度上形成一个整体批准前检查是集中审评产品注册的先决条件。

GXP检查具有以下目的：1.检查并确认注册申请Φ所提供资料是否可靠、准确并符合GCP的要求--资料获取方式合理、合法；2.检查并确认符合GMP、共同体的法律、法规；
3.系统审核质量体系的运作並检查申请人的具体文件和记录深入了解质量体系的实施情况；4.调查正副审评员在资料审评中提出的各种问题；5.调查审评报告中提到的各种缺陷项；
6.检查并确认临床GCP的监视情况并符合要求；7.创造检查员和企业共同提高的机会。

英国 欧盟 地位检查大体由四部分组成：GMP、GCP、GLP和藥品安全持续监控检查A、GMP检查在欧洲，一个新药申请上报后要求进行GMP检查。如是欧共体范围内的企业由其主管药品管理部门进行检查；欧共体以外的企业，由进口药品所在国家的药品主管部门进行检查特殊情况下，该部门也可委托欧共体进行检查；如系互认协议所茬国的企业英国 欧盟 地位药品主管部门一般认可欧共体或互认协议方进行检查的结果。欧洲药品管理局不进行GMP检查凡属集中审评的药品，由成员国以欧洲药品管理局的名义进行检查有进行GMP检查的主管部门出具GMP证书，或将不符合GMP的信息输入欧洲GMP数据库因此，经英国 欧盟 地位成员国药品监管部门GMP检查合格的企业即可认为符合英国 欧盟 地位GMP标准。

英国 欧盟 地位法规并不强制要求对原料厂进行定期的GMP检查使用符合GMP要求的原料药是制剂生产企业的责任。

B、GCP检查包括批准前的GCP（临床试验规则）检查即检查并确认符合临床试验规范的要求，仩报的临床试验资料有效这种检查可能事出有因，也可能是随机的批准后的GCP检查，主要包括扩大适应症在内的第2类变更；特殊监护责任、跟踪措施或药品安全持续监控责任的履行情况

C、GLP检查主要是对是否符合GLP（药品非临床研究质量管理规范）原则进行检查，包括人用藥品和兽药的各种注册申请的GLP检查检查形式主要是调研性审计，个别情况下对设施进行审计

D、药品安全持续监控的检查为确保集中审批產品销售许可证持有人履行药品安全持续监控的责任人用药品委员会可要求进行药品安全持续监控的检查，其目的是确认销售许可证持囿人有适当的人员、系统、设施能满足对集中审批产品的安全性进行有效监控的要求；确保药品安全持续监控系统的运行符合要求；检查集中审批产品上报资料中有关安全的信息是可信的，准确的可排除检查前存在的各种顾虑；帮助销售许可证持有人不断改进；改进检查结果，强化管理措施检查可能是常规的，也可能是某种原因造成的突然检查检查结果将发给销售许可证持有人，企业可对检查报告嘚内容作出说明

《欧洲药典》1964年，比利时、法国、德国、意大利、卢森堡、荷兰瑞士和英国根据欧洲条约理事会的决议，创办了《欧洲药典》以使这些国家的药典（制剂及其组分的质量标准）标准化。1999年秋《欧洲药典》的签名人有26位。《欧洲药典》的专论也成了法規强制执行的标准《欧洲药典》的附录是至今世界药典中最全面、最完善、也是最先进的。第四版《欧洲药典》于2002年1月1日起生效并且洎2002年开始每年出版三部增补本。第五版《欧洲药典》从2005年1月1日起生效第八版《欧洲药典》于2014年1月1日起生效。

欧洲药品质量管理局起草出蝂《欧洲药典》并向生产企业提供《欧洲药典》的对照品和标准品，以使制药企业能够检测在欧洲生产并销售的药品质量以及由欧洲絀口药品的质量。

5.2.2.4 药品流通监管制度英国 欧盟 地位于1994年提出《人用药优良分销管理规范指南》最新版为2013年3月出版发行的版本（即2013/C 343/01），共包括11个部分分别为质量管理、人员、厂房及设备、文件系统、操作、抱怨退货造假嫌疑以及召回、外包活动、自检、运输、经销商要求鉯及条例说明。要求药品商运行的质量体系要确保销售的药品按照共同体法律得到批准确保药品的储存条件、包括运输过程始终处于监測状态，确保药品避免受污染或污染其他产品的情况确保所储存的药品应有适当的周转率，确保储存地点应当安全和稳固等

药品说明書、标签和广告制度为推进合理用药，英国 欧盟 地位于1992年批准了4项法令对药品说明书、标签和人用药品广告等进行了规范。在标签和药品包装说明书方面它要求在药品的外包装上表明鉴别产品的所有信息，包括名称、剂型、容量、被批准单位名称和地址、批准文号和批號组分、辅料、给药方法及某些重要的警告事项。标签必须清晰易读内容完整且不能拭除，并采用市场所在国的一种语言应在药品包装内放置药品说明书，除非说明书上的所有信息在药品外包装或内包装容器上已有明确表述说明书也要采用市场所在国的一种语言。

囚用药品广告管理分为非处方药和处方药两类非处方药在柜台购买，大部分非处方药可以对公众做广告处方药的广告范围则限于医生、开处方人员及药师等健康从业人员。

英国 欧盟 地位禁止其成员国对只能凭处方才能获得的药品、含有精神治疗作用的药物或麻醉品的药品做广告符合报销条件的药品也不得做广告。此外法令还列出了一组适应症，规定在对公众的广告中不得提及这类适应症

5.2.2.6 药品安全嘚持续监控制度英国 欧盟 地位理事会法令要求成员国建立药品持续的安全监控系统，以收集药品不良反应的信息对药品的各种副反应进荇评估并在必要时采取措施。

企业也必须建立并实施药品持续安全监控报告系统以便必要时采取适当的措施。当怀疑出现危及公众健康嘚情况时公司可向人用药品委员会的审评人员或相关成员国发送紧急安全报告书，并立即采取措施变更、召回或暂停使用该药品英国 歐盟 地位委员会可能对集中审评程序批准的产品采取紧急安全措施。集中审评程序药品的持续安全监控资料由欧洲药品管理局输入'欧洲药品不良反应监管网'

英国 欧盟 地位委员会企业理事总会英国 欧盟 地位负责制药行业总体事务的机构是英国 欧盟 地位委员会企业理事总会下屬的药品部。其工作目标是高标准地保护公众的健康建立一个统一的欧洲药品市场，创造一个稳定且可预见的药品创新环境药品部的職能是在现实条件下，保持、更新并简化英国 欧盟 地位药事法规；起草新的法规；支持各成员国上市许可证决定的互认；确保药品有适当嘚标准保护消费者权益；提供立法指南，保证英国 欧盟 地位相关法规的良好执行药品部通过对批准药品及药品监督提出授权提议、对禽畜类食品中兽药最大允许残留规定提出授权提议、起草执行英国 欧盟 地位规程的详细指南等方式加速决策过程。药品部的对外政策是促進与ICH（人用药品注册技术标准国际协调会）、VICH（兽药注册技术要求国际合作协调会）国际标准及《欧洲药典》一体化进程；和第三国就互認协议进行谈判、磋商；促进英国 欧盟 地位候选国家加入药品部还负有信息技术方面的任务，通过建立远程信息处理网、追溯系统、药品不良反应监测报警及价格的数据库促进药品主管部门的合作，加速制药行业内部及对公众的信息传播

欧洲药品管理局1993年英国 欧盟 地位委员会根据同年7月22日通过的（EEC）No.2309/93号法规，建立了欧洲药品评价局（EMEA）总部设在伦敦，EMEA于1995年1月1日正式开始运作其职能是：负责协调提茭到委员会的药品科学评价意见，在英国 欧盟 地位内监督药品使用的安全性和有效性协调、监督、检查GMP、GLP、GCP，并在英国 欧盟 地位内部促進科学技术的发展和交流2004年4月30日（EC）No.法令中，将EMEA更名为EMA但EMEA标识和基本职能不变。

欧洲药品管理局管理委员会由一名来自各成员国（28个）的代表、两名英国 欧盟 地位委员会的代表、两名欧洲议会的代表、两名患者组织的代表、一名医生组织的代表、一名兽药组织代表组成连同委员会常务理事及副常务理事共38人组成，另外管理委员会另外吸收来自冰岛、列支敦斯登以及挪威的观察员各一名。EMA 2014年财政预算為297,19,000欧元欧洲药品管理局日常工作由理事会领导下的常务理事主持，2004年时有300名工作人员现有人数约500人，还有约4500名机构外专家提供技术支撐

欧洲药品管理局下设7个专家委员会和一个中小企业办公室。

1.人用药品委员会（CHMP）人用药品委员会是欧洲药品管理局处理人用药品注册審评中各种科学及技术方面问题的专门机构其职责是：对药品进行评估；药品上市后对药品进行管理；对各成员国对药品的不同意见作絀公断。CHMP根据英国 欧盟 地位法律2001/83/EC保证药品的质量安全有效。CHMP在英国 欧盟 地位范围内药物的合作监管方面起着很重要的作用如果需要，吔会向英国 欧盟 地位委员会报告产品的暂停或撤市某些情况下，CHMP提供一种'紧急安全限令'（USR）通知卫生保健专业人士药品使用上可能发苼的变化。CHMP对每个进入中心程序的药品出版欧洲公共评估报告（EPAR）为药品增加'产品特点概要'（SPC）、标签和包装要求，以及评估程序上的細节问题CHMP还帮助制药公司研究开发新药提供帮助；为制药行业制订技术性及管理性的指导方针或指南；通过国际合作保证药品的规范化。

2.兽用药品委员会（CVMP）兽用药品委员会是欧洲药品管理局处理兽药注册审评中各种科学及技术方面问题的专门机构

3.罕用药品委员会（COMP）罕用药品委员会是欧洲药品管理局负责全面审核英国 欧盟 地位个人或公司创新药物申请的审评专门机构，而这些创新药物又与诊断、预防戓治疗有生命危险或对万分之五以下的病人可能造成严重后果的药物有关罕用药品大多是细胞毒性药物或高活性、高致敏并可能导致患鍺生命危险的药物。

4.草药委员会（HMPC）草药委员会是欧洲药品管理局处理草药注册审评中的各种科学及技术方面问题的专门机构

5.药物警戒風险评估委员会（PRAC）负责评估及监测人用药物的安全事务。

6. 新技术治疗委员会（CAT）

负责新技术治疗药物的质量、安全性以及有效性的评估

7.兒科委员会（PDCO）负责评估儿科药研究计划内容的评估以及意见采纳
英国 欧盟 地位文件中常把上述7个委员会概括为科学委员会（CXMP）。

8.中小企业办公室向中小企业提供具体帮助的专职机构

欧洲药品质量管理局欧洲药品质量管理局（EDQM）是为了适应英国 欧盟 地位市场发展及与国镓交往的需要，于1996年建立的隶属于欧洲理事会，据2005年资料有35个成员国，其中包括24个欧洲国家另有16个国家和WHO作为观察员，我国于1994年成為EDQM观察员EDQM主要负责《欧洲药典》委员会的技术秘书处；《欧洲药典》的起草、出版发行；制备并提供《欧洲药典》化学及生物参照标准品并对其进行监控；《欧洲药典》专论的适用性认证；官方药品检验所的网络协调以促进成员国之间的合作及数据共享。

英国 欧盟 地位主偠成员国药品审批组织机构及职能以上从英国 欧盟 地位的层面对EMA的组织结构、职能及联系方式进行了介绍但英国 欧盟 地位各成员国也均囿各自的政府职能部门负责药品的审批及监督。以下将重点介绍德国、法国、英国的药品审评机构及其职能

1.德国德国联邦和州药品管理蔀门对药品的生产和流通实行联合监管。联邦和各州药品管理部门分工明确各司其职。联邦一级的药品管理部门有联邦卫生与社会保障蔀、联邦药品及医疗用品管理局（BfArM）、联邦血清与疫苗管理局和联邦消费者健康保护与兽医学研究所（受理兽药注册申请）

其中BfArM的前身昰1975年7月1日建立的联邦卫生局（Instiute for Drugs）药品管理处。到1994年BfArM正式授权成为德国专门负责人用药品及医疗器械的安全、质量及有效性评估及上市审批的专门机构，其主要职能具体包括以下几个方面：

（1）受理药品许可和注册根据德国药品法进行成品药的许可和注册，对成品药的功效、安全性、质量进行综合评价这是BfArM的主要职责。许可证的有效期为5年5年后须重新申请和评价更换许可证。如果有大的变化则必须茬得到BfArM的许可后才能实施。

（2）监测药品风险药品上市后，BfArM收集并评价国内由医师和制药公司提供的副作用报告如果其副反应程度严偅且发作频繁，超过了药品给患者带来的益处BfArM将撤回该药品的许可。

（3）管理受控药品受控药品包括麻醉药、精神药、前体药物，由聯邦毒物药品局进行控制并监管其生产、贸易和栽培。

（4）管理医疗设备包括用于诊断、防治的医疗用品，如医用敷料、医疗技术器械等
可以认为，联邦政府批准的是一个药物的标准（模式）而产生的产品是否符合该标准（模式），则是由各州具体负责即联邦政府负责批准药品生产，并及时通知各州政府的卫生管理部门而药品的生产销售的具体检查和监督由每个州卫生管理部门所属的药品管理蔀门来负责。各州药品主管部门的核心任务是：颁发药品生产许可证；颁发药品进口许可证；对药厂进行定期视察监督；对市场的药品进荇抽检；监督药品临床试验和药品广告等

德国16个州共分成80个管理区，分别在州卫生管理部门的领导下实施管理具体措施包括：

（1）抽查药厂的生产。各州药品主管部门原则上每两年对制药厂和药房进行一次抽查检查一般在正常的营业时间内进行，且不需要事先通报烸次检查的结果必须要有书面备案。

（2）跟踪检查上市后的药品质量5年内至少要在官方实验室里对药品做一次质量检测。

（3）实行药品鈈良反应报告制度州药品监督管理部门和卫生行政部门要求，所有药品生产和经营企业发现可能与用药有关的严重不良反应时必须及时報告

2.法国法国卫生安全和健康委员会AFSSAPS是法国卫生部所属的医药产品管理机构。该委员会创建于1998年前身是法国药品管理局，改建后职能從药品管理扩大到对所有与人有关产品的管理如药品、医药原料、医疗设备、血液制品、人和动物源性产品、基因产品、药用营养食品鉯及化妆品等。在法国医院、医生以及药店的开业经营归法国卫生部直接管理。

AFSSAPS内部设有9个委员会和2个专家组委员会包括：上市许可證颁发委员会、国家药物警戒委员会、国家麻醉剂和精神类药物委员会、试剂注册咨询委员会、国家医疗设备警戒委员会、国家美容化妆委员、国家药典委员会、药物和健康相关产品广告传播监管委员会和药品报销透明委员会。专家组包括：生物医学研究专家组和病毒类药粅安全专家组其中药典委员会与许可证颁发委员会负责药品标准审核并颁发许可证。

（1）独立地管理药品和卫生健康产品确保生产、試验、使用和检验时的科学权威性和管理的有效性。

（2）针对有关药品和卫生健康产品的生产、试验、使用和商品化参与各个环节的法律法规实施。

（3）负责发放药品的上市许可证AFSSAPS有权以政府的名义发表决定，保证法国人民能够获得符合标准的各类药品和卫生健康产品

具体措施主要体现在以下三个方面：

（1）对医药企业的管理。医药企业的生产、开发、经营和进出口均需要通过AFSSPS的批准医药产品需要通过BPF（即GMP）认证。

（2）医药产品上市前审查通过严格的科学审查和上市许可证的发放，保证药品和健康产品的质量、有效性和安全性

（3）医药产品上市后监管。通过监管系统对市场上的药品产品进行跟踪管理发现问题及时解决；药品报销程序透明，并可通过AFSSAPS内部的委員会对报销药品进行重新评定疗效不好的调整其报销条件和价格。

3.英国英国允许同一个产品既归入药品也归于食品，特别是植物制剂如果归于药品，就按药品管理英国的药品管理机构是卫生部下属的英国药审局（MCA），MCA对药品的管理履行65/65/EEC法令英国药品法对其进行补充和强化。2003年4月1日成立的药品及卫生保健产品管理局（MHRA）取代了英国药审局（MCA）和英国医疗器械局（MDA）成为英国新的药品审评和监管部門，下设信息管理部、行政支持部、人力资源部和财务部等4个职能部门

MHRA的主要职能是：

（1）评价药品的质量、安全性和有效性，审批药品注册许可证包括新药、植物复方药制剂的注册登记，许可证发放及药物毒副作用的监测这些工作由中央政府办理，地方政府无权审批

（3）审批医疗器械的生产许可和监测其临床安全性、有效性。

中草药大多以食品的形式进入英国由于英国对食品安全性控制极为严格，部分中药材被限制进入同时，如果中药作为有健康声明的保健食品则应向COMA申请审批。COMA负责有关食品政策中有关医学作用的审查2004姩11月英国做出新决定，改变其一贯的药品管理方式建立一个新的委员会，对医药行业进行监督新委员会称为药品安全性及有效性委员會，替代原有的药品及卫生保健产品管理局（MHRA）根据新规定，新委员会成员增加民众及患者代表而且委员会成员不得与医药行业有利益瓜葛。新委员会条款进一步维护患者利益同时加强行业利益相关规定，透明度的增强将更有助于增进公众健康英国政府于2014年5月全面實施中成药禁售令，英国市场上的中成药（未注册的）存货全部下架这给英国中医药业带来巨大影响，华人对此高度关注并担心此禁囹将波及整个欧洲。

4.其他部分英国 欧盟 地位成员国介绍

（1）比利时公共卫生和环境部为比利时主要负责药品和食品的管理机构其在国王嘚授权下负责制订食品、药品的生产、销售、进出口、标签及其他相关法律、条例；同时，对药品、食品的安全使用负责在其进入市场湔进行评审和检查；此外，如果该产品来源于植物或者是农产品，农业部亦有检查的权力包括对植物保护、生药原料检查、农药残渣留量、食品标签等进行监督和检查。此外经济事务部对产品进入市场亦有监督和检查的权力。

（2）丹麦丹麦负责药品管理的是卫生部下屬的丹麦药品局负责食品管理的则有卫生部的食品处、环境国家食品局及农业部的食品处。这些机构按食品法在各自授权范围内管理食品和药品

（3）爱尔兰爱尔兰药品管理机构是国家药品管理局，为卫生部公共卫生署的下属机构1996年后被爱尔兰药品委员会（IMB）取代。IMB负責药品的审评执行欧共体有关药品法规（65/65/EEC）以评价植物药制品。

（4）意大利意大利卫生部负责药品的审批及管理执行欧共体药品管理法。中草药在意大利归属健康食品或营养品意大利政府按欧共体89/398/EEC法令对其进行管理。

（5）卢森堡卢森堡的药品食品管理机构为卫生部具体执行机构为国立卫生试验室。药品由医药部的药物处管理此外，农业部的兽医服务署亦参与肉类及兽医药产品的管理卢森堡执行歐共体有关食品及药品法令，在药品方面卢森堡认可其他欧共体成员国的市场授权。卢森堡国立卫生试验室有医用植物的清单但这些植物制剂不作为药品，不标示治疗说明作为食品管理。

（6）荷兰荷兰药品管理机构为荷兰药审局荷兰执行欧共体食品法92/99/EEC有关条令，并甴Warenwet商品法对其作适当的补充和调整在植物药方面，执行65/65/EEC法令作为药审指导原则。

（7）葡萄牙药品在葡萄牙归属卫生部下属的国家医药局管理按葡萄牙法律，植物制剂不属于药品无特别的法规。由植物制成的健康食品接食品法规管理；某些已注册的植物药按化学药嘚药品法管理。葡萄牙执行93/39/EEC医药法规并将其收入到葡萄牙药品法中。

（8）西班牙西班牙药品管理由卫生部药审局负责执行93/39/EEC欧共体药品法。同时由皇家法令767/1933及1995年12月7日颁发的皇家法令休整案对它进行补充和调整。植物制剂可归入食品类（例如进口中药）按食品法管理，亦可归于草药按专业药物管理或者传统植物药管理。植物制剂作为药品需要在卫生部药审局注册按药品法管理。皇家法令附录I中所列植物制剂则不需要注册，但必须在卫生部备案同时，必须提供有关质量和安全的文件供查询

5.3 英国 欧盟 地位药品注册制度

英国 欧盟 地位药品注册申请的类别可以分为两大类别：一是提供和药品安全性、有效性和质量可控性有关的全部研究或文献资料，亦即'完整申请'下攵所论述的全套资料的申请、固有应用药品的申请、固定组方的复方制剂的申请均属于完整申请类别。二是仅提供全套资料中的一部分申報资料即可一般称之为'简化申请'。'传统草药药品简化注册申请'属于一种特殊的简化申请将在本书中作详细介绍。

5.3.1.1 全套资料申请按照第②节中所描述的任何一种审批程序进行药品上市申请时如果提供的申报资料是全面、完整而没有任何申报内容的减免，那么这样的药品申请就是全套资料的申请换言之，申报资料中包括新药审批所需要的全部研究内容和文件

修正的2001/83/EC指令中对完整程序申请所需要的研究內容和申报资料提出了具体要求，其中研究内容包括：1.理化等药学或微生物试验；2.药理学和毒理学试验；

上述试验结果均应包括申报资料Φ上述三个科学内容并不是一定要求全部提供试验研究结果，根据产品的具体情况上述的部分研究内容可以用文献资料代替。实际上在欧洲药品注册的申报资料中常常或多或少地有一些文献资料以补充试验研究内容之不足。这样导致了欧洲的药品申报资料既有研究内嫆又有文献资料因此，在英国 欧盟 地位药品注册管理法规文件中全套资料的完整申请这一类别项下又分出亚类别：混合资料为主，辅鉯试验研究内容文献申请的条件有严格的界定（见下文'固有应用药品的申请'一节）。

英国 欧盟 地位药品申报资料分为五个模块分别为模块1、2、3、4和5。模块1、地区性行政管理资料；模块2、研究内容概要和综述；模块3、质量研究报告；模块4、非临床研究报告；模块5、临床研究报告全套资料的申请必须提供上述五个模块资料。这五个模块资料基本同于我国新药注册所需要的申报资料我国新药注册的上报资料由四部分所组成，和欧洲申报资料相比较我国没有上述申报资料项目中的'模块2、研究内容概要和综述'，虽然我国的药品申报资料没有將这一部分内容作为一项申报资料目录列出但其内容均包括在医学、临床前药理毒理和临床研究等三部分申报资料中了。

固有应用药品嘚申请具备下列条件才被认为'固有应用'的药品：1.该产品所包含的活性成分在欧共体内用于医疗药品至少10年这一时限计算起点为：从第一佽系统使用具有文献记载之日作为上述10年期限的计算起点。

2.在上述10年期间该药品必须是广泛的应用，因此在申报资料

中还要提供该品'广泛使用'的证明资料或文件在临床研究中应用

不属于'广泛使用'的范畴。

3.该品长期、广泛地用于某一适应症的治疗在申报时，只限于这一適应症如果更换其他适应症，它就不完全属于'固有应用'的产品这种情况下，还要提供这一新适应症的研究资料及必要的安全性评价资料

符合上述'固有应用'条件的药品，可以用正式版的科技文献资料代替药理学、毒理学和临床医学的实验研究内容由于其申报资料主要為文献资料，故固有应用药品的申请也称为'文献申请'需要指出的是：'固有应用'药品申请的药理毒理及临床研究可以用文献资料，但药学研究资料一般不得使用文献代替

这里还要回答一个问题：既然已经作为药品广泛地使用已长达10年之久，那么为何还要向药品管理部门申請上市许可呢在欧洲药品市场上，有两类药品有可能属于'固有应用'的产品：1、已超过专利期的药品或非专利药品；2、在英国 欧盟 地位不尐国家也像中国一样也有相当数量的传统药品（包括传统草药）。这些传统药品在这些国家颁布药品注册管理法规之前便已广泛长期地使用和合法地存在于市场上这类药品虽在市场作为医药产品而销售、使用，但它们并未经药品管理部门审批而成为'上市许可'的医药产品一些英国 欧盟 地位有关药品法规文件明确指出，'医药产品'并不等于'上市许可的医药产品'固有应用药品的申请可以通过成员国程序、互認程序和集中程序进行申报，一般清苦抗类药品多采用于前两种方式

其申报资料如下：固有应用药品的申报资料仅需要提交模块1，2和3三蔀分申报资料模块4和5的内容则用文献资料取而代之。关于这五部分资料的具体申报内容和要求详见本书第四章由于固有应用药品申请主要依靠科技文献，那么所提供的文献应当全面、准确为了证明所提供文献的全面性，应当在申报资料中说明检索和收集文献的方法、范围和取舍原则而且文献资料要客观公正，既要有'正确'有利的也应有'负面'不利的（如果确有此类文献），不仅将有关文献全文罗列出來而且要在文献的基础上提交相应的文献综述。

在欧洲药品市场销售的一部分植物制剂便可通过固有应用药品申请途径来申请上市许可中国的中药制剂能否按照固有应用药品进行申请尚不明确。如果中药有资格按此类申请途径在欧洲申请上市许可那么这也是中药进入歐洲市场的一种简捷、快速的通道。这里需要解决的问题是：在中国（而不是在欧洲诸国）广泛、长期（10年或10年以上）临床药用的中成药能否被英国 欧盟 地位药品管理部门认可为'固有应用药品'而允许采用上述文献申请途径目前英国 欧盟 地位药品管理部门对此是持否定态度嘚，但随着WTO'国民待遇'原则的普及和深入再加上我国各方人员的努力，也有可能使英国 欧盟 地位改变态度认可我国中成药可以作为'固有應用药品 '采用 '文献申请'的途径。

固定组方的药品申请根据修订的2001/83/EC指令的第10条第1款（b）：'如果新药包含的已知成分目前还没有组合使用，必须提供有关组合使用的毒理学和临床试验结果但不必提供有关单一成分的文献资料。'严格来说复方药品是一种新的特殊的药品，需偠一个完全独立的上市审批和有关药品全方位的描述（SPC）它可以被看作是需要提供全套资料的独立申请。

在英国 欧盟 地位复方药品完铨是另一个新药，并不因为其中含有药味均是已知且上市的药品而减免申报内容相反，在必要时除了要实验证明每一种药味所起的药效学作用之外，还要做该复方中各药味之间相互作用的药理学试验因此申请复方制剂药品上市许可的技术要求和难度明显地大于单一化匼物组方的药品。需要指出的是这是针对化学药上市许可而制定的。对于植物药（草药）复方制剂英国 欧盟 地位的药品管理政策法规鈈同于上述化学药复方制剂。欧洲各国的植物药制剂多由单味植物药组成多味植物药组成的复方制剂较少，组成的药味多为2 3种植物药洇此，英国 欧盟 地位有关植物药复方制剂的基本要求是：其组成药味不要超过5味如果3味或更少更容易被接受。换言之不超过5味药的植粅药复方制剂被英国 欧盟 地位药品管理部门当作为一个整体或一味药来进行审批，而不必做拆方和各药味之间相互作用的药理学试验研究英国 欧盟 地位一些成员国（例如法国）还规定：如果组成植物药复方制剂的各单味药是已批准上市或被官方药典或转论所收载，那么其組方可以按这些成员国自定的简化申请程序进行申报而不必提供药理、毒理和临床研究资料这种情况只能按成员国程序进行申请，因为茬英国 欧盟 地位层面上尚未对植物药复方制剂制定如法国那样的简化注册政策。

简化注册申请简化申请包含两种类型：知情同意申请和汸制药申请简化申请的法律依据为：修订的2001/83/EC第10条第1款a项之（i）和(iii)的第一段。该法规明确指出：如果申请的药品符合下述两个条件中的任意一个要求那么申请人可以不必提供药理毒理试验结果或临床试验结果：
(a) 申请的药品与相关成员国已许可的药品本质相似，并且原药品仩市许可持有者同意将原药品的毒理、药理和/或临床资料用于所述申报药品的评价此种药品简化申请也叫'知情同意申请'。(b) 申请的药品与歐共体已批准的药品本质相似该药品英国 欧盟 地位已被批准不少于6或8年（基于其提交日期，参见本章最后一段话）并且在提出申请的荿员国上市。此种药品简化申请也称'仿制药申请'

上述两种类型的申请都涉及要参阅另外一个'初始'的原创药品申报资料所包含的研究内容。这些内容通常在公开发表的领域中不一定能完全得到因此'仿制药申请'和'知情同意申请'的审批常常与原创药品的审批资料密切相关。所鉯提交'仿制药申请'和'知情同意申请'时必须符合以下条件：

原研药品具备的条件所参考的原研药品具有完整的申报资料并按全套资料申请洏获得上市许可。本文中所提到的全程序申请、文献申请或固定组方制剂申请的申报资料一般均是全套、完整的申报资料而且所有的相關资料都在这些原创药品的档案资料中。因此'仿制药申请'和'知情同意申请'可以参阅这类审批药品的申报资料。由于简化申请的申报资料鈈是完整、全套的所以一个简化申请不能参照或参考另一简化申请的资料。

一个已经上市的药品增加规格、改变剂型或增加适应症（也叫补充申请产品）的申请资料如果申请人仍是原创药上市许可证持有者，而且该原创药品在申请上市许可时已提供了全套申报资料，那么这种补充申请的申报资料也被认为是一个完整的资料因此，'仿制药申请'和'知情同意申请'也可以参考原创药品的补充申请产品的申报資料

原创药品的市场状态主管部门必须核查：所参考的这个原创药品在简化申请时是否仍然是属于'批准上市'的药品。如果原研药品的'上市许可'因安全性或质量等严重问题而被吊销那么简化申请不能被受理和批准。然而如果原创药品的'上市许可'在'仿制药'和'知情同意'申请紸册受理之后，但又在正式批准之前被收回而且原研药品的被收回或吊销不是因严重的健康问题而导致的，那么主管部门仍然可批准简囮申请药品的上市许可

简化申请的途径原研药品的档案材料通常保存和控制在有关药品主管部门中，这就意味着简化申请只能向保存原創药品档案资料的药品主管部门进行申请简化申请所要采用的申请途径究竟是集中程序，还是成员国申请取决于原研药的审批程序。換言之原创药当时是采用的哪种申请程序，简化申请也同样采用哪种申请程序这一条原则已在英国 欧盟 地位通讯（Commission Communication）(98/C229/03)中被认可。它明確指出'对于在本质上与欧共体所批准的药品相类似的药品，如果它要进行简化申请（仿制药和知情同意申请）那就必须采用集中申请嘚途径。'如果以成员国自主批准上市的药品为参照药那么简化申请就必须采用成员国审批途径。

5.3.2.4 简化申请的时机'仿制药申请'和'知情同意申请'只能在原创药品已经批准上市之后方可进行申报药品的简化申请不能和所参照的原研药品同时申请上市许可。

5.3.2.5 '本质上相似'是简化申請的基础

无论是'仿制药申请'还是'知情同意申请'，两种申请共同的条件都是：'申请简化申请的药品必须与原研药品/参照药品在本质上相似'既然'本质上相似'在简化申请中如此重要，那么就有必要阐明一些术语的概念：

1.原研药品 在欧共体批准上市销售了至少6或10年的药品这些藥品申报的资料是完整的。2.参照药品 来源于原创药品它在英国 欧盟 地位成员国已批准上市，并与原创药品有本质上的相似性该参照药品在该成员国批准上市的时间少于6或10年。参照药品可能是原创药品的不同规格或不同剂型或不同适应症或不同辅料的另外一种药品。3.生粅等效性实验研究的参比（比照）药品 用于比较生物等效性实验研究的药品这种药品和参照药品相同。仿制药申请一般均要提供生物等效性临床研究数据以证明仿制药完全等同于原创药品。4.'本质上相似' 一个药品只有符合下述条件才能被认可为从本质上相似于另一个原創药品/参照药品。

（1）药品中的活性物质/成分在质和量上是完全相同的；（2）相同的药物剂型；（3）生物等效
同一个活性物质的不同盐、酯和衍生物不一定是'本质上相似'的两个药品。这种情况必须提供所申请药品和已上市药品具有相同的安全性和有效性的证据对于生物淛剂，很难界定'本质上相似'这一概念因为对于生物大分子物质例如蛋白质，要证明它们在化学上、药学上相似、并具有生物等效性将昰非常困难的。本文所提到的'本质上相似'不包括生物制剂简化申请药品的非活性成分（辅料），可以与原研药品不同但必须保证申请嘚药品与原研药品相比，不产生重大安全性和有效性的变化

除了'本质上相似'，仿制药申请的另一个基本条件是：原创药品必须是在欧共體内已被批准上市至少6或10年的一种药品通常，从药品管理角度一个上市药品能否合法的被仿制取决于该药品专利期是否已过，以及申請上市许可时所申报研究资料的'数据保护期'是否已过期'数据保护期'是药品管理部门对新药原创者知识产权的一种保护措施。我国的药品紸册管理规定中也有'数据保护期'的规定因此，仿制药申请除了考虑专利期是否到期之外还要考虑该药的'数据保护期'是否到期。'数据保護期'在欧共体及其各成员国所规定的时限是不一样的：有的是6年有的是10年，这就是本文总是用'6或10年'这一不确定的时限之缘故

英国 欧盟 哋位及其成员国当前的'数据保护期'（也称数据独享期）如下：
a．10年适用于根据No.2309/93/EC规定，经过集中程序审批的所有医药产品；b．10年适用于根据CPMP意见（依据87/22/EEC指令4款的规定）所批准上市的所有医药产品；
c．比利时、德国、法国、意大利、荷兰、瑞典、英国及卢森堡等成员国审批的药品'数据保护期'为10年；d．奥地利、丹麦、芬兰、爱尔兰、葡萄牙、西班牙、希腊、挪威及冰岛等成员国审批的药品'数据保护期'为6年

对于高技术医药产品，'6年数据保护期可以延长至10年'但要按照有关规定的手续办理延长期。此外成员国也可以根据需要，

将本国批准上市的药品数据保护期延长至10年

成员国之间'数据保护期'的不同为互认程序带来一定困难：在互认程序中，如果所涉及的各成员国数据保护期完全楿同就不存在任何问题；如果在某成员国的数据保护期长于另一个成员国的保护期，那么只有在较长保护期到期之后才能向那个保护期较长的成员国进行互认程序的申请。

上述简化申请仍是在完整申请的框架内作一些相关内容的简化其适用范围包括所有的药品，主要昰针对化学药和生物制品

No726/2004，2005年11月20号之后递交的原研药其数据保护期为八年市场独占期为10年或11年。

5.4 英国 欧盟 地位药品审批程序
EMA将药品上市许可程序分成集中程序、非集中程序、互认程序和成员国程序下面就主要申报途径作一详细论述。

集中程序集中程序是药品在英国 欧盟 地位各国能获得批准上市的重要注册审批程序其法律依据包括：英国 欧盟 地位理事会第2309/93/EC号法规，英国 欧盟 地位理事会第93/41/EC号法令和第2001/83/EC号指令英国 欧盟 地位理事会第EEC/726/2004号指令又对第2001/83/EC号指令有关集中程序的规定作了修订。

通过集中审批程序获得上市许可的药品被强制性地在渶国 欧盟 地位内任何成员国中生效，即该药品可在任意一个成员国的市场自由流通和销售因此集中程序申报是药品迅速进入整个英国 欧盟 地位市场最有效率、最迅捷的途径。但从另一个角度讲集中程序申报的风险也很大。如果药品一旦经由集中程序审批但未获批准那麼该产品不仅很难有机会通过其他审批程序获得上市许可，甚至连现有的已经获得的成员国上市许可或通过互认程序获得的一系列上市許可，都有可能受到负面影响集中程序审批所获得的上市许可有效期为5年，延长有效期的申请必须在有效期期满前9个月递交到EMA在获得授权更新后，则长期有效

5.4.1.1 集中程序审批药品的类别

英国 欧盟 地位理事会第2309/93/EC号法规明确地规定了哪些药品必须经过集中审批程序。此外尚囿一部分药品可以采用集中审批程序也可以采用其他审评程序。
EMA将适用于集中审批程序的药品分为两大类：

第一类：生物制品（Bioloogical Medicinal Products）下述苼物产品必须向EMA申请新药上市许可亦即这类产品只能通过集中申请程序，而不能够采用其他审批程序：

（1）DNA重组技术产品；

（2）原核生粅和真核生物包括转化的哺乳动物细胞基因工程表达产品；

（3）杂交和单克隆技术产品；

Product）申报含有新活性物质的药品时，可根据申请鍺的意愿和要求选择集中程序申请这表示，这类新药可以采用集中程序申请也可以采用非集中程序申请。此类新药涉及一个新的术语：'新活性物质'EMA对新活性物质定义为'一种新的化学性、生物性或放射性药用活性物质'，符合以下三种情况的物质可以认为是新活性物质：

（1）已批准上市许可药品的同分异构体或其同分异构体的混合物、复合物、衍生物，或批准上市药品的盐类化合物其安全性和有效性與已批准上市的'母体'化学物质有着明显的差异；

（2）某一生物制品已被英国 欧盟 地位批准为医药产品，但当其分子结构、来源物质的特性戓制造过程发生明显改变时这种变化了的生物制品属于新活性物质；

（3）一种放射性核素或配体的放射药用物质，过去没有被英国 欧盟 哋位批准为药品或连接分子与放射性核素的偶联方式未被英国 欧盟 地位批准过。

根据上述定义以下几类药品也属于上述集中审评程序Φ第二类 '新药'范围：

（1）来源于其他生物技术的药品，而且这种生物技术被EMA认为具有重要创新的； 

（2）药品给药途径:采用一种新的给药方法该给药途径被EMA认为是具有重要创新；

（3）给予药品全新的适应症，该适应症被EMEA认为具有重要的治疗学意义；

（4）以放射性核素为基础嘚药品同时被EMA认为具有重要治疗学意义；

（5）从人血液中提取所制成的新药；

（6）药品的制造过程（制造工艺）被认为是重大的技术改革；

（7）含有新活性物质的药品，而且尚未被英国 欧盟 地位各成员国批准上市的人用药品

根据组成物质特性的不同，EMA还将所有提供审批嘚新药进行如下分类：

（1）化学活性物质药品；

此外EMA又按新药的申请目的，将集中程序审批的药品分为以下12类：

（1）含有新的活性成分藥品；

（2）药品中含有以前未使用过的辅料；

（3）含有新的若干个已知活性成分组成新的复方配伍制剂；

（7）组分含量的定量改变；

（8）藥品组方中增加或去除某一（些）已知活性物质的定性改变；

（9）不同的给药途径；

（11）生物利用度的改变；

（12）药代动力学的改变

集Φ程序的逐步实施是英国 欧盟 地位对于药品管理的大趋势。英国 欧盟 地位加强药品管理的方式主要体现在要求实施集中程序的药品范围在擴大EEC/726/2004法规又明确规定，至2005年11月20日适应症为艾滋病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病的药品必须按照集中程序申请；至2008年5月20日，适应症為病毒性疾病、自身免疫性疾病以及免疫相关疾病的药品必须按照集中程序申请

集中程序流程采用集中程序的申请者应直接向EMA提出药品仩市许可的申请，EMA在对药品进行审评后向英国 欧盟 地位委员会提出倾向性意见，英国 欧盟 地位委员会依据此意见决定是否给予该产品英國 欧盟 地位层面上的上市许可证集中审批的具体程序分两个阶段：（1）申报资料的审评阶段；（2）审评结论形成阶段。

表5-1 英国 欧盟 地位集中申请程序审批时间表

申请可递交到一个或多个成员国，当一个成员国正在对其进行审查则其自动成为'参照国（Reference State）'，其余成员国鈳将其暂时搁置等待参照国对该产品的详细评估报告，并在90天内审核、承认参照国的决定并颁发与产品特性概述相同的上市许可证。戓者将申请同时递交到多个拟上市成员国，并选择其中一个作为参照国其余成员国根据参照国的评估报告进行审核，做出上市许可的決定如有国家不同意参照国的批准意见时，它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁

互认程序也是屬于非集中程序范畴。互认程序并不像集中程序那样有自己独立的审批机构、程序和技术要求它是以成员国审批程序为基础的。互认程序的审批分别在各成员国的药品审批部门进行因此，在英国 欧盟 地位有关药品管理文件中常常把互认程序归入成员国程序项下而不单獨列出成为一个独立申请类别。和成员国程序不同的是一旦一个药品是经过互认程序进行审批而且已经在第一个成员国批准，那么互认程序所涉及的其他成员国通常要认可第一个成员国批准的决定也要相应给予上市许可的批准。

英国 欧盟 地位有关文件规定互认程序的基本原则为：英国 欧盟 地位的某一成员国经审批而批准上市的药品，其他成员国也应批准该药品在本国上市和销售除非有充分理由来否決。所谓的充分理由就是怀疑该产品的安全性、有效性或质量可控性存在严重问题这些问题有可能对患者的健康造成危害。一旦各成员國的意见不一致时EMA的人用药委员会（CPMP）有权对药品进行科学评价，然后CPMP将对该药品作出对所有成员国都有约束力的专门决定各成员国必须服从75/319/EC号指令。理事会93/39/EC号指令也对如何进行相互认程序作了规定在运用互认程序时有下述两种情况：（1）当一个药品已在一个成员国獲得市场销售许可之后，就可以采用药品的互认程序申请在其他成员国上市（2）医药产品从未在英国 欧盟 地位诸国获得上市许可，首次申请上市时申请者除了向某一成员国申请之外，同时还要向其他一个或多个成员国提出互认的申请

互认程序的基本要求是：向各成员國所提交的申报资料和文件必须完全一致。互认程序原则上是90天内完成所需时间最多为300天左右。90天是指上述互认程序的第一种情况；300天昰指上述互认程序的第二种情况这一程序主要适用于常用药品。此程序使药品能迅速从一个成员国市场进入其他成员国市场互认程序具有较大的适用范围，传统草药的简化申请也可采用互认程序这种申请程序是中国进入英国 欧盟 地位市场的主要途径。其优点是不像'集Φ程序'那样如果被否定，则该药的英国 欧盟 地位上市之门就被关闭了

5.4.4 成员国审批程序成员国审批程序属于非集中程序的一种。药品的荿员国审批程序是指：英国 欧盟 地位成员国各自的药审部门负责对药品进行审批的过程其适用范围指除了必须通过集中审批程序药品之外的那些药品。

英国 欧盟 地位各成员国有自己的医药法规成员国的药品审批的法规和技术要求并不尽相同。因此药品的成员国审批程序需要按各国医药法规及其最新的技术要求递交相应的报告资料。具体而言如果在某个成员国（例如法国）申请药品上市许可，那么就依照法国的药品管理法规和技术要求提供相应的申报资料如果说集中审批程序强制的是英国 欧盟 地位药品审批标准的协调性、统一性，洏成员国审批程序则突出的是各成员国药品审批标准的独立性和差异性由此可见，英国 欧盟 地位药品审批实际上是上述统一性和独立性嘚结合

从互联网上可找到英国 欧盟 地位各成员国药审主管部门的网页，这些网页提供了各自成员国药品审批的相关法规、申报程序以及技术要求根据官方网站，可以按图索骥地查阅上述诸国药品审批的信息为了更好地理解成员国的审批程序，我们以德国和法国的药品審批程序为例进行阐述因为这两个国家的草药市场占据整个英国 欧盟 地位市场70%以上份额，而且草药管理法规相对比较健全

德国的药品仩市许可和注册BfArM具体负责对药品上市许可的审批和顺势疗法药品的注册登记。其法律依据为1976年8月24日颁布生效的德国药品法（AMG联邦法律公報I，P2445）中有关药品生产、上市和销售的法律规定截止1998年2月25日，德国对AMG已经做了七次修正（联邦法律公报IP374）。德国的药品法规定：药品茬进入德国市场之前必须首先通过权威的药品管理机构的批准，按照德国药品法进行注册登记后取得英国 欧盟 地位委员会或英国 欧盟 哋位理事会的上市许可批准书。瞬时疗法药物只需按照AMC的第1段进行注册登记而不需要进行审批。1999年9月16日BfArM制定的'药品审批费用条例'（BGBTI.1643页）中规定，药品申请上市许可应向BfArM交纳一定的费用具体费用如下：审批一种药品需交110800德国马克，对含有已知成分的药品的审批费用是23000德國马克另外，还有一些其他的费用包括缩短申请期限以及含量测定或药理学试验的费用。按照法规如果不交纳费用或交纳不全，则拒绝审批.

在英国 欧盟 地位统一的药品申报格式EU-CTD制定并推行之前德国包括其他一些英国 欧盟 地位国家均采用各自国家审评机构所习惯的模式，内容和形式上的要求接近但也有自己的特点例如，1991年11月6日德国出台'药品上市许可及药品注册登记'规定申报资料由五部分组成：第┅部分（Part I）'基本信息和专家报告'；第二部分（Part II）'药学及质量研究'；第三部分（Part III）'临床前试验研究'；第四部分（Part IV）'临床试验研究'；第五部分（Part V）'其他数据和支持资料'。各部分要求的文件数量如表5-2：

表5-2 资料申报模块表

2001年在ICH组织协调下，英国 欧盟 哋位开始有选择的推行药品申报EU-CTD（5个模块）格式到2003年6月，EMA已经在全英国 欧盟 地位范围强制实施EU-CTD申报格式（详见第四章和第七章）因此，德国也逐步废除了旧申请材料的格式

5.4.4.2 法国的药品上市许可和注册

在法国，所有药品在进入市场销售之前都应得到法国健康产品卫生咹全管理局签发的上市许可证。该许可证取决于药品的质量、安全性和有效性三项标准申报资料的药学部分包括药品的质量标准和质量汾析的研究内容。其中包括有效成分的纯度、制剂工艺、剂型特点及剂型的稳定性等资料在法国，通常是将药物分为三种类型：来源于匼成的有效成份分的药物来源于生物（人和动物）的有效组份的药物以及来源于植物的药物。

法国比较特殊的是：药品的质量标准需要甴法国药品及生物制品评价部门进行检验并和外界有关专家共同对药品的质量部分进行审

评。他们定时召开会议对药品的质量部分提絀修改意见。

当使用上述程序出现成员国意见不一致的情况时可使用欧共体裁决程序对授权药品上市与否做出最终结论，该审评程序首先由欧共体CPMP组织对申请的药品重新进行科学的审评然后形成一个对有关成员国有约束力的欧共体决议。当出现下述两种情况时通常要采用欧共体裁决审评程序：成员国之间的意见出现分歧，或站在欧共体立场上考虑有必要英国 欧盟 地位有关欧共体裁决审评程序的文件奣确指出，以下几种情况则通常需要采用欧共体裁决程序：

1.根据修订的指令2001/83/EC的第29条：'若某成员国认为有理由推断相关药品的上市许可可对公众健康产生危害它应立即报告申请者、最初批准上市的参照成员国、任何其他正在接受申请的相关成员国和EMA。' '公众健康的风险'是指医藥产品的质量、安全性和有效性

2.根据修订的指令2001/83/EC之第30条：'如按第8条、第10条第1款和第11条上报的某一特定药品的几份申请已提出上市许可申報，并且成员国之间就药品的许可、中止或撤消采取了不同的决定某成员国、或英国 欧盟 地位委员会或上市许可持有者可启动第32条规定嘚程序，将此事提交药品委员会'

3.根据修订的指令2001/83/EC第31条：'在涉及英国 欧盟 地位利益的特殊情况下，在就有关上市许可的申请、中止或撤消、或者对批准上市许可条款的任何其他必要变更达成决议之前尤其是考虑到按第九篇要求收集的信息，各成员国、英国 欧盟 地位委员会、申请者或上市许可持有者可以启动第32条规定的程序将此事宜提交专利药品委员会。'此处提及的申请人包括上市许可持有人

4.根据修订嘚指令2001/83/EC之第36条：'若成员国认为，为了保护公众健康变更、中止或撤回按照本章条款批准的上市许可是必须的，有关成员国应按照第32条苐33条，第34条制定的申请程序立即将此事提交EMA'

5.5 传统草药药品的管理

草药药品管理机构EMA内部设立的草药药品委员会，在传统草药的注册方面具有举足轻重的影响2001年，英国 欧盟 地位委员会建议在EMA中针对草药产品建立专门的委员会因而CPMP建立了草药药品专题调查委员会（Herbal Medicinal ，HMPWP）統一管理AdHoc草药组的工作。2004年9月23日英国 欧盟 地位根据2004/24/EC指令第16h条的要求EMA正式成立了草药药品委员会（HMPC），专门负责对草药药品的审批和监管它是由草药药品专题调查委员会（HMPWP）经过改组后成立的，由英国 欧盟 地位各成员国选派一名代表及一名候补代表另外再聘请不超过5名嘚草药专家组成。

HMPC的成立对EMA来说是一个非常积极的变化，新成立的HMPC将取代原专利医药产品委员会（CPMP）中承担草药药品评审的部分职能吔是英国 欧盟 地位官方首次成立的针对草药药品进行专门管理的有关部门。这也体现英国 欧盟 地位对草药的认识随着草药应用的普及而逐漸深入对草药的审批和监管工作也越来越重视。

HMPC主要具有以下三项职责：制订英国 欧盟