免疫抑制剂会增加感染的易感性,可能促进淋巴瘤和其他肿瘤的发生。只有对免疫抑制治疗和对接受器官移植的患者有经验的专科医师才可以使用本品,患者应在配备相应的医疗设备和实验室人员及可支持的医疗条件下接受本品的治疗。负责病人长期随访的医师应掌握病人的全面信息以便对患者进行必要的随访。
育龄妇女必须采用避孕措施。在妊娠期间使用本品可能增加流产、先天性畸形等风险。
通用名称:吗替麦考酚酯胶囊
本品为橙色与蓝色的双色胶囊,内容物为白色或类白色块状物或(和)粉末。
吗替麦考酚酯适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。吗替麦考酚酯应该与环孢素A或他克莫司和皮质类固醇同时应用。
成人:对肾移植患者,推荐口服剂量为1 g,bid(日剂量为2 g)。虽然在临床试验中用过每次1.5 g,bid(日剂量3 g),且是安全和有效的,但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受2 g吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受3 g的患者要好。
肝脏移植:成人肝脏移植患者推荐口服剂量为0.5~1 g bid(每天剂量1~2 g)。
在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对MPA AUC无影响,但使MPA Cmax下降40%。因此推荐吗替麦考酚酯空腹服用。但是对稳定的肾脏移植患者,如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。
肝功能异常的患者:伴有严重肝实质病变的肾脏移植患者不需要做剂量调整。但是,其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚(见【药理毒理】和【药代动力学】)。
对伴有严重肝实质病变的心脏移植患者尚无数据。
老年人:肾脏移植患者合适的推荐剂量为1 g bid,肝脏移植患者为0.5~1 g bid(见【老年用药】)。
对于有严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率小于25ml/min/1.73m2)的肾移植患者,在渡过了术后早期后,应避免使用大于每次 1 g,bid的剂量。而且这些患者需要严密观察。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者,无需调整剂量(见【药理毒理】、【药代动力学】和【注意事项】)。
严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危害,严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植后可以使用吗替麦考酚酯。
如果出现中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数<1.3×103/μL),吗替麦考酚酯应暂停或减量,进行相应的诊断性检查和适当的治疗(见【注意事项】和【不良反应】)。
与免疫抑制剂使用有关的不良反应特征经常难以建立,一方面是因为基础疾病的存在,另一方面是因为其它多种药物的联合应用。
在预防性肾脏,心脏和肝脏移植的排斥治疗反应过程中,使用本品联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐,而且有迹象表明存在着高频率的某种类型的感染,例如,条件致病菌感染等(见【注意事项】)。研究显示,与本品静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的相似。
使用本品治疗难治性肾脏移植的排斥反应的安全性特征与在三组对照中的,每日3 g、预防肾脏排斥反应的试验中观察到的特征相同。同接受静注皮质类固醇激素治疗的患者相比,腹泻和白细胞减少症,伴随贫血、恶心、腹痛、败血症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的不良事件。
接受免疫抑制方案的患者,包括合并药物的患者,接受本品作为部分免疫抑制的患者,发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加,尤其是皮肤发生的危险性增加(见【注意事项】)。
在对肾脏,心脏和肝脏移植随访至少1年的患者进行的对照临床试验当中,接受本品治疗(2 g或者3 g每日)联合其它免疫抑制剂治疗的患者,有0.4%到1%发生淋巴增殖性疾病或者淋巴瘤。1.6%到3.2%的患者出现非黑色素瘤型皮肤癌;0.7%到2.1%的患者出现其它类型的恶性肿瘤。在肾脏和心脏移植的患者的3年安全性资料当中,恶性肿瘤的发病率与1年的资料相比,并没有发现任何意外改变。肝脏移植患者均随访了1年以上,3年以下。
在治疗难治性肾移植的对照试验中,平均随访为期42个月的淋巴瘤发生率为3.9%。
所有移植患者的条件致病菌感染的风险都增高,风险随免疫抑制负荷增加而加大(见【注意事项】)。在接受本品(2 g或者3 g每日)与接受其它免疫抑制剂治疗且至少随访1年的肾脏(2 g数据),心脏和肝脏移植患者当中进行了对照临床试验,最常见的条件致病菌感染是皮肤黏膜念珠菌病,巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。其中巨细胞病毒血症/综合征的患者比例占13.5%。
儿童 (年龄在3个月到18周岁之间)
在对100名3个月到18周岁之间的儿科患者进行的临床研究中,给予600 mg/m2 吗替麦考酚酯每日两次口服以后,出现的不良药物反应的类型和频率,在整体上与给予1克本品每日两次口服的成人患者中观察到的不良反应都是相似的。但是,以下在儿童当中出现的频率≥10%的治疗相关不良事件,与成人中出现的治疗相关不良事件的频率相比,在儿科人群特别是在6周岁以下的儿童当中更加常见,包括:腹泻,白细胞减少症,败血症,感染以及贫血。
老年患者(≥65周岁)
同年轻人相比,老年人,尤其是接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的患者,某些感染(包括巨细胞病毒属组织侵入病)、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加(见【注意事项】)。
下列为本品口服给药的安全性特征
在一项预防肾脏移植排斥的对照试验,一项对照心脏移植试验,和一项对照肝脏移植试验(3项试验,2 g和3 g的数据)中,用本品治疗的患者≥10%和3%~<10%报告的不良事件如下表所示。
下列为本品静脉内注射给药的安全性特征
研究显示与本品静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的特征相似。由于周围静脉输液引起的不良事件主要是静脉炎和血栓形成,用静注本品治疗的患者观察到两者的发生率都是4%。
成人本品治疗临床试验中与环孢霉素和皮质类固醇激素并用时≥10%和3 ~ <10%患者报告的不良事件
肾脏移植的患者报告的不良事件 |
心脏移植的患者报告的不良事件 |
肝脏移植的患者报告的不良事件 |
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虚弱无力、发热、头痛,感染、疼痛(包括腹部、背部和胸部)、水肿、败血症 |
虚弱无力、发热、寒战、头痛、感染、疼痛(包括腹部、背部和胸部)、水肿、败血症 |
腹水、虚弱无力、寒战、腹胀、发热、头痛、疝气、感染、疼痛(包括腹部、背部和胸部)、水肿、腹膜炎、败血症 |
囊肿(包括淋巴囊肿和积水)、腹胀、面部水肿、流感样综合征、出血、疝气、全身乏力、盆腔疼痛 |
蜂窝织炎、囊肿(包括 淋巴囊肿和积水)、腹胀、面部水肿、流感样综合征、出血、疝气、全身乏力、颈部疼痛、皮肤苍白、盆腔疼痛 |
脓肿、蜂窝织炎、囊肿(包括淋巴囊肿和积水)、流感样综合征、出血、全身乏力、颈部疼痛 |
贫血(包括低色素性贫血)、白细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症 |
贫血 (包括 低色素性贫血)、瘀癍、白细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症 |
贫血 (包括 低色素性贫血)、白细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症 |
瘀点、凝血酶原时间延长、凝血活酶时间延长 |
瘀癍、全血细胞减少、凝血酶原时间延长 |
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血尿、肾小管坏死、泌尿道感染 |
肾功能异常(肾功能下降、血清肌酐升高)、少尿、泌尿道感染 |
肾功能异常(肾功能下降、血清肌酐升高)、少尿、泌尿道感染 |
蛋白尿、排尿困难、肾盂积水、阳痿、肾盂肾炎、尿频 |
排尿困难、血尿、阳痿、夜尿增多、肾功能衰竭、尿频、尿失禁、尿潴留 |
急性肾功能衰竭、排尿困难、血尿 肾功能衰竭、阴囊水肿、尿频、尿失禁 |
心律失常、心动过缓、心力衰竭、高血压、低血压、心包积液 |
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心绞痛、房颤、低血压、直立性低血压、心动过速、血栓形成、血管扩张 |
心绞痛、心律失常(包括 室上性和室性期前收缩、房扑、室上性和室性心动过速)、房颤、心脏停搏、充血性心力衰竭、直立性低血压、肺动脉高压、晕厥、血管痉挛、静脉压升高 |
动脉血栓形成、房颤、心律失常、心动过缓、血管扩张、晕厥 |
高胆固醇血症、高血糖血症、高钾血症、低钾血症、低磷酸血症 |
酸中毒(代谢或者呼吸)、胆红素血症、尿素氮(BUN)升高、肌酐升高、酶水平升高 (乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)、 高胆固醇血症、高血糖血症、高钾血症、高脂血症、高尿酸血症、循环血量增加、低钾血症、低镁血症、低钠血症、体重增加 |
胆红素血症、BUN升高、肌酐升高、愈合异常、高血糖血症、高钾血症、低钙血症、低钾血症、低血糖血症、低镁血症、低磷酸血症、低蛋白血症 |
酸中毒(代谢或者呼吸)、碱性磷酸酶升高、脱水、酶水平升高 (γ-谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶、AST和ALT)、肌酐升高、高钙血症、高脂血症、循环血量增加、低钙血症、低血糖血症、低蛋白血症、高尿酸血症、体重增加 |
愈合异常、碱性磷酸酶升高、碱中毒、脱水、痛风、低钙血症、低氯血症、低血糖血症、低蛋白血症、低磷酸血症、循环血量减少、缺氧、呼吸性酸中毒、口渴、体重减轻 |
酸中毒(代谢或者呼吸)、碱性磷酸酶升高、脱水、酶水平升高 (AST和ALT)、高胆固醇血症、高脂血症、高磷酸血症、循环血量增加、低钠血症、缺氧、循环血量减少、体重增加、体重减轻 |
便秘、腹泻、消化不良、恶心和呕吐、口腔念珠菌病 |
便秘、腹泻、消化不良、胀气、恶心和呕吐、口腔念珠菌病 |
肝功能检查值升高(包括AST、ALT)、食欲不振、胆管炎、胆汁淤积性黄疸、便秘、腹泻、消化不良、胀气、肝炎、恶心和呕吐、口腔念珠菌病 |
肝功能检查值升高(包括AST、ALT)、食欲不振、胀气、胃肠炎、胃肠道出血、胃肠道念珠菌病、牙龈炎、牙龈增生、肝炎、肠梗阻、食管炎、口炎 |
肝功能检查值升高(包括AST、ALT)、食欲不振、吞咽困难、胃肠炎、牙龈炎、牙龈增生、黄疸、黑便、食管炎、口炎 |
吞咽困难、胃炎、胃肠道出血、肠梗阻、黄疸、黑便、口腔溃疡、食管炎、直肠疾病、胃溃疡 |
咳嗽增多、呼吸困难、咽炎、肺炎、支气管炎 |
哮喘、咳嗽增多、呼吸困难、咽炎、胸腔积液、肺炎、鼻炎、鼻窦炎 |
肺不张、咳嗽增多、呼吸困难、咽炎、胸腔积液、肺炎、鼻窦炎 |
哮喘、胸腔积液、肺水肿、鼻炎、鼻窦炎 |
窒息、肺不张、支气管炎、鼻衄、咯血、打嗝、肿瘤、气胸、肺水肿、痰液增多、声音嘶哑 |
哮喘、支气管炎、鼻衄、过度通气、气胸、肺水肿、呼吸念珠菌病、鼻炎 |
痤疮、单纯疱疹、带状疱疹、皮疹 |
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脱发、皮肤的良性肿瘤、真菌性皮炎、带状疱疹、多毛症、搔痒、皮肤癌、皮肤增生(包括光化性角化病)、出汗、皮肤溃疡、皮疹 |
皮肤的良性肿瘤、真菌性皮炎、出血、痒、皮肤癌、皮肤增生、皮肤溃疡、出汗 |
痤疮、真菌性皮炎、出血、单纯疱疹、带状疱疹、多毛症、皮肤 良性肿瘤、皮肤溃疡、大疱性皮疹 |
兴奋、焦虑、意识模糊、抑郁、头晕、张力亢进、失眠、感觉异常、嗜睡、震颤 |
焦虑、意识模糊、抑郁、头晕、失眠、感觉异常、震颤 |
|
焦虑、抑郁、张力亢进、感觉异常、嗜睡 |
抽搐、情绪不稳定、幻觉、神经病、思维异常、眩晕 |
兴奋、抽搐、谵妄、口干、张力亢进、无力、神经病、精神病、嗜睡、思维异常 |
腿部抽搐、肌肉疼痛、肌肉无力 |
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关节痛、腿部抽搐、肌肉疼痛、肌肉无力 |
关节痛、腿部抽搐、肌肉疼痛、肌肉无力骨质疏松 |
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视觉异常、结膜炎、耳聋、眼睛疼痛、眼睛出血、耳鸣 |
视觉异常、弱视、结膜炎、耳聋 |
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糖尿病、甲状旁腺功能障碍(PTH水平升高) |
糖尿病、Cushing综合征、甲状腺功能亢进 |
在上述研究肾脏移植排斥反应的预防的三组对照试验当中,接受每日2克本品治疗的患者的安全性特征在总体上优于接受 3克本品治疗的患者。
消化系统:结肠炎(有时由巨细胞病毒属引起)、胰腺炎、小肠绒毛萎缩的个别病例。
免疫抑制紊乱:严重的威胁生命的感染,例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道,有证据表明一定类型的感染如结核和非典型分枝杆菌感染有较高的发生率。
在使用本品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病(PML)病例中有患者死亡,报告的病例一般具有PML的危险因素,包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。
在使用本品治疗的患者中有BK病毒相关性肾病的报道。这种感染可能造成严重的后果,有时可致肾移植失败。
在接受本品联合其他免疫抑制剂治疗的患者中,有报道发生单纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)。
先天性疾病:在怀孕期间联合应用吗替麦考酚酸酯和其它免疫抑制剂的孕妇的新生儿上有先天性畸形包括耳畸形的报道。
本品上市后的其他不良反应同在对照的肾脏,心脏和肝脏移植研究中的不良反应相似。
本药的过敏反应已被观察到,因此吗替麦考酚酯禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。吗替麦考酚酯静脉制剂禁用于对聚山梨醇酯80(吐温)有超敏反应的患者。孕妇用药信息以及避孕要求参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。
接受免疫抑制剂治疗的患者,包括联合用药,接受吗替麦考酚酯作为部分免疫抑制治疗,发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加,尤其是皮肤(见【不良反应】)。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关,而与特定的免疫抑制剂无关。
由于患者发生皮肤癌的危险性增加,应通过穿防护衣或含高防护因子的防晒霜来减少暴露于阳光和紫外线下。
应告知接受本品治疗的患者,在出现任何感染症状、意外瘀肿、出血或其他骨髓抑制表征时应立即汇报。
免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性,包括条件致病菌感染,致死感染和败血症。这种感染包括潜伏病毒的再激活如乙肝或丙肝病毒的再激活,或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制剂治疗的肝炎病毒携带者因乙肝或丙肝病毒再激活引发肝炎的病例报道。
在使用本品治疗的患者中报告的与JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病(PML)病例中有患者死亡,PML通常表现为轻偏瘫、冷淡、意识模糊、认知障碍和共济失调。报告的病例一般具有PML的危险因素,包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者,医生应考虑对报告有神经症状的患者采取PML鉴别诊断,还应该考虑将神经病学家的会诊意见作为临床指征。
在肾移植后使用本品治疗的患者中有BK病毒相关性肾病的报道,这种感染可能造成严重的后果(包括肾功能恶化和肾移植失败)。对病人进行监测有助于发现其罹患BK病毒相关性肾病的风险。有发生BK病毒相关性肾病迹象的患者应考虑降低其免疫抑制剂的用量。
在每日接受3g本品治疗的肾移植患者、心脏移植患者和肝移植患者中,分别有2.0%、2.8%、3.6%患者出现严重嗜中性粒细胞减少症[嗜中性粒细胞绝对计数(ANC) <0.5 × 103/?L](见【不良反应】)。接受本品治疗的患者应监控嗜中性粒细胞减少症的出现情况(见【注意事项】:实验室检验)。嗜中性粒细胞减少症的出现可能与本品自身有关,也可能与合用药物、病毒感染或组合原因等有关。如果出现嗜中性粒细胞减少症(ANC <1.3 × 103/?L),应中断本品给药,或降低剂量,完成适宜的诊断性检验,同时给予患者适当治疗(见【用法用量】)。观察到预防肾移植、心脏移植或肝移植排异反应患者最常出现嗜中性粒包减少症的时间是移植后31~180天。
在接受本品联合其他免疫抑制剂治疗的患者中,有报道发生单纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)。吗替麦考酚酯导致PRCA的机理尚不清楚;其他免疫抑制剂作为联合应用药物在免疫抑制治疗中引起PRCA的相关作用也尚不清楚。在一些病例中,随着本品剂量的减小或中止,发现PRCA是可逆的。然而,对于移植患者,降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥风险。
注意:本品注射液不得通过静脉快速注射或推注给药。
患者应被告知在本品治疗中进行疫苗接种可能效果欠佳。而且应当避免使用减毒活疫苗(见【药物相互作用】)。流感疫苗接种是有益的。流感疫苗接种时,处方者应当参考国家指南。
吗替麦考酚酯同消化系统副反应的发生率增高有关,包括较多的肾肠道溃疡、出血、穿孔,所以吗替麦考酚酯应慎用于有活动性严重消化系统疾病的患者。
理论上讲,因为吗替麦考酚酯是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,应避免用于罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)遗传缺陷的患者,如莱-尼综合征和Kelley-Seegmiller综合征。
不推荐吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤联合使用,因为两者都可能引起骨髓抑制,联合给药没有进行临床研究。
考来烯胺会明显降低MPA AUC,当吗替麦考酚酯与其他会干扰肠肝的循环的药物联合使用时应当注意,因为这些药物可能会降低吗替麦考酚酯的疗效。
因此肾脏移植患者应避免使用大于1 g bid的剂量,且需严密观察。
出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整,但患者应被密切监测。没有严重肾功能衰竭的心脏或者肝脏移植患者数据。
与年轻人相比,老年患者发生不良事件的风险更高(见【不良反应】)。
本品口服混悬液含有甜味剂,可产生苯基丙氨酸(相当于每5 mL口服混悬液2.78 mg)。因此,苯丙酮尿症的患者应慎用本品口服混悬液。
- ? 为患者出示完整给药说明,同时告知患者淋巴增生性疾病和某些其他恶性肿瘤的风险可能增加。
- ? 告知患者,在接受本品治疗期间,需要患者反复接受实验室检验。
- ? 告知育龄妇女,当在怀孕期间使用本品时,可能在前3个月内增加流产风险,还增加出生缺陷风险,他们必须采取有效避孕措施。
- ? 与育龄女性患者商讨怀孕计划。
- ? 在开始接受本品前4周内,育龄妇女必须采取高效避孕措施(同时采取两种措施),当本品停止治疗后6周内,还必须继续采取避孕措施(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
- ? 计划怀孕患者不应接受本品治疗,除非采用其他免疫抑制剂不能成功治疗。
在治疗的第一个月,应每周完成一次全血细胞计数,在治疗的第二个月和第三个月内,应每月完成两次检验,然后至一年时每月完成一次检验。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
致畸效应:妊娠分类 D(FDA分类)
在动物生殖毒理学研究中,当无母体毒性情况下,胎儿吸收和畸形的发生率升高。根据体表面积转换,雌性大鼠和雌性兔子接受的吗替麦考酚酯(MMF)剂量相当于肾移植和心脏移植患者所接受人用剂量的0.02~0.9倍。在大鼠子代中发生的畸形包括无眼、无下颌和脑积水。在兔子子代中发生的畸形包括心脏异位、肾脏异位、膈疝和脐疝。
当将MMF给予孕妇时,可能对胎儿造成致命性伤害。在妊娠期间使用MMF与前三个月流产风险升高、先天性畸形风险升高等相关,特别是外耳和其他面部异常(包括腭裂和唇裂)及四肢远端、心脏、食道和肾脏异常等。孕妇应当避免使用本品,除非对胎儿的潜在益处大于潜在风险。
育龄妇女在开始治疗前1周内,血清或者尿液妊娠试验应当阴性,敏感度至少为50 mIU/mL。建议医师在取得妊娠试验阴性报告之前,不要开始本品治疗。
患者在开始本品治疗之前,在治疗期间以及中止治疗后6周都必须采取有效的避孕措施,这也包括有不育症病史的患者,已行子宫切除术的患者无需避孕。除非采取节制的方法,否则患者必须同时采取两种可靠的避孕方法(见【药物相互作用】)。如果在治疗过程中怀孕,医生和患者应讨论是否要继续怀孕。
对大鼠的研究发现本药可从乳汁中分泌。但尚不知在人类中是否会分泌到母乳中。由于很多药物可分泌到乳汁中,并且此药对哺乳的新生儿可产生潜在的严重不良反应,因此应根据此药对乳母的重要性,决定中止哺乳或停药。
根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据,推荐剂量是吗替麦考酚酯口服600 mg/m2 bid(最大至1 g bid)(参见【药理毒理】、【临床试验】、【不良反应】和【用法用量】)。
在接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
吗替麦考酚酯的临床试验中未包括足够的65岁或以上的老年人,不能确定老年人的效果是否与年轻人不同。其他报道的临床经验也没有确定老年人和年轻人的效果差异。总的来说,老年人的剂量选择要慎重,因为更多老年人的肾脏、心脏和肝脏功能下降和更多合并应用其他药物。与年轻人相比,老年人的不良反应可能更多见。
阿昔洛韦:同时服用吗替麦考酚酯和阿昔洛韦,MPAG和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。由于肾功能不全时,MPAG 血浆浓度升高,阿昔洛韦浓度也升高,所以两种药物竞争从肾小管分泌的潜在性的存在,使两种药物的血浆浓度可能进一步升高。
抗酸药和质子泵抑制剂(PPI):同时服用本品和抗酸药(如氢氧化镁和氢氧化铝)或质子泵抑制剂(包括兰索拉唑和泮托拉唑)时,可以观察到吗替麦考酚酸(MPA)暴露量降低。但对比同时服用质子泵抑制剂的患者和未同时服用质子泵抑制剂的患者,其移植排
斥率或移植失败率无显著差异。基于这些数据,可将这一结果外推至所有抗酸药,因为在同时服用本品和氢氧化镁或氢氧化铝时,MPA暴露量的降低比同时服用本品和PPI时轻微很多。
消胆胺:正常健康受试者,预先服用消胆胺4天,4 g tid,单剂给药吗替麦考酚酯1.5 g,MPA的AUC下降约40%。推荐吗替麦考酚酯不和消胆胺或其他影响肝肠循环的药物合用。
环孢菌素A:环孢菌素A(CsA)的药代动力学不受吗替麦考酚酯的影响。但在肾移植患者中,与联合使用西罗莫司和类似剂量本品的患者相比,合并使用本品和环孢菌素A可将MPA降低30~50%。
更昔洛韦:根据推荐剂量的单剂口服麦考酚酯和静注更昔洛韦的研究结果,和已知肾损伤对吗替麦考酚酯(见【药代动力学】和【注意事项】)与更昔洛韦药代动力学的影响,预计这些试剂的联合给药(竞争肾小管分泌的机制)将导致MPAG和更昔洛韦浓度的增加。预计MPA药代动力学没有实质性改变,也无需调整吗替麦考酚酯的剂量。在肾损伤的患者当中,吗替麦考酚酯与更昔洛韦或者它的前药,如缬更昔洛韦联合给药时,应对其进行仔细监视。
口服避孕药:口服避孕药的药代动力学不受同服本品的影响。18例银屑病的妇女连续3个月经周期的研究表明,吗替麦考酚酯 (1 g bid)与含有乙炔雌醇(0.02~0.04 mg)和左炔诺孕酮(0.05~0.20 mg),去氧孕烯(0.15 mg)或孕二烯酮(0.05~0.10 mg)的结合型口服避孕药联合给药,黄体酮、LH和FSH的血清水平无显著影响,暗示吗替麦考酚酯对口服避孕药的卵巢抑制功能可能无影响。
利福平:经过剂量校正以后,在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到MPA 的暴露(AUC0~12h)下降了70%。因此建议在合并使用此药的时候,对MPA的暴露水平进行监测,并相应地调整本品的剂量,以维持临床疗效。
他克莫司:在接受肝脏移植的患者中,合并使用他克莫司和本品对MPA 的AUC或Cmax没有影响。最近在肾移植患者中进行的一项研究也观察到了类似结果。
在肾移植患者中发现,本品不会改变他克莫司的浓度。
但是在肝脏移植患者中,给予他克莫司服用者多剂本品(1.5 g,一天两次)后,他克莫司的AUC大约增加20%。
甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、氟哌酸和甲硝唑:单独将本品与任何抗生素联合使用未观察到对MPA的全身暴露量产生影响。相反,给予单剂本品后,联合使用氟哌酸和甲硝唑可以将MPA的AUC0~48 降低30%。
环丙沙星和阿莫西林/克拉维酸:据报道,肾脏移植受者口服环丙沙星(或阿莫西林)和克拉维酸后,MPA初始剂量浓度(谷值)在服药当天随即降低54%。持续服用抗生素,
这一作用有减弱的趋势,停药后该作用消失。初始剂量水平的改变可能并不能准确反映MPA的全身曝露量,因此尚不清楚这些观察结果的临床相关性。
其它相互作用:吗替麦考酚酯与丙磺舒合用,在猴子试验中可使血浆MPAG AUC升高3倍。因此,其他从肾小管分泌的药物都可能与MPAG竞争,因此可使MPAG和其他通过肾小管分泌的药物浓度升高。
在成人和儿童患者中,合并使用司维拉姆和本品可以使MPA的Cmax和AUC0~12 分别降低30%和25%。这些数据表明,首选在服用本品后2小时应用司维拉姆和其他钙游离磷酸盐结合剂,从而将其对MAP吸收的影响降至最低。
活疫苗:免疫反应损伤的患者不应当使用活疫苗。对其他疫苗的抗体反应也可能会减少。
临床试验及上市后经验中已有吗替麦考酚酸酯过量的报告。其中许多病例没有不良事件。在报告了不良事件的药物过量病例中,不良事件属于药物已知的安全性范围特征。
估计吗替麦考酚酸酯过量可能会导致免疫系统的过度抑制,增加感染和骨髓抑制的易感性(见【注意事项】)。如果出现中性粒细胞降低,请停用本品或减少剂量(见【注意事项】)。
血液透析不能清除MPA。但是,如果MPAG血浆浓度较高(大于100 μg/ml),则可以清除少量MPAG。另外,通过增加药物的分泌,MPA可被胆酸结合剂消除,如消胆胺(见【药代动力学】)。
多个随机双盲多中心的试验研究了吗替麦考酚酯和强地松、环孢素A联合应用对移植器官排斥反应的安全性和有效性,其中肾移植试验3个、心脏移植试验1个和成人肝移植试验1个。
一个随机开放多中心注册试验研究了吗替麦考酚酯和强地松、他克莫司合用预防肝移植器官排斥反应的安全性和有效性。
3个试验中比较了2个剂量(1 g bid和1.5 g bid)的口服吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤对预防急性排斥事件的作用,均与环孢素A和强的松联合应用。其中1个试验应用抗胸腺球蛋白治疗。这些试验在不同的单位进行,1个包括美国的14研究单位,1个包括了欧洲的20个研究单位,1个包括欧洲、加拿大和澳大利亚的21个研究单位。
主要的疗效指标是移植后最初6月内治疗失败的每个治疗组的患者比例,治疗失败定义为活检证实的急性排斥反应、发生死亡、移植失败或无活检证实排斥反应但因其他任何
原因提前中断研究。吗替麦考酚酯与抗胸腺球蛋白治疗(1个试验)和环孢素A/强的松(所有3个试验)联合方案与下列治疗方案进行了比较:1. 抗胸腺球蛋白/硫唑嘌呤/环孢素A/强的松,2. 硫唑嘌呤/环孢素A/强的松,3. 环孢素A/强的松。
吗替麦考酚酯和环孢素A/强的松联合方案能降低移植后最初6个月内的治疗失败的发生率。下表总结了这些试验的结果。这些表格显示了治疗失败患者的比例,活检证实的发生急性排斥反应患者的比例,除死亡和移植失败且无活检证实排斥反应外的由于其他任何原因提前中断研究的患者比例。提前中断研究的患者要随访死亡和移植失败情况,累积死亡和移植失败发生率单独总结。提前中断研究的患者不随访终止研究后的排斥反应的发生情况。吗替麦考酚酯治疗组除死亡和移植失败且无活检证实排斥反应外的由于其他任何原因提前中断研究的患者比例高于对照组,在吗替麦考酚酯3 g/d组最高。因此急性排斥反应的比例可能会偏低,尤其在吗替麦考酚酯3 g/d组。
肾脏移植试验治疗失败的发生率
(活检证实的排斥反应或因其他任何原因早期中断研究)
无急性排斥反应的早期中断研究b |
欧洲/加拿大/澳大利亚试验c |
无急性排斥反应的早期中断研究 |
无急性排斥反应的早期中断研究 |
a 抗胸腺球蛋白/吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤/环孢素A/强的松
b 不包括因死亡或移植失败而早期终止研究的病例
c 吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤/环孢素A/强的松
d 吗替麦考酚酯或安慰剂/环孢素A/强的松
12月时累积移植失败或死亡发生率总结如下:尚未发现吗替麦考酚酯治疗在移植失败或患者死亡方面的优势。在数据上,3个试验均表明吗替麦考酚酯2 g/d或3 g/d治疗组的患者临床结果好于对照组,3个试验中的2个表明吗替麦考酚酯2 g/d治疗组的患者临床结果好于3 g/d治疗组。所有治疗组中提前终止吗替麦考酚酯治疗的患者在移植失败和1年死亡率方面均较差。
累积移植失败和12月时患者死亡率
欧洲/加拿大/澳大利亚 |
一项开放的安全性和药代动力学研究在美国(9个中心)、欧洲(5个中心)和澳大利亚(1个中心)完成,100例儿童(3月~18岁)服用吗替麦考酚酯口服混悬液600 mg/ m2 bid(最大至1 g bid)和环孢素A/强的松预防肾脏的同种异体肾移植的排斥反应。儿童患者可很好耐受吗替麦考酚酯(见【不良反应】),药代动力学方面与成人口服吗替麦考酚酯胶囊1 g bid相类似(见【药代动力学】)。各年龄组(3月~6岁、6~12岁和12~18岁组)的活检证实的排斥反应相类似。6月时总的活检证实的排斥反应比例与成人相类似。移植后12月时移植失败(5%)或死亡发生率(2%)与成人肾脏移植患者相似。
一项关于心脏移植受体的双盲随机平行对照的多中心试验在美国的20个中心、加拿大的1个中心、欧洲的5个中心和澳大利亚的2个中心完成。总共入组650例患者,其中72例未服用研究药物,578例服用了研究药物。患者服用吗替麦考酚酯1.5 g bid(n=289)或硫唑嘌呤1.5~3.0 mg/kg/d(n=289),同时联合应用环孢素A/强的松作为维持性免疫抑制治疗。2个主要的疗效指标是:1. 移植后最初的6月内至少有一次心脏内膜心肌活检证实的排斥反应同时合并有血液动力学障碍、再次移植或死亡的患者比例;2. 移植后最初12月内死亡或再次移植的患者比例 。提前退出治疗的患者要随访6月内的同种移植排斥发生率和12月内的死亡率。
- 1. 排斥反应:有活检证实同时合并有血液动力学障碍的排斥反应在吗替麦考酚酯治疗组和硫唑嘌呤治疗组之间无差别。
- 2. 生存率:在12月内死亡或再次移植方面吗替麦考酚酯治疗组至少不差于硫唑嘌呤治疗组。(见下表)
6月内的排斥反应/12月内的死亡或再次移植
6月内有活检证实同时合并有血液动力学障碍的排斥反应* |
12月内死亡或再次移植 |
*符合下列任何标准即认为有血液动力学障碍:肺毛细血管楔压≥20 mm或升高25%;心脏指数<2.0 L/min/m2或降低25%;心脏射血分数≤30%;肺动脉血氧饱和度≤60%或降低25%;新出现的收缩期第3心音奔马律;分数缩短≤20%或下降25%;需强心治疗维持临床稳定。
一项关于肝脏移植受体的双盲随机平行对照的多中心试验在美国的16个中心、加拿大的2个中心、欧洲的4个中心和澳大利亚的1个中心完成。总共入组565例患者。根据试验方案,患者先接受静脉吗替麦考酚酯1 g bid至14天,然后接受口服吗替麦考酚酯1.5 g bid,或先接受静脉硫唑嘌呤1~2 mg/kg/d,然后口服硫唑嘌呤1~2 mg/kg/d,同时联合应用环孢素A/强的松作为维持性免疫抑制治疗,实际上试验中最初口服硫唑嘌呤的中位值是1.5 mg/kg/d(范围为0.3~3.8 mg/kg/d),1年时的口服硫唑嘌呤的中位值是1.26 mg/kg/d(范围为0.3~3.8 mg/kg/d)。两个主要的疗效指标是:1. 移植后最初的6月内有一次或多次活检证实并需要治疗的排斥反应、死亡或再次移植的患者比例;2. 移植后最初12月内移植失败的患者比例 。提前退出治疗的患者要随访12月内的同种移植排斥发生率和移植失败(死亡或再次移植)的发生率。
结果: 与环孢素A/强的松联合应用,吗替麦考酚酯较硫唑嘌呤更能降低6个月内的急性排斥反应发生率,而1年时的死亡和再移植的发生率相似。
6个月内的排斥反应/12月内的死亡或再次移植
6月内活检证实需要治疗的移植反应(包括死亡和再移植) |
一项关于肝脏移植受体的随机、多中心、开放注册试验在中国的9个中心完成。总共入组64例平均年龄46岁的良性终末期肝病接受首次肝移植的患者。根据伯明翰大学外科130名肝移植病人临床接受两种不同的免疫抑制方案(吗替麦考酚酯+低剂量他克莫司+糖皮质激素和他克莫司+糖皮质激素)的回顾性研究(论证了以他克莫司为基础方案增加吗替麦考酚酯能明显减少同种异体肝移植急性排斥反应的发生率:吗替麦考酚酯+低剂量他克莫司+糖皮质激素组:26.0%,他克莫司+糖皮质激素组:45.0%,并且能明显减少他克莫司的剂量,以及能减少肾毒性的发生)的基础上,设计本试验方案,治疗组患者31例接受吗替麦考酚酯片剂0.5~1.0 g,每日2次,同时联合应用他克莫司/强的松作为维持性免疫抑制治疗(剂量的选择,按照中国人群的临床要求);对照组患者33例联合应用他克莫司/强的松作为维持性免疫抑制治疗。两个主要的疗效指标是:1. 评价以他克莫司为基础方案增加本品(0.5~1.0 g,每日2次,空腹,口服至12周)预防急性排斥的疗效;2. 观察肝移植后12周内急性排斥反应的发生率、程度。两个次要的疗效指标是:1. 急性排斥反应中使用OKT3、ATG、ALG治疗的患者人数;2. 在研究过程中活检证实为急性排斥反应的次数。在12周研究过程中出现的急性排斥反应数5例,占9.6%,均经活检证实,其中治疗组1例,属轻度急排,占3.6%,对照组4例,2例属轻度急排,1例中度急排,1例重度急排,占16.7%。5例急排中4例在甲基强的松龙冲击,1例在增大他克莫司剂量的治疗后得到缓解或控制。
结果:1. 吗替麦考酚酯对肝移植术后急性排斥反应的预防有效:整个试验入选64例患者,出现的急性排斥反应数5例,对照组的急排发生率是治疗组的4.6倍。2. 吗替麦考酚酯没有明显的肝、肾毒性:在不良事件中,转氨酶升高4例,治疗组与对照组各2例,3例与他克莫司有关,4例均与吗替麦考酚酯无关;治疗组在术后4周转氨酶水平显著低于对照组,两组的其他治疗没有差别;说明吗替麦考酚酯对肝脏无明显毒性,具有良好地保护术后早期移植肝的作用。两组从血肌酐、尿素氮水平看,在各个时间段均无显著性差异,也就是说,增加吗替麦考酚酯后,不增加肾损害。3. 吗替麦考酚酯可引起肝移植术后部分患者消化系统症状,但停药后可消失:本试验64人中24人出现消化系统症状和体征(恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、食欲不振、体重减轻、胆道并发症),其中与药物可能有关的主要为恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、食欲不振。这些症状在停用吗替麦考酚酯或不需处理均缓解,无严重的后果。4. 吗替麦考酚酯未发现有致命性的副作用。
在实验动物模型中已经证实吗替麦考酚酯能延长同种异体移植物的存活期(包括肾脏、心脏、肝脏、大肠、肢体、小肠、胰岛和骨髓移植)。
吗替麦考酚酯也能逆转狗肾脏和大鼠心脏移植模型中的急性排斥反应。在大鼠的主动脉和心脏同种移植模型和猿类心脏异种移植模型中吗替麦考酚酯也能抑制增殖性动脉血管病。在这些实验中,吗替麦考酚酯为单独使用或和其他免疫抑制剂合用。在动物模型中吗替麦考酚酯表现出抑制免疫介导的炎性反应,在鼠类的肿瘤移植模型中还可抑制肿瘤的生长和延长生存期。
吗替麦考酚酯口服后可迅速吸收并水解为MPA的形式,是活性代谢产物。MPA是强效的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,因此能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成DNA。因为T和B淋巴细胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成,而其他的细胞可以利用补救途径,因此MPA有抑制淋巴细胞增殖的作用。MPA可以抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T和B淋巴细胞增殖。MPA还可以抑制B淋巴细胞产生抗体。MPA可以抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化,而糖蛋白的糖基化是细胞与内皮细胞粘附相关的,因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应,如白介素-1和白介素-2的产生等,但可以抑制这些早期反应所导致的DNA合成和增殖反应。
在小鼠104周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中,每日达180 mg/kg无致癌性。通过体表面积的差异校正,最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量(2 g/d)的0.5倍,是心脏移植剂量(3 g/d)的0.3倍。在大鼠104周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中,每日达15 mg/kg无致癌性。通过体表面积的差异校正,最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.08倍,是心脏移植剂量的0.05倍。虽然动物接受的剂量低于患者接受的剂量,但这是这些种属动物能耐受的最大量,足以评价对人类的潜在危害(见【注意事项】)。
5个实验评价了吗替麦考酚酯潜在的遗传毒性。吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶分析和体内小鼠微核分析中显示有遗传毒性,在微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变分析中显示无遗传毒性。
吗替麦考酚酯在20 mg/kg/d时对雄性大鼠的生殖能力无影响。通过体表面积的差异校正,这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.1倍,是心脏移植剂量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育研究中,在剂量为4.5 mg/kg/d时母鼠未出现毒性反应而F1代出现了畸形(主要是头和眼)。通过体表面积的差异校正,这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.02倍,是心脏移植剂量的0.01倍。对F1代或随后后代的生殖和生育无影响。
口服或静脉给药后,吗替麦考酚酯迅速并完全代谢为活性代谢产物MPA。药物口服吸收迅速和基本完全吸收。MPA代谢为酚化葡萄糖醛麦考酚酸(MPAG)的形式,后者无药理活性。原药吗替麦考酚酯在静脉注射的过程中在身体中可以检测到,注射停止或口服后很短时间(大约5分钟)吗替麦考酚酯的浓度低于可定量的下限(0.4 μg/ml)。
吸收:在12例健康志愿者中口服吗替麦考酚酯的平均绝对生物利用度相当于静注的94%(根据MPA的AUC)。在肾移植患者中多次给药至每天3 g时,MPA血浆浓度时间曲线下面积(AUC)表现为与剂量成比例的增高(见下述药代动力学参数表)。
在肾移植患者每天用药1.5 g bid时,食物(27克脂肪,650大卡热量)对吸收的程度无影响(根据MPA的AUC)。但食物使MPA的Cmax降低40%(见【用法用量】)。
分布:在12例健康志愿者中静脉注射和口服的MPA的平均(±标准差)表观分布容积分别为3.6(±1.5)和4.0(±1.2)L/kg。在与临床相应的浓度,97%的MPA与血浆白蛋白结合。在稳定期肾移植患者中MPAG正常浓度下,82%的MPAG与血浆白蛋白结合;但MPAG的浓度升高时(见于肾功能异常和肾移植术后移植物功能延迟的患者),因为MPAG和MPA竞争与白蛋白结合,MPA与白蛋白的结合下降。血和血浆的放射性浓度的平均比值约为0.6,提示了MPA和MPAG没有广泛分布到血液的细胞成分。
在体外研究中评价了其他试剂对MPA与血清白蛋白或血浆蛋白结合的影响,水杨酸(在血清白蛋白中25 mg/dL时)和MPAG(在血浆蛋白中≥460 μg/mL时)可以增加游离MPA的比例。在超过临床中能遇到的浓度时,环孢素A、地高辛、萘普生、强地松、心得安、免疫抑制剂、茶碱、甲苯磺丁脲和华法令均不增加游离MPA的比例。MPA的浓度高达100 μg/mL时对华法令、地高辛和心得安与蛋白结合无影响,但使茶碱的结合由53%降低到45%,使苯妥英钠的结合由90%降低到87%。
代谢:口服或静脉给药后吗替麦考酚酯完全代谢为活性产物MPA。口服给药后在全身吸收前就代谢为MPA。MPA主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成酚化葡萄糖醛麦考酚酸(MPAG),后者不是药理学上的活性成份。在体内,MPAG通过肝肠循环被转化成MPA。在健康志愿者口服吗替麦考酚酯后尿中也可检测到下列2-羟基乙基吗啉成分:N-(2-羧基乙基)-吗啉、N-(2-羟基乙基)-吗啉和N端氧化的N-(2-羟基乙基)-吗啉。
在服药后6~12小时后可观察到血浆MPA浓度的第二个峰值。同时服用消胆胺(4 g,tid),可以使MPA的AUC大约降低40%(主要降低了AUC曲线的终末部分的药物浓度)。这个现象提示了肝肠循环提高了MPA的血浆浓度。
肾功能不全患者的吗替麦考酚酯的代谢物血浆浓度升高,MPA提高50%和MPAG提高3到6倍。
清除:只有少量以MPA形式从尿液中排出(不足剂量的1%,可忽略)。口服放射标记的吗替麦考酚酯后,原有放射剂量可以完全回收,服用剂量的93%在尿中回收,6%在粪
便中回收。大多数(约87%)药量以MPAG的形式从尿液中排出。在临床应用的浓度下,MPA和MPAG通常不能通过血液透析清除。但是MPAG的血浆浓度升高(>100 μg/mL)时少量MAPG可通过血液透析清除。胆酸结合剂,如消胆胺,通过影响药物的肝肠循环可以降低MPA的曲线下面积(见【药物过量】)。
MPA的半衰期和血浆清除率的平均值(±标准差)在口服给药分别为17.9(±6.5)小时和193(±48)mL/min,在静脉给药分别为16.6(±5.8)小时和177(±31)mL/min。
健康志愿者、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者的药代动力学:下面用平均值(±标准差)来表明MPA的药代动力学参数,包括健康志愿者吗替麦考酚酯一次给药的参数和肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者多次给药的参数。肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者在移植后的早期(移植后40天内)较移植后晚期(移植后3~6月)的MPA AUC大约低20~41%,平均Cmax低32~44%。
在肾脏移植患者刚移植后静脉给予吗替麦考酚酯(1 g,2小时输完,bid,连用5天)的MPA AUC较口服同样剂量者高约24%。在肝脏移植患者中静脉给予吗替麦考酚酯1 g bid,随后给予口服1.5 g bid的MPA AUC的平均值与肾脏移植后给予1 g bid相似。
健康志愿者(单次剂量)、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者(多次给药)
给予吗替麦考酚酯后的药代动力学参数
(每天二次给药)移植后时间 |
(每天二次给药)移植后时间 |
(每天二次给药)移植后时间 |
AUC(0~12h)的数值是从4小时取样的数据中推断得到的,2片500 mg的片剂与4片250 mg的片剂生物等效。
特殊人群的药代动力学:下面用平均值(±标准差)来表明在肾功能或肝功能异常的非移植患者单次口服吗替麦考酚酯的MPA的药代动力学参数。
在一个单剂研究中口服胶囊或静脉40 min给药,严重慢性肾功能不全的志愿受试者(肾小球滤过率(GFR)小于25ml/min/1.73m2)的血浆MPA的AUC比正常健康志愿者(GFR>80mL/min/1.73m2)高75%。而且单次服用后,严重肾功能不全的志愿受试者MPAG的AUC比正常健康志愿者高3~6倍,这与我们已知的MPAG由肾脏消除一致。MPAG长期增高的安全性尚无数据。
严重慢性肾功能不全者(GFR小于25ml/min/1.73m2)单次静脉给药1 g的血浆MPA AUC为62.4(±19.3)μg.h/mL(n=4)。对严重慢性肾功不全患者,多剂量吗替麦考酚酯的代谢情况尚未研究(见【注意事项】和【用法用量】)。
肾移植术后移植物功能延迟的患者平均MPA的AUC(0~12h)与那些移植物功能正常的术后患者相类似。在出现移植物功能延迟的患者中有可能出现短暂的血浆MPA游离比例增高或浓度升高,但在出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均MPAG的AUC(0~12h)与那些移植物功能正常的术后患者相比高2~3倍(见【注意事项】和【用法用量】)。
在8例肾移植后原发性移植物无功能的患者中,28天多次给药后血浆MPAG的浓度累积到6~8倍,MPA的浓度累积到1~2倍。
吗替麦考酚酯的药代动力学并不因血液透析而改变。血液透析通常不能清除MPA和MPAG。但是MPAG的血浆浓度升高(>100μg/mL)时少量MAPG可通过血液透析清除。
18例酒精性肝硬化和6例健康志愿者参加了单次剂量(1g 口服)的研究,结果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的药代动力学参数相似,提示了肝脏对MPA的葡萄糖醛酸化过程相对不受肝实质疾病的影响。但是要注意到不知因何原因本试验中健康志愿者的AUC较其他试验的健康志愿者低50%,这样使健康志愿者和酒精性肝硬化者之间很难比较。其他原因的肝脏疾病如原发胆汁性肝硬化可能产生不同效果。6例因酒精性肝硬化而重度肝
功能异常(氨基比林呼吸实验小于剂量的0.2%)患者给予单次剂量(1 g 静脉给药),MMF可以迅速转换为MPA。MPA AUC为44.1(±15.5)μg.h/mL。
在同种异体移植后接受了吗替麦考酚酯口服混悬液600 mg/m2 bid治疗的55例儿童(1~18岁)中评价了MPA和MPAG的药代动力学参数。MPA的药代动力学参数见下表。
不同年龄和同种异体移植后不同时间的MPA的药代动力学参数(平均值±标准差)
d 一个亚组为1~6岁
儿童服用吗替麦考酚酯混悬液600 mg/m2 bid(最大1 g bid)的平均MPA AUC值与成人肾移植后早期服用吗替麦考酚酯胶囊1 g bid相似。数据的变异率很大。在成人中观察到移植后早期的MPA AUC 值是移植后晚期(>3月)的45%~53%。在1~18岁间的儿童,移植后早期和晚期的MPA AUC值相似。
吗替麦考酚酯在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。
本品应在15~30℃干燥处保存。在包装上标明的有效期后不能再服用。
药品请存放于小孩接触不到处。
企业名称:上海罗氏制药有限公司