阿法替尼治疗HER2突变的非小细胞肺癌成功案例
　　人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2, Her-2）属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。该家族有4位成员，分别是ERBB1，ERBB2，ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是大名鼎鼎的EGFR，即表皮生长因子受体-1，Her-1，关于它的研究非常成熟，目前一代、二代、三代EGFR-TKI都是主要针对它的，而且取得了惊人的疗效。
　　ERBB2，就是Her-2，也是我们今天话题的主角。Her-2被激活后形成同源或与EGFR结合形成异源二聚体，加强EGFR信号传导通路，它也属于NSCLC的驱动基因。Her-2的激活可见于多种肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺肿瘤、子宫内膜癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。
　　NSCLC中Her-2的变化包括：HER2蛋白过表达，Her-2基因扩增以及Her-2基因突变。与EGFR基因突变类似，Her-2基因突变主要见于女性，不吸烟及肺腺癌患者。
　　与乳腺癌相比，对有Her-2改变的NSCLC，采用针对Her-2靶点的很少。Trastuzumab（曲妥珠单抗），是一种针对HER2受体胞外IV区的单克隆抗体，但是对HER-2表达阳性NSCLC并未显示良好效果。相反，使用针对EGFR和HER2靶点的酪氨酸激酶抑制剂可能有一定疗效。
　　在这些激酶抑制剂中，afatinib（阿法替尼），勃林格殷格翰公司产品，是一种不可逆ERBB家族成员抑制剂。临床前研究显示：阿法替尼对Her-2基因第776号密码子插入突变的非小细胞肺癌细胞株有抑制作用。而临床上关于Her-2突变采用阿法替尼治疗有效的资料很少，仅限于高加索裔人群中的少数病例报道。
　　今天，带给大家一例亚裔患者，具有Her-2基因突变，采用阿法替尼治疗有效的病例。
　　案例报道
　　50岁，韩国女性，不吸烟，2015-2患者主诉上呼吸道感染症状，咳嗽，咳痰，轻度后背疼痛。胸部CT显示，右上肺占位，局部淋巴结肿大，伴双肺多发粟粒样结节（如图1A所示）。
　　EBUS-TBNA以及分期评估检查诊断为：右上肺（IV期），伴双肺，T12，左侧股骨以及脑转移。原发病灶以及纵隔淋巴结标本进行EGFR基因和ALK融合均阴性。
　　患者进行了4周期培美曲塞联合顺铂的化疗，疗效评估为稳定（如图1B所示）。患者一般情况弱，未进行维持治疗。2月后，患者病情进展，表现为肺内结节增多，右上肺肿块增大，如图1C所示。
图1 患者多次胸部CT检查
　　患者开始口服吉非替尼2个月作为二线治疗，但患者因为胃肠道反应重，且肺内病灶进一步进展而停用吉非替尼治疗。头部MRI评估颅内病灶也进一步进展。患者整体一般情况虚弱，恶心，后背疼痛，患者拒绝接受三线化疗。
　　2015-9患者同意将最初诊断的标本进行二代测序（NGS），提示Her-2基因20外显子第2437号碱基发生突变（c.2437 A&G），导致第813号氨基酸由天门冬氨酸变成天冬酰胺酸。
　　同时患者病理标本显示：肿瘤细胞低分化，部分呈腺腔样排列。免疫组化显示c-erbB2在胞膜呈弱阳性表达，如图2所示。这个Her-2突变既往未曾报道。
　　2015-10患者开始口服阿法替尼 40mg qd治疗，患者1月后症状明显改善，背痛缓解，胸片及CT显示肺部结节以及右上肺病灶明显缩小，如图3所示。颅内病灶稳定。因胃肠道反应明显，阿法替尼调整为20mg qd，末次随访2016-2患者病情稳定，此后失访。
图2 NGS显示Her-2基因第2437碱基A&G突变 &病理显示肿瘤细胞低分化，部分排列为腺腔样结果，免疫组化示胞膜c-erbB2弱阳性
图3 &阿法替尼1月后，胸片可见粟粒样结节明显减少；6周后，CT评估肺内结节，右上肺肿块明显缩小
　　Her-2基因常见是20外显子插入突变（约占80%），大部分集中在775密码子和831密码子之间，包括：A775_G776 ins YVMA、G776&VC、P780_Y781 ins GSP、V777_G778 ins CG、M774 del ins WLV、G776&LC、L755S、G776C、G776L、V777L，以及该例韩国患者的N813D；Her-2靶向治疗包括：抗HER-2的单克隆抗体（Trastuzumab、pertuzumab）和Her-2酪氨酸激酶抑制剂[afatinib、dacomitinib(ORR12%)、Neratinib(ORR 18.2%)]；根据有限的临床资料，NCCN推荐Trastuzumab和afatinib治疗Her-2突变的NSCLC；对肿瘤标本的检测，不要只满足于EGFR、ALK、ROS1、C-Met，还要想到Her-2，推荐NGS。
责任编辑: 晨凫
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肺鳞癌可以用阿法替尼片吗
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是治疗晚期胃癌的靶向药物，如果化疗耐药了，经济条件好可以试试。有的病人有效。这个时候应该在{刘也癌之坚持到底}了解更多靶向药。总是会有适合的
阿法替尼说明书只用于胃癌，但是按照原理可以用于其他治疗效果不好的鳞癌，因为药物不是针对肿瘤，而是针对肿瘤新生血管的，所以药物靶点是血管内皮。我们临床也在试用，其他单位报告效果也还不错。祝好运。
以上回答修正一下，以上我说的是阿帕替尼。阿法替尼可以用于肺鳞癌，好像国内还没能买到的。
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基因突变的可以吃
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作者：wila1988
欧洲开展的一项回顾性研究的最新结果发现抗HER2治疗，如广泛应用于乳腺癌治疗的曲妥珠单抗（赫赛汀），对小部分有特异HER2基因突变的进展期非小细胞肺癌（NSCLC）患者有抗肿瘤效果。尽管在超过20%的乳腺癌患者中，其肿瘤细胞有由遗传学改变导致的HER2蛋白的高表达，而仅有1-2%的肺癌患者有HER2基因的突变。但这种基因的突变可导致蛋白的持续激活，从而使肿瘤细胞存活并刺激它们的生长。
这是迄今最大的一项探究抗HER2药物在已完成标准初始化疗，并有这种罕见突变的患者中疗效的研究。发表在临床肿瘤学杂志上的结果表明：HER2基因检测对于发现可能从这种治疗中获益的患者是有价值的。该研究的第一作者，法国图卢兹Larrey医院的肺病学教授，Julien Mazières（MD,PhD）说道：我们的研究结果表明许多有HER2基因突变的患者可能从抗HER2药物治疗中获益。“尽管仍需前瞻性的临床试验来证实该疗效，但我们希望基于这项研究和其他的一些研究，HER2基因表达情况在今后制定治疗方案时可被考虑在内。肺癌是全球由癌症所致死亡中的首要原因，仅有1/7的患者在诊断明确后可存活5年。
近年来，对于肺癌不断加深的分子学认识开启了个性化药物治疗的时代，通过根据患者肿瘤中关键的基因突变制定治疗方案，为获取更佳的治疗效果带来了希望。这些关键的基因突变被称作“驱动突变”，因为它们触发并激起了肿瘤细胞的生长。已有许多抗HER2药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼，已被批准应用于治疗其他类型的癌症，所以HER2是一个具有前景的治疗靶点。早期对HER2异常表达（由于HER2基因的额外复制）的肺癌患者的研究发现抗HER2治疗可给患者带来益处。但对该研究中探究的该治疗对有HER2基因突变的患者的疗效还少有研究报道。
在该研究中，3800名在法国、西班牙和瑞士诊断的NSCLC患者中有65名（1.7%）检测出HER2基因突变。65名有突变的患者全部为肺腺癌，大部分为女性（65中有45名），且近一半为从未吸烟者（65名中有34名）。约50%的患者处于癌症的IV期。16名患者（全部为IV期肺癌患者,曾用铂类单独或联合贝伐单抗治疗）用一种或多种抗HER2药物，如阿法替尼、曲妥珠单抗、拉帕替尼(Tykerb)和马泰替尼治疗。曲妥珠单抗总是和化疗药物，如卡铂、紫杉醇、长春瑞宾或多烯紫杉醇联用，而其它三种抗HER2药物单独给药治疗。16名患者中9名在曲妥珠单抗1个疗程的治疗后肿瘤有所缩小，另有2名患者（1名用曲妥珠单抗治疗，另一名用阿法替尼治疗）在第2个疗程的治疗后肿瘤缩小。另有3名患者病情稳定（肿瘤停止生长）。在这些从抗HER2治疗中获益的患者中，疾病的的恶化被拖延至平均5.1个月（无进展存活时间），是那些行2-3个疗程传统化疗的患者的2倍。2名患者接受拉帕替尼治疗，1名患者接受了马泰替尼治疗，但这些治疗都不能阻止疾病的恶化。
FDA还未批准马泰替尼。一月份，阿法替尼被允许用于有与HER2相关的蛋白—EGFR (HER1)基因突变的进展期NSCLC患者的治疗。Mazière医生预测对更多患者的1年或2年的数据可使在该患者群中抗HER2药物的应用成为可能。尽管仅2%的肺癌患者有HER2基因突变，每年美国也有几千名的患者。我们在寻找更多关键的引发肺癌的基因突变并将它们与靶向药物配对。尽管仍需令人信服的数据，HER2基因突变可能是另一个可用药物治疗的靶点，而已被批准的trastuzumab等药物可能为针对这些突变治疗的患者带来合理的治疗选择。
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你可能喜欢　　肺癌是发病率最高的肿瘤，据统计，每年全球新发肺癌180万（中国2016年最新数据是71万，几乎占了快一半的数量）。肺癌的5年生存率约为4-17%，这与发现时的分期以及地理区域有关。肺癌分为两大类，小细胞肺癌和非小细胞肺癌。目前靶向治疗研究最多的非小细胞肺腺癌，非小细胞肺鳞癌和肺大细胞癌有相应的临床试验药物。小细胞肺癌的靶向药物目前看来还比较远，不过小细胞肺癌对放化疗很敏感。　　肺癌的早期检查和诊断目前没有较为稳妥的技术，常规体检的胸片对于发现肺癌无太大助益。国内外目前认可的是对高危患者使用低剂量CT，高危患者的定义：55岁以上，每年抽烟≥30包。低剂量CT筛查出较小的结节也不一定都是肺癌，而且CT还存在一定的辐射性，且成本较高，不适合作为普筛手段。而且低剂量CT筛查具有一定的假阳性，如果很小的结节在每一年的检查中没有大小变化，一般倾向于观察。　　也有一些研究者认为可以通过分子检查手段，如肿瘤标志物、血液循环肿瘤DNA，循环肿瘤细胞计数和低剂量CT结合起来，可能有望提供肺癌早期诊断的检出率、敏感性和特异性。　　肺癌初诊后，后续的治疗大致遵循以下的步骤：　　首先确定原发灶是不是肺（确定是否原发非常重要），因为也有可能是从其他器官的肿瘤转移过来的，这可以通过病理活检观察肿瘤细胞的形态、蛋白表达水平等来确定。　　其次是对肺癌进行分型，即是属于小细胞肺癌还是非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌三类中的哪一类，肺腺癌、肺鳞癌还是大细胞肺癌（已经不太常用了）。　　第三要确定基因突变情况最好将免疫组化也一并做了，尤其是肺腺癌要着重把所有可能有靶向药物的基因都检测一遍，最开始检测一定尽量使用组织样本。根据基因突变情况来判断是否可以使用靶向药物，免疫组化对EGFR、HER2、VEGFR2、MET、PD-L1等做个检测，看看这些蛋白的表达情况，看是否有对应的靶向药物以及PD-L1的适用情况。　　最后是使用综合的疗法进行积极地治疗，及时监控耐药的情况。　　早期肺癌的治疗　　目前，手术是肺癌治愈的唯一手段，即在肺癌发生转移之前就手术切除原发病灶，但很多时候肿瘤在很小的时候就发生了转移，因此没有办法保证I期肺癌可以100%治愈，因为没有人可以承诺100%没有转移，（PS：这也是肿瘤难以治愈的难题之一）。虽然影像学看起来很小，而且其他脏器没有发现转移灶，但仍无法100%排除。但是早期肺癌的五年生存率还是不错的。试验分析表明，IB至IIIA期患者在手术后使用辅助化疗可以获益，在五年生存率上可以有一些提升。　　对于I期肺癌患者如存在手术禁忌症，或者排斥手术，可以考虑使用大剂量立体定向放疗，现在也有低辐射的质子治疗，适合早期和不超过3处转移的患者，（质子中心张玉蛟教授介绍。）对肿瘤病灶进行局部控制。一些II期临床试验研究表明立体定向放疗的5年局部控制率在85%左右。　　IIIA-B期的局部进展期肺癌一般不适宜使用手术切除，常规的是使用顺铂、卡铂等含铂的化疗，配合放疗进行控制。　　晚期肺癌的治疗　　晚期非小细胞肺癌患者的治疗进展很大程度受益于分子检测技术的进步，约69%的晚期非小细胞肺癌患者可以找到潜在受益的靶向药物。　　对于年轻的、非吸烟的腺癌患者，找到潜在靶向药物的概率较大。没靶向治疗机会的肺癌患者一线治疗方案仍然是以铂为基础的化疗，也可以添加贝伐单抗。需要注意的是贝伐单抗不适用于非小细胞鳞状细胞癌，这容易导致较大的出血风险。最近1-2年发展起来的PD-1免疫药物对鳞状细胞癌较为适用，其他肿瘤类型也有相应的临床试验。　　目前分子靶向研究和应用较为成熟的非小细胞肺腺癌，也是靶向药物最多的肺癌亚型，下图是肺腺癌和肺鳞癌的基因突变和对应的靶点。需注意的是亚裔患者的突变频率有一定的特点，EGFR基因突变频率更高。　　肺腺癌常见的基因突变、频率和靶向药物如下：　　　　　　EGFR靶点　　EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高，非亚裔的频率是10-20%，而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右，也有文献统计说50%，这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因，频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现，没有特别高的频率，因此鳞癌患者谨慎盲试EGFR靶点的靶向药物，最好做基因检测确定突变情况。　　EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G719X，S768I等，这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼，即不可逆的EGFR和HER2双重抑制剂。虽然有临床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率，但是副作用较大，目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点，或Her2突变导致的耐药。　　一般而言靶向药物总是存在耐药的问题，一代EGFR靶点药物耐药的主要原因是EGFR基因的二次突变，即产生了T790M突变，频率为50-65%，存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼（AZD9291），临床阶段的靶向药物还有Rociletinib（CO-1686）。当然奥希替尼也会耐药，耐药的原因可能是EGFR基因的C797S突变，或者Her2，或者c-MET扩增等。C797S突变如果和T790M突变在同一条染色体则称为顺势构型，目前没有靶向药物，如果C797S和T790M在不同的染色体上，即反式构型，则可以使用一代和三代靶向药物联合来治疗，就是所谓的靶向轮回。　　存在脑转移的EGFR患者，现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗，全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个，不能靶向控制，就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有特罗凯，达克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。（PS:需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点，存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。）　　ALK融合　　ALK融合基因发现于2007年，后续一系列对应的靶向药物相继出现，目前ALK的靶向药物也有3代了。最常见于ALK基因的20号外显子与EML4发生融合，其他的融合伴侣基因还有KIF5B、TFG和KLC1等，目前发现有27种融合形式，因此检测时需确保这些融合位点都做了详细的覆盖，避免漏检。ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%，年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化（IHC）、测序等。一般而言是与其他驱动基因互相排斥。　　ALK突变的第一代靶向药物是克唑替尼，2011年获批上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位PFS约为9.7个月。克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂，主要有色瑞替尼（LDK378）、阿雷替尼（Alectinib）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和阿雷替尼已经获批上市。　　这些二代ALK抑制剂都有相应的临床试验，需要着重提醒的是，不同的二代ALK抑制剂对不同的ALK耐药位点起作用，因此克唑替尼耐药后，较为灵敏地检测出ALK是什么耐药位点，对于选择恰当的二代ALK抑制剂非常有益，由于组织样本难以获取，因此如果对血液样本使用数字PCR检测ALK常见的这些耐药位点，将使得很多患者受益，再次呼吁基因检测公司引起重视，早日开发。　　ALK的第三代靶向药物是PF-，该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点，靶向ALK和ROS1。最新的研究发现ALK的L1198F突变也导致PF-耐药，但是这一耐药位点可以重新用回第一代克唑替尼。　　入脑能力上，阿雷替尼的入脑效果较强，研究显示PF-和克唑替尼也具有入脑能力。　　ROS1基因　　ROS1基因的突变形式也是融合，在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%，多见于肺腺癌，目前鉴定出9种融合突变形式。ROS1基因检测的金标准是FISH，其他检测技术有免疫组化、二代测序等。存在ROS1突变的患者一般较为年轻。　　ROS1的获批靶向药物为克唑替尼，之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼，72%的患者响应，中位PFS为19.2个月。ROS1突变的患者克唑替尼也会耐药，耐药的形式主要是激酶区域的二次突变（CD74-ROS1的G2032R），其他的耐药情况有旁路激活，如c-KIT或KRAS基因突变，目前正在研究的其他ROS1靶向药物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF。癌度需要提醒的是ROS1的靶向药物与ALK的靶向药物不是完全重合的，比如艾乐替尼对ROS1的效果就不理想，因此任何时候请参考数据，慎之又慎。　　RET融合　　RET基因融合在非小细胞肺癌的突变频率为1-2%，非吸烟的肺腺癌和鳞癌里都可能存在RET基因融合突变。RET基因的检测技术与ALK和ROS1的一样，都是FISH、免疫组化和测序等。　　多种靶向药物显示对RET基因具有控制作用，如舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾乐替尼、阿帕替尼、乐伐替尼和帕纳替尼等，以上靶向药物多数处于临床试验阶段，比较确定的是凡德他尼和卡博替尼。有关RET的靶向药物和相应的临床数据详情请见癌度的RET专贴。　　c-MET扩增或14外显子跳跃突变　　c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%，在肺鳞状细胞癌的频率为1%。C-MET如果扩增倍数较高（MET:CEP7比例大于5）可能对MET抑制剂有较好的响应率，如卡博替尼、克唑替尼和INC280（Capmatinib）等。　　另外最近发现的c-MET基因的14号外显子跳跃式突变也是一个驱动突变，14外显子跳跃式突变在肺腺癌的频率为3-4%，患者使用克唑替尼或卡博替尼也可以获益。　　HER2扩增　　35%的肺癌存在HER2蛋白过表达，HER2基因水平的扩增频率约为10%，HER2突变在非小细胞肺腺癌的频率约为2%，主要突变形式是20外显子插入突变，女性、非吸烟患者较为常见。　　目前没有大样本的数据确切地表明HER2过表达在肺癌里可以应用曲妥珠单抗获益，虽然曲妥珠单抗在乳腺癌、胃食管结合部癌有效，但不是所有肿瘤都可以照搬，有一定组织器官的因素影响其有效性。一项临床II期试验表明达克替尼（PF299804）客观响应率在12%左右。需要注意的是达克替尼具有EGFR和HER2两个靶点，入脑效果很好。其他临床阶段的靶向药物还有曲妥珠单抗、T-DM1。　　BRAF突变　　肺癌里BRAF基因突变频率为3-5%，在吸烟的肺腺癌里较为常见。肺腺癌里BRAF基因V600E占了50%左右。存在BRAF基因突变的肺癌患者对维罗非尼、达拉非尼等靶向药物敏感，客观响应率为42%，中位PFS为7.2个月。在黑色素瘤里观察到联合使用达拉非尼和曲美替尼可以获得较高的客观响应率（63%）。　　肠癌患者联合使用BRAF抑制剂和PI3K信号通路的mTOR抑制剂，有效率也更高。　　KRAS突变　　KRAS突变在肺癌里非常常见，12号密码子突变频率大于90%，13号密码子频率低于10%。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%，鳞癌里KRAS基因突变频率为5%，在长期吸烟的非亚裔患者里，KRAS突变频率更加的高。直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有，思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点，目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。　　PIK3CA突变　　PIK3CA的突变频率也不是特别高，但是该基因发生激活突变，会导致mTOR信号通路上调，一般使用mTOR抑制剂如依维莫司、雷帕霉素等。针对PIK3CA的处在临床阶段的靶向药物有LY3023414（临床II期），PQR309（临床I期）。　　PI3K信号通路里的PTEN、NF1基因等如果发生了失活突变，也可以使用mTOR抑制剂。　　NTRK1和NTRK2重排　　NTRK1和NTRK2基因重排在非小细胞肺癌的频率约为1-2%，重排突变的检测技术是FISH、免疫组化和二代测序。目前有一些NTRK抑制剂处于研发之中。这些药物分别是Entrectinib（临床II期）、LOXO-101（临床II期）、卡博替尼（临床II期）和DS-6501b（临床I期）。　　肺鳞状细胞癌的基因突变　　癌症基因组图谱的一项研究表明，96%的肺鳞癌患者存在基因突变（检测样本数178例），包含FGFR扩增，PI3K信号通路的基因突变、DDR2、EGFR和HER2的突变等，另外肿瘤抑癌基因TP53和P16突变也常见。　　肺鳞癌里FGFR扩增的频率为5-22%，DDR2突变的频率为4%，目前有相应的靶向药物抑制这两个基因突变的临床试验开展，但无确切数据表明有较好获益。　　小细胞肺癌的治疗　　小细胞肺癌里几乎都存在TP53基因和RB1基因的失活突变，有时还有基因组水平复杂的重排。四分之一的患者在NOTCH基因家族也有失活突变。与其他肺癌亚型不同，最近25年里，小细胞肺癌的靶向治疗没有什么突破。唯一批准用于二线的药物是托泊替康。目前针对DLL3靶点的研究也只有Rova-T取得较好进展，但还未被正式批准。　　小细胞肺癌通常对化疗敏感，但很多时候快速地发展出抗药性。因此多数患者使用依托泊苷（在日本使用伊立替康替代依托泊苷）联合顺铂或卡铂的双药化疗；或者放化疗同时进行的治疗。　　抗VEGF靶向药物　　抗VEGF的靶向药物比较适合于化疗联合，但是需要谨记的是局限于肺腺癌，而且没有咯血风险的患者。雷莫芦单抗已经获批与多西他赛联合用于非小细胞肺腺癌。另一种靶向药物尼达尼布获得EMA批准，与多西他赛联合治疗肺腺癌患者，但是FDA没有批准尼达尼布。（雷莫芦单抗不需要检测靶点）　　EGFR抗体　　Necitumumab是一种单克隆抗体，靶向于EGFR，Necitumumab与顺铂、吉西他滨联合使用，可以改善晚期鳞状细胞癌患者的生存获益。该药已经被美国FDA批准，但是欧洲EMA仅限该药用于存在EGFR过量表达的患者。　　PD-1/PD-L1免疫治疗　　肿瘤的进展不只是基因突变的事情，与肿瘤细胞的环境也有关系，尤其是免疫环境。最近靶向免疫检查点的靶向药物PD1可谓红遍了天。几个进入临床应用或即将进入临床的单克隆抗体药物如下。　　直接靶向PD-1的药物有纳武单抗（Opdivo），派姆单抗（Keytruda）。　　靶向PD-L1的药物有，atezolizumab（刚刚被批准）, durvalumab, avelumab。　　泰和国际肿瘤医院：PD1药物对肺癌患者的生存获益改善非常好，一项包含129例患者的纳武单抗治疗的非小细胞肺癌试验表明，2年生存率为24%。吸烟的患者和PD-L1表达阳性的患者效果较好。纳武单抗、派姆单抗都已经获批用于非小细胞肺鳞癌。对于存在PD-L1阳性的非鳞状细胞癌也有推荐使用。　　但是PD-L1表达不是评估是否能用PD1的标志物，因为无论PD-L1阳性或者阴性的患者都有有效的，而且PD-L1的检测由于不同机构使用不同的抗体、检测技术不同也有差异。　　对于未经过任何治疗的患者，使用PD-1或PD-L1靶向药物，一年生存率超过了70%，这是非常好的数据。　　晚期非小细胞肺癌的维持治疗　　维持治疗分为继续维持治疗和换药维持治疗，培美曲塞是一种既可用于换药维持治疗，也可用于继续维持治疗的化疗药物。另外厄洛替尼也是一种维持治疗的选择。　　一般而言4-6个周期的化疗，然后观察，成为了进展期非小细胞肺癌的一线治疗方案。对于存在EGFR或ALK等其他靶向药物抑制的患者，持续服用靶向药物是维持治疗效果必须的。如果存在耐药的症状，需结合CT病灶变化，以及其他的症状考虑重新活检，进行基因检测，查询耐药原因，更换药物进行治疗。
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