【深度报告】基因测序市场前景：上游市场增速放缓，中下游市场潜力巨大
银河证券历时两个多月，对基因测序行业政策环境，技术趋势及行业巨头的商业模式和投资逻辑进行了深入全面的分析，并发布了《基因测序的发展趋势与商业模式——探讨精准医疗系列报告之(一)》的深度调研报告。动脉网（微信号：vcbeat）核心观点分为五大章节，本文为第三章。
基因测序服务市场增速快，预计2016年超过测序仪器市场。据Markets&Markets预测，年上游市场中测序仪的复合增长率是15.4%。中游测序服务市场重资产、技术附加值低，将是产业链中增速最快的，据BCC Research预测年复合增长率为29%。下游生物信息学分析市场轻资产、技术附加值高，据Frost&Sulivan 预测年复合增长率为22.7%。
表5. 基因测序市场现状
图14. 基因测序市场增速预计
测序服务产品主推无创产前诊断、肿瘤诊断与个性化治疗
目前中下游市场主要应用领域有无创产前诊断，肿瘤诊断与治疗、遗传病风险评估和辅助生殖等。其中无创产前诊断较为成熟，肿瘤诊断与治疗预计很快将商业化，遗传病风险评估市场仍需要培育。不同领域按照技术成熟度高低，分布在不同的生命周期中。
图15. 测序产品技术发展生命周期
测序产品主要应用领域有不同级别的市场规模，其中肿瘤诊断和指导个性化治疗是最大的未来市场，预计规模可达千亿级别。
表6. 基因测序产品介绍
测序产品可分为临床级产品、消费级产品和研发级应用，按是否通过药监局批准和技术成熟程度高低区分。
临床级产品需经药监局批准，市场成熟度最高，同时也是种类数量最少的产品。美国临床级产品主要包括2013年11月获批的Illumina公司关于囊胞性纤维症(Cystic Fibrosis)检测产品，2015年2月获批的23andMe公司关于布鲁姆综合征(BloomSyndrome)检测产品。中国临床级产品目前仅有无创产前诊断，华大基因、贝瑞和康、达安基因和博奥生物斩获cFDA资质。目前测序产品多处于消费级和研发级，充实人类对疾病的认识，为医生的诊断治疗提供指导。
■ 无创产前诊断：胎儿产前诊断技术的革命性创新，市场远未饱和
背景介绍：测母体血浆中胎儿游离DNA，预测常见染色体病变
无创产前诊断（NIPT）需采集5mL孕妇静脉血，从中提取源于血浆的游离DNA，通过比较NGS测序得到的序列片段匹配到各条染色体上的数量，判断胎儿发生染色体非整倍体的风险率。临床上常见的染色体非整倍体包括21-三体综合征（唐氏综合征）、18-三体综合征（爱德华氏综合征）、13-三体综合征（帕陶氏综合征），以及一些性染色体三体型及X单体型，而染色体非整倍体对宝宝的健康有着深远的影响。其中，唐氏综合征的发病率高达1/800-1/600，患儿表现为先天智力低下、生长发育迟缓，常伴有五官、四肢等方面畸形。这类疾病迄今为止无法根治，最好通过产前筛查和产前诊断来进行预防。
检测意义：胎儿产前诊断技术上的革命性创新
传统血清学筛查、胎儿颈部透明带超声准确率为60%-80%，而绒毛膜穿刺、羊水穿刺、脐静脉穿刺虽然准确率为99%，但有1%左右的流产风险，且大部分检查时间在孕晚期。无创产前诊断通过孕妇外周血检测，避免了穿刺等带来的流产风险，同时一次性检测所有染色体非整倍体异常准确率达99.9%，可替代现有检测手段，是胎儿产前诊断技术上的革命性创新。
无创产前诊断市场远未饱和，尚存10倍增长空间
无创产前筛查目前在我国市场规模为10-20亿，渗透率只有约3%。渗透率较低有两方面原因，一是在卫计委只指定NIPT在少数医院和检验中心开展，二是目前价格偏高（终端2000元/例）。预计未来随着终端的普及和价格的降低，NIPT渗透率将获得明显提升。预计该市场空间在200亿左右。
保险公司和政府补助共同推动我国NIPT行业发展。目前不少保险纷纷与测序公司合作，提供NIPT相关保险。2011年开始华大基因便与中国人寿、中国人保合作，对NIPT出现的假阴性予以赔付。2013年贝瑞和康与保险公司合作，漏诊赔偿金额40万。深圳市政府生物产业发展专项资金给予为期三年（）三千万元的资助，生育保险参保人接受检查由生育保险基金支付每人次400元，参保人个人实际支付705元。潍坊市自2012年6月起，在全市对传统筛查高风险的孕妇开展无创检测项目，由市县财政进行补贴，受检者个人仅需承担800元的费用。天津市卫生局把NIPT纳入天津市出生缺陷防控体系二级预防中的产前筛查项目。山东省：政府补助40%的费用。
美国NIPT较中国应用时间长、渗透率高，但也仍有较大增长空间。目前美国以高风险妇女（35岁以上，有相关既往病史或健康问题）做NIPT较多，但医学发现，唐氏综合症主要在未满35岁的低风险妇女中发现，因而在低危人群中仍有较大增长空间。
图16. NIPT在美国高危/低危人群中的渗透情况
NIPT是染色体数目层面的检测，并非具体到碱基序列，技术壁垒低，是基因测序中竞争最为激烈的领域。目前华大基因、贝瑞和康约占90%市场份额，基本平分。未来拥有产科医院渠道和成本优势的企业将有望胜出。
■ 肿瘤诊断与治疗：预测患癌风险，制定个性化治疗方案，监控治疗过程
肿瘤是一种由特定基因上的突变导致细胞异常增生所引起的疾病。目前已发现了多种基因突变与肿瘤之间的密切联系，突变基因可指导靶向用药。肿瘤基因组检测主要包含以下三个范畴：生殖系基因组检测、癌症组织基因组检测、外周血游离DNA检测。
1.生殖系基因组检测。生殖系基因组即人先天所携带的基因组，而非由后天突变获得。这一项主要用于肿瘤疾病易感性分析、相关药物效果及毒副作用分析。全基因组关联分析（GWAS）研究提供了大量的肿瘤易感性相关位点，这些位点单个来说大都判别性较差，但多个位点综合也可以提供较多信息。理论上先天基因组测序应该使用出生时采得的细胞样本最为准确，实际通常检测DNA来源于唾液或外周血中的白细胞。
2.癌症组织基因组检测。对于病人肿瘤组织的基因组测序可以用来确诊癌症，或对于不同类型的癌症进行分型，帮助医生决定采取对应的治疗方案。比如，针对上皮生长因子受体（EGFR）突变的直肠癌靶向药物在KRAS基因存在突变时效果较差。近年来随着肿瘤基因组计划（TCGA）的开展，得到了大量不同种类癌症的基因突变谱。肿瘤基因组信息通常和先天基因组信息结合起来使用，共同提供治疗方案指导。
3.外周血游离DNA检测。由于癌症组织的样本通常要通过手术才能得到，在实际应用中有一定困难。近期的研究热点是利用外周血中包含的肿瘤基因组信息。肿瘤组织由于其快速增长及凋亡，会向周围环境释放大量游离DNA并渗透至血液中，也有一些癌细胞会脱离组织渗透进血液之中，并随血液流向其他组织，造成癌症扩散。因此外周血中肿瘤基因组信息的来源包括两类，一是游离DNA，二是游离癌细胞。关于这两者的研究都有开展，不过游离DNA测序看来应该更有前景。事实上，目前广泛开展的唐氏综合症无创产前筛查就是针对血液中的游离胎盘DNA进行的测序，两者在样本处理上并无本质区别。
1.生殖系基因组检测主要有两个意义：一是评估个体罹患肿瘤的风险，进而通过采取早期预防及干预性治疗避免癌症的发生，最为经典的是女性乳腺癌/卵巢癌的BRCA基因筛查；二是评估肿瘤患者对常见肿瘤药物的疗效及毒副作用反应，辅助临床医生为癌症患者选择合适的治疗药物，实现患者的个性化治疗。
2.外周血游离DNA检测的意义更大，可以应用于癌症诊断到治疗的各个阶段，具有广泛的前景。
首先，对于健康人群的早期筛查，外周血游离DNA可以作为常规体检项目。一旦发现血液中游离DNA的含量升高，通常意味着有癌症或者其他自体免疫疾病发生的可能。进一步进行基因组测序如果发现癌症相关基因组突变，则可以与其他诊断项目综合判断癌症的可能性。
其次，对于癌症病人，外周血游离DNA测序可以取代组织样本进行癌症分型，以确定治疗方案及预后。在治疗过程中，游离DNA检测还可以用来监测治疗效果。比如，手术后如果癌症组织清楚的干净，那么将不会检测出游离DNA；反之，如果仍有较高的游离DNA含量，并且含有对应的癌症相关突变，那么意味着癌症组织并未完全清除或者已经扩散到了其他组织。
最后，游离DNA检测还可以监控癌细胞的进化，检测其是否进化出抗药突变。
■ 肿瘤个性化治疗将是精准医疗的首要应用领域
肿瘤具有异质性和复杂性，临床呈现难以治愈的现状，传统医疗临床无效率高达75%。随着靶向用药开发和测序技术的发展，肿瘤个体化治疗已成为现代医学的发展趋势。个性化用药以疾病靶点基因诊断信息为基础（伴随诊断），以循证医学研究结果为依据，为患者提供接受正确治疗方案的依据。临床研究证实，通过检测肿瘤患者生物样本中生物标志物的基因突变、基因SNP分型、基因及其蛋白表达状态来预测药物疗效和评价预后，指导临床个体化治疗，能够提高疗效，减轻不良反应，促进医疗资源的合理利用。
肿瘤用药是我国的重要卫生支出方向，并呈逐步增长态势。我国每年约300万人死于癌症，肿瘤治疗花费高，是患者和医保部门的主要负担。预计未来会有大量投资进入肿瘤个性化用药领域。基于对多种疾病的理解、技术可行性及发展时间判断，预计肿瘤的个性化用药有望最早实现。
图17. 肿瘤精准用药市场规模最大，有望最快实现个性化治疗
肿瘤的发生发展与上千种基因相关。目前肿瘤基因组已发现2000个已知和潜在的基因靶点，上百个肿瘤驱动基因已被确证。
图18. 肿瘤基因组有上千个已知和潜在靶点（左），上百个肿瘤驱动基因已被确证（右）
我国卫计委于今年7月发布《肿瘤个体化治疗检测技术指南（试行）》，推荐肿瘤患者治疗前进行基因检测，指导医生用药方案。我国目前已上市的靶向药物较欧美较少，故推荐个性化用药种类和数量明显低于欧美。预计未来随着新靶点的发现和更多靶向药物的上市，该领域的市场空间有望明显提升。
表7. 肿瘤个性化用药方案（依托基因检测）
■ 辅助生殖：选择健康胚胎，提高试管婴儿成功率
种植前基因诊断 (Preimplantation Genetic Diagnosis，PGD)主要用于检查胚胎是否携带有遗传缺陷的基因。它是在试管婴儿技术基础上出现的，精子卵子在体外结合形成受精卵，并发育成胚胎后，要在其植入子宫前进行基因检测，以便使体外授精的试管婴儿避免一些遗传疾病。胚胎植入前遗传学筛查(Preimplantation Genetic Screening，PGS)指在胚胎植入着床前，检测早期胚胎染色体数目和结构的异常，通过比对分析胚胎是否有遗传物质异常。
胚胎遗传筛查的优势在于显著提升试管婴儿的胚胎移植成功率；降低自发性流产；提高怀孕率；确保单个胚胎的转运从而降低多胚胎的风险。
■ 遗传病风险评估：提示患病风险，及早干预
单基因遗传病是由基因突变而导致的疾病，具有遗传性和终身性的特点，大部分难以治愈，而且有遗传给下一代的风险。一半患者在儿童期甚至刚出生就会发病，而且病情进展迅速，死亡率很高。其遗传方式符合孟德尔遗传规律，遗传方式为常染色和性染色体隐性、显性遗传。根据世界卫生组织公布的数据，全球已经确认的单基因遗传病约有7000种，其中2000多种的发病机制比较明确。单基因遗传病虽然单一发病率低，但综合发病率高达1/100。因为单基因遗传病单个发病率低，所以缺乏关注、缺乏治疗手段、缺乏保障体系。
检测意义：避免严重遗传病的发生
有研究显示平均每人携带有2.8个隐性遗传病的致病突变，这些突变既可来自父母，也可源于自身，都有可能遗传给下一代。隐性遗传病患儿往往双亲没有任何症状，且常规产检中无法检出异常，直到出生后出现病症才得以发现。如果在孕前/孕早期进行单基因遗传病检测，及时发现致病突变携带情况，提示生育患儿的风险，则可以通过遗传咨询和产前检测，有效地避免严重遗传病的发生。此外，单基因遗传病涉及多个学科，临床症状复杂，诊断较为困难，传统检测技术存在漏诊、误诊的风险，可能导致患者错过了最佳治疗时机，基因检测能够实现单基因遗传病的早发现、早干预、早治疗。
国内外中下游市场情况
■ 美国：NIPT市场已被全面覆盖，肿瘤诊断与治疗受到密切关注
无创产前诊断（NIPT）市场化程度最高，美国的NIPT市场基本已被Sequenom，Verinata Health，Ariosa Diagnostics和Natera公司所覆盖，四家公司均已获得美国病理学家学会（CAP）和临床实验室改进修正案（CLIA）认证。他们在测序策略上略有不同：Sequenom和Verinata Health通过全基因组测序进行检测，Ariosa Diagnostics和Natera通过靶向区域测序。检测时间从8-15天不等。在支付费用上，各大公司积极寻求与保险公司合作。截至2014年2月，Verinata在美国已拿到1.3亿人次的保险合同，而Sequenom也已拿到1.13亿人次的保险合同。
美国目前提供肿瘤诊断和治疗、单基因遗传病检测服务的公司非常多，其产品定价也根据测序策略的不同（靶向区域检测/全基因组检测）而各具差异。
表8. 美国基因测序产品介绍
各大公司正在抢占癌症诊断与治疗市场。如2015年1月，罗氏公司斥资10.3亿美元入股Foundation Medicine公司，希望结合自身先进的测序技术和Foundation Medicine强大的肿瘤基因诊断技术，开发对实体瘤、血液肿瘤和肉瘤的个性化疗法。日， Color Genomics公司筹得1500万美元资金，用于乳腺和卵巢癌基因风险测试方面的研究。
美国FDA将基因检测技术定义为“医疗设备”，健康相关的基因测序服务不在向消费者开放，须经由健康机构的职业医生处方批准方可进行。为此个别公司已开拓海外市场，与国外公司合作并在当地进行相关技术报批。如23andMe在2013年被FDA要求暂停为新用户提供关于患病风险方面的检测报告，但其可以继续提供测序结果和始祖分析。但2015年4月，23andMe与屈臣氏旗下的SuperDrug联合宣布，在其官网和旗下600多家实体店推出获得科学伦理研究会（Research Ethics Committee）许可的个人基因组检测服务，恢复提供个人健康和家族遗传病方面的信息。
■ 中国：NIPT市场远未饱和，企业纷纷涉足肿瘤诊断治疗市场
我国NIPT领域华大基因和贝瑞和康占领主要市场。国内产筛市场总市场规模约10-20亿，市场远未饱和，尚存10倍增长空间。检测产品从2012年底陆续开始上市，期间经历了cFDA的紧急叫停和陆续批准上市，其所采用的检测技术路线为高通量全基因组测序的方法。价格方面，华大基因对深圳市居民享受政府补贴最低仅需880元，在其他地区2600元。贝瑞和康全国价格为2600元。
表9. 国内基因测序产品介绍
博奥医学、华大基因、迪安诊断和达安基因成为首次获批的肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点机构。同时，新开源收购呵尔医疗、三济生物、晶能生物三家公司各100%股权，并募集配套资金。收购完成后，新开源将进入肿瘤早期诊断、分子诊断、基因测序等体外诊断服务领域。北陆药业投资南京世和基因生物技术有限公司，目前正积极协助世和基因尽快取得基因测序试点资格，以快速拓展高通量全景癌症基因检测市场。
未来市场空间预测：肿瘤诊断与治疗成为重头戏
肿瘤诊断与治疗将会占据中下游市场最大的份额。据Illumina预测基因测序服务市场总容量有200亿美元，其中基因测序和诊断相关市场服务占70%。包括肿瘤学120亿美元，遗传生育健康20亿美元。
图19. NGS产品市场份额
预计未来二代测序在黑色素瘤和结直肠癌中渗透率将超70%，肺癌渗透率超40%，乳腺癌渗透率超30%。我国目前每年新增肺癌患者约60万人、结直肠癌患者约40万人、乳腺癌患者约20万人，全基因组测序价格平均25000元/例，届时我国每年肿瘤测序市场将达到近150亿人民币。
图20. 预计NGS测序在不同肿瘤治疗中的渗透率
四大因素限制下游应用，瓶颈有望逐步克服
■ 基因组样本量决定疾病预测模型准确性
基因测序产品应用的成熟度取决于对基因组数据解读的精准性，目前在NGS测序读长较短的限制下，解读能力主要受限于基于精确疾病分类的基因组数据匮乏。据Ebiotrade调查，69%的被调查人员认为数据的分析解读是影响测序产业链发展最大的瓶颈。数据有效分析的三要素包括高性能计算平台、专业的分析软件和高质量的大样本数据库。由测序服务公司提供的原始序列文件在经过系统地分析处理前，无法提供任何有效的信息。计算平台用于对测序仪器得出的原始序列文件进行质量剔除、序列匹配等一系列基础分析工作，分析软件和大样本数据库用于遗传解读和咨询。
数据分析的有效性将决定下游市场公司的核心竞争力。人体基因组共有23对染色体，包含超过60亿个碱基，而目前仅有3%能从临床给予解释，急需利用数学建模的方法分析基因组上的突变信息与疾病之间的复杂关系。建模过程即建立基因组样本自变量和临床表型数据间的映射关系，为研究某类疾病在基因组上的变异信息，高质量的“专病”基因组对训练模型参数的作用举足轻重。
■ NGS序列难以被恢复成完整基因组
NGS测序读长较短导致部分位点信息缺失。利用NGS测序时，待测DNA序列被随机地打断成较短的等长序列片段(&150bp)，并被制作成单片段模板（Fragment Templates）或双片段模板（Mate-Pair or Pair-end Templates）。由于测序过程需多次重复以保证整个基因组序列被多次测序，所以制作好的模板被固定在球形支撑物上，通过Emulsion PCR方法进行扩增，每个碱基平均被覆盖的次数称为测序覆盖深度（Sequencing Coverage Depth）。最后，对上百万个模板进行并行测序。
通过NGS得到的短序列无法提供基因组上关于SV、CNV的具体信息，导致肿瘤诊断与治疗、遗传病风险评估和辅助生殖等领域部分应用受限。分析测序数据时，需要根据序列片段与参照基因组的相似度，将测得序列定位到基因组染色体对应位置。这样带来两个问题：（1）待测基因组与参照基因组来自不同个体，二者基因组存在差异，恢复待测基因组时导致误差；（2）当待测样本发生大范围的碱基突变时，如SV、CNV等，突变序列片段无法被定为回基因组，而这些信息恰恰对分析疾病与基因组的关系至关重要。
图21. 将NGS序列恢复为完整基因组过程中导致的部分信息缺失
图22. 随着三、四代测序技术的发展，基因组样本量需求降低，解读能力增强
■ 遗传咨询人才和IT人才匮乏
NGS测序技术已非常成熟，真正开展测序服务需三类人才：做实验的生物技术（BT）人才，做数据分析的生物信息技术（IT）人才以及涉及医学诊断治疗的遗传咨询人才。目前国内生物技术人才基本与行业发展同步；生物信息技术人才所需人数与行业发展需求至少相差10倍，但由于年轻人在IT领域有很强的学习能力，故5年内就能有所缓解；我国最缺乏遗传咨询人才，因为专业要求既懂基因，更懂临床，未来需要更多有临床经验的人来学习基因。目前大部分公司很难同时拥有优秀的生物技术+生物信息技术+遗传咨询人才组合团队。
图23. 行业发展所需人才及现状
■ 临床医师缺乏基因组学认知，难以临床指导治疗方案
基因测序应用市场以临床医院为主，临床医师缺乏对基因组学的认知是影响基因测序临床应用的重要瓶颈。基因测序数据非常复杂，大多数医生难以对其进行分析，可能导致医生对于NGS新技术的抵触情绪。并且仅有少数医院拥有NGS测序相关的仪器设备，大部分设备都在基因测序服务公司中，医疗机构也非常慎重地将患者资料交给其他专业人员进行分析。即使在基因测序应用最前沿的美国，临床医师对于基因组数据的临床治疗指导也有诸多不适。未来加强对医师的基因组学知识培训、改变其传统行医观念意识，将在很大程度上改善基因测序技术的临床应用情况。
图24. 美国临床医师对二代测序乐观，但多数对于广泛指导临床应用难以适应
■ 测序瓶颈逐步克服，预计2018年后可明显改善医疗健康服务
随着数据积累、测序技术的完善、人才瓶颈的填补和临床医师对测序认识的深入，基因测序将逐步渗透应用领域，为亿万人提供不断改善的医疗健康服务。基因组学将跨越目前完善医学科学知识知识积累的阶段，明显改善医疗健康服务有效性。NIH（美国国立卫生研究院）预计这一时点有望在2018年展开。
图25. NIH绘制年基因组进阶图，预计二代测序将在2018年后在医疗健康领域有广泛应用
文：李平祝、霍辰伊、王晓琦（实习生）
来源：银河证券
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宇宙的半径是四百六十亿光年，这和人类的寿命之间的鸿沟还是非常非常大，大概有八到九个数量级。但是至少在我们周围已经发生了一些科学进展和科学发现，能够一点一滴地但是坚定不移地帮助我们弥合这两个巨大的数量级的差异的鸿沟，最终有一天可以实现把人类送向星际远航，送向人类社会最后的远方。
（原标题：有生之年我们能等到人类冬眠和长生不老实现吗？）
演讲 | 王立铭（浙江大学生命科学研究院教授，生于1983年的神经生物学家）●　●　●星际远航中的生物学王立铭今天我希望能够用半小时的时间，大概颠覆一下大家对生物学家的刻板印象。因为我今天要开一下脑洞，讲一个脑洞大到可以用脑残来形容的科学话题——星际远航中的生物学。我今天半个小时中要讲到的科学，严格意义上讲没有任何一点在今天的地球上存在。但我希望讲完之后你们中间有一部分人可以相信，在我们的有生之年，我们可以等到这些东西的实现。首先要先讲我们话题的背景：星际远航。举几个非常简单的里程碑。大概在几十年前，我们已经把宇航员送到了离地球最近的星体——月球。月球离地球38万公里，先后有12个人类的英雄，把自己的脚步踏在了那颗星体上。又过了20年，我们把人类仰望星空的边界提高了两个数量级，达到了差不多几千万公里。比如火星，我们在1996年把火星探路者号——一个航天器送到火星表面。这就是火星探路者号为我们送来的火星表面的照片。当然目前我们还没有技术水平把一个真正的宇航员送到火星去。又过了差不多20年，我们人类又把仰望星空的距离扩大了两个数量级，达到了差不多几十亿公里这个尺度，这次是冥王星。我们现在还没有能力送一个航天器到冥王星的表面，但是我们可以送一个航天器从几万公里的高空帮我们送回冥王星表面的照片。看到这几个里程碑，大家可能有一个非常乐观的感觉，就是如果我们真的能够每二十年都把人类的目光扩大两个数量级的距离，没过多久我们大概就可以把整个宇宙都探索遍了。我这样说是乐观不切实际的，至少从科学角度是这样的。我们知道，即便是几十亿公里这个尺度，对于一个人类个体已经很大，但是对于整个宇宙来说实在是太小太小了。在几十亿公里之外呢？说实话目前很大程度上是无能为力的。但是人类的想象力可以带我们去那些地方。我是一个特别资深的科幻迷，所以我就用科幻小说中的意境来带你们走到那个地方。比如把我们目光的尺度放大到银河系之外，那大概我们谈论的就是百万光年了。比如说在我特别喜欢的另外一个科幻作家的《猎犬号宇宙飞船》这篇小说里，我们可以看到对三角座星系那里来的文明的讨论，那差不多就是几百万光年以外的事情。如果我们把这个逻辑继续地推演，我们可以看到大量的科幻小说的意境是设置在一个最广袤的背景上的，那就是整个宇宙。我们整个可观测的宇宙的半径差不多有几百亿光年，当然你会问：如果按照刚才人类那种指数式地扩大自己的探索的边界的方法，460亿光年也没什么了不起的啊？但是我请大家想另外一个数字，那就是每个人的生命差不多只有70—80年。我们可以抛开光年和年这两个量纲的区别，仅仅看460亿这个数字和70—80两个数字，会马上意识到这中间有差不多八到九个数量级的差别。我不知道看到这两个数字的差别大家会怎么想，但是我看到这个数字的时候，第一个想法就是《庄子》上一句特别有名的话：“吾生也有涯，而知也无涯，以有涯随无涯，殆已”——作为一个卑微的人类，我一个七八十年的寿命，怎么有可能有能力或者甚至是有时间探索460亿光年以外的宇宙？今天我要讲的事情，就是在这个八到九个数量级差别的基础上，我们现代科学到底走到了哪一步。我们在座的所有观众的有生之年，能看到人类的文明走到哪一步。我们有一个办法把无涯的知和有涯的人生弄得更近一点，那就是把有涯这件事变得更近。比如说下面是两个科幻小说和电影里特别容易出现的意境：一个叫近光速飞行。它基本上就是利用爱因斯坦的狭义相对论，把人类的航天器加速到非常接近光速的水平。依据狭义相对论的原理，飞船上的时间会流逝得比地球上的时间慢得多得多。这样我们就有可能在一个人类的寿命极限里，把一个飞船送到整个宇宙的边界里去。这是一个科幻小说里非常常用的意境。另外一个非常常用的意境就是所谓的时空跃迁。这个概念可能很多人都听说过，这是利用人类已知的物理学，就是爱因斯坦提出的广义相对论。我们可以利用引力来扭曲时空，使得人类在三维时空里可以以一个难以计量的速度从A点达到B点。当我想到这两个场景，或者说当我反复地在科幻小说、电影里看到这两个场景的时候，作为一个生物学家我会觉得有点自卑。同时作为一个资深的科幻迷，我又看到狭义相对论和广义相对论，或者说更广义的物理学在人类的想象力中发挥了如此重要的功能。所以我经常问自己一个问题就是，生物学在人类探索宇宙边界的过程中能起到任何作用吗？直到后来，一方面我自己想通了，一方面我在更多的科幻作品里看到了类似的意境。所以我后来终于坚定了信心，可以骄傲地做一个生物学家了。我在这儿想讲的就是生物学到底有什么办法让有涯和无涯更贴近。我先列举四个方法，其实也曾出现在科幻作品里。第一个就是人类冬眠。如果我们能够把人直接速冻起来，就可以把人的寿命延长到几乎无限的水平。因为人在冬眠的过程中其实是不进行新陈代谢，他的寿命是不算在内的。第二个方法就是长生不老。如果有一个生物学的方法能让宇航员长生不老，或者说极大限度地延长他们的寿命，那么当然人类宇航员探索的宇宙的边界就会变得更大。第三个是世代繁衍。抛开冬眠和长生不老，我们就把飞船变成一个小社会，让宇航员在上面世代繁衍，那么我们也有可能极大地扩展人类在宇宙中的疆界。最后一个可能听起来最科幻，但反而是和我的研究最相近的，就是意识的存储和解读。既然我们认为人和动物的区别主要在我们这颗大脑，它能思考、能产生各种各样新奇的想法，制造出各种各样新奇的机器，那我们干脆就把人脑拿出来切成薄薄的片，然后用照相机拍照之后存在宇宙飞船的电脑里。电子信息存活的寿命肯定要比人长得多，等到飞船到了目的地之后，我们再根据这些信息还原出一个人类大脑来。这样是不是就可以扩展人类探索宇宙的尺度了呢？当然，这四条中至少后两条在目前人类的伦理里是不可能的。我们不可能把人像猴子一样关在飞船上，让他们世代繁衍就为了探索宇宙。我们也不可能把一个活的宇航员脑袋拿出来切成片，就为了把他的意识发射到几光年几十光年之外的星体上去。今天我要讲的主要是前两条：冬眠和长生不老。首先是冬眠。冬眠是很多科幻小说的场景。这个是阿凡达里的一张截图。大家可能都知道，为了把宇航员和工人都送到Pandora，所有的人是要在冬眠中度过整个航程的。这里我要讲几个小故事，第一个故事是关于虫子的。这是一个非常小的虫子，它的名字叫秀丽隐杆线虫，它的尺度大概只有一毫米那么大。这段录像中有三条虫子。大家可以很明显地看到，中间这条虫子看起来最活跃，它的身体表面最光滑，运动能力也最强。左边的这条虫子有一些些微的动作，它的表面也还比较光滑。但是右边的这条虫子看起来就已经基本上丧失了生命力，它基本上没有任何运动，体壁也开始有萎缩和褶皱的痕迹。其实就和大家想的一样。中间这条虫子是1天大的虫子，所以它特别活跃，像人的青春期一样；左边这条虫子是成年期的虫子，大概一个星期大；右边这条虫子是一个20天大的虫子，基本上濒临死亡，走到了它生命的末期。大家可以很明显地看到，虫子也有一个很明显的衰老和死亡的过程。在这种虫子中有一个特殊有趣的现象是人类没有的——“冬眠”，这个吸引了很多动物学家的注意。因为这种虫子不是在冷的时候进入这种状态，反而是在特别热的时候进入这个状态。当它检测到热了之后，它会觉得这是一个不适宜生活的环境，就会立刻进入到一种“冬眠”的状态里。就是图片上右边放的这条虫子。它身体会变得非常细长，停止一切的进食活动和新陈代谢，就像死了一样。但是这条虫子可以在严酷的环境下生存大概四五个月，而正常时候它的生活史只有两个星期，最多三个星期。大家可以看到，这么简单的一个虫子面对比较危险比较恶劣的环境的时候，也可以采取某种措施关停自己的新陈代谢和衰老，极大地延长寿命。所以大家就有一个幻想，如果我们真的能研究清楚这个虫子到底是怎么进入这种伪冬眠的状态，那么对我们人类的冬眠是不是有什么帮助呢？下面大家可以看到一些英文的名词，这些箭头就像一个公司的汇报线或者说生产线：一个蛋白质控制另外一个蛋白质，又控制第三个蛋白质，最终使得虫子进入冬眠或者离开冬眠。我可以简单地解释一下：大家都知道生物的性状、遗传信息都存在我们的DNA里。比如说人类大概有两到三万个基因在我们的基因组里，这个简单的虫子也差不多是有两三万个基因在它们的基因组里。我们可以很有信心地说，控制冬眠这件事的所有蛋白质，都是它的DNA中间的某一段所决定的。所以一个简单粗暴但是非常有效的方法是，我们随机地把基因组上几万个基因一个一个给破坏掉，然后再把这个虫子放到适合冬眠的环境里。如果这个时候虫子就失去了冬眠的能力，那我们立刻就可以知道被破坏掉的那个基因、那段DNA恰恰就和冬眠相关。理论上，利用这种方法是可以帮助我们把虫子冬眠的所有生物学信息都找出来的。这是我想讲的第一个故事。当然了大家听了这个故事之后可能会立刻有一个反应：我相信你们生物学家可以把虫子冬眠搞清楚，但是这个事儿实在太简单了，而且它的冬眠和人类有非常大的区别，包括引发冬眠的温度都不一样。我们怎么知道你研究的虫子冬眠和人的冬眠会有关系呢？所以这儿我要讲第二个故事。我们可以把目光从特别低等的虫子往上挪一挪，挪到至少是一个哺乳动物。这个动物叫北极地鼠，它差不多生活在北极圈附近，像阿拉斯加、西伯利亚这个地方。北极地鼠是一个特别善于冬眠的动物，它一年差不多有七个月的时间是在深达几米的地洞里冬眠。在北极圈里难得的夏天，它就会疯狂地吃东西、储存脂肪，疯狂地交配传递后代。直到有冬天的信号来临之后，它马上就会到地洞里去冬眠。长久以来大家其实并不知道这个动物到底是怎么冬眠的，因为它冬眠的地方实在是太特别了。它要挖一个非常深的洞，那个洞人类科学家是进不去的。如果你真的挖一个洞到那个地方去，你就会破坏掉它冬眠的环境，我们也就不知道它到底是怎么冬眠的。直到几年前，大家想了一个其实技术含量也并不是特别高的方法：在北极地鼠的皮下植入一个很小的芯片，这个芯片可以监测它的各种生理指标，再把它放回到日常生活环境里看它是究竟是怎么冬眠的。我们马上发现了一个特别有趣的现象，就是这张图上展示的。这张图的曲线展示的是北极地鼠的体温在一年中不同的月变化的轨迹。大家可以看到在这个线左边这一部分是北极圈内的夏天，也就是从每年五月到每年九月这段时间，北极地鼠的体温很好地维持在差不多四十度的幅度里。这基本上也是比较小型的哺乳动物维持的比较正常的体温。大家可以看到，当冬天的信号来临，差不多就在九月底十月初的时候，当北极地鼠进入冬眠之后，它的体温会马上从四十度降低到零度附近，只有三五度的样子。这个过程会一直持续到第二年的四月，这是整个北极地鼠的冬眠过程。从这个体温的变化中我们马上就看到两件很有可能会对人类冬眠也非常有意义的事情。第一，北极地鼠甚至可以把自己的体温降到零度以下，就是在这条曲线的右边从一月到四月这部分。换句话说北极地鼠的体温已经降到冰点以下。那么我们马上就可以问一个问题：既然降到冰点以下为什么北极地鼠没有结冰。大家知道结冰对于生物体来说是一个非常严重的事情，因为水变成冰体积会膨胀，我们所有的细胞都会被体积增大的冰给撑破、刺破，这对于冬眠来说是一个致命的问题。北极地鼠为什么可以避免这件事情？我们现在对于这个事情已经有一点点了解。比如说我们知道为什么北极地鼠的血液降到零度以下还不结冰，是因为它的血液中含有非常高浓度的糖和盐，这样的话北极地鼠的血液也就不会结冰了。这个就像大家可能知道一个现象叫“过冷”：比如冬天的时候洒水车为什么在冰点以下还可以继续洒水、除地上的冰，是因为它把盐撒在了冰上，这个时候水的结冰的点就会明显降低。这是第一点可能对人类冬眠很有提示的地方。第二，大家可以看到在整个冬眠的过程中，北极地鼠的体温并不是一直在零度附近的。大概每隔半个月左右，它的体温就有一个短暂的回升，升到差不多四十度。我们现在其实还不是完全理解为什么北极地鼠要做这样的事。但是我们相信它一定有这样做的道理。现在有很多假说来解释这件事，其中之一是说长时间的冷冻对任何生物体，哪怕是北极地鼠这种冬眠专家来说都是不好的，因此为了保证它的肌体在长时间的低温中不会被冻坏，它需要周期性地短暂地回复体温，修补它的身体的器官，制造一些新的蛋白质，保证它的新陈代谢是能够正常进行的。这一点对于未来我们想要开发人类冬眠的技术来说可能也是至关重要的，因为从这一点上我们就知道如果把人一直冻在低温里，很有可能是没法实现人类的、健康的、可逆转的冬眠的。当然，听了这个故事你可能又会问：你把一个小老鼠的冬眠研究得那么清楚，对人类可能也没什么帮助啊，因为老鼠和人在进化史上的区别还是非常大的。所以我要讲的第三个小事情是一个冬眠的灵长类。大家知道它和人同属于灵长目，亲缘关系要比小老鼠近得多。这种比较萌的动物叫肥尾倭狐猴，看起来当然和人没有任何相似之处，但是它的亲缘关系还是非常接近人的。它是目前人类唯一知道的一种在天然条件下能够冬眠的灵长类动物。比较有趣的是这种动物并不是生活在北极圈或者南极圈里，它是生活在靠近热带的地方——马达加斯加岛上，所以它的冬眠听起来也有点可疑。但实际上下面张图希望能够证明它的冬眠是毋庸置疑的。当马达加斯加进入冬天之后——当然马达加斯加冬天的气温差不多也有20—30度的样子——这种倭狐猴就可以进入冬眠。在进入冬眠之后，它的体温就可以随着当地昼夜的温差变化而变化，就是这条红线演示的。中午的时候温度最高，差不多有三十四五度；晚上温度最低，差不多有二十度左右的样子。这个红色就是它体温变化的曲线，和灰色的环境温度变化的曲线是完美地吻合的。换句话说，这种动物在进入所谓的冬眠之后，是不消耗任何能量来维持体温进行新陈代谢的。所以这个结果就告诉我们一件事：也许把人类这种处于进化树顶端的灵长类的动物进入冬眠期，并不是一个理论上完全不可能的事情。因为至少我们有一个近亲肥尾倭狐猴是可以冬眠的。另外还有一个特别有趣的发现，就是这种倭狐猴有很多亲缘关系比较近的猴子。在这几种动物之中，肥尾倭狐猴的寿命是最长的，可以活到三十几岁，其它动物只能活十几岁。大家觉得它之所以能特别长寿的原因，就是因为它一年中有半年时间是在这种所谓的冬眠中度过的。这也给了我们一些信心：如果我们真的能把人类放入冬眠，那确实是可以有效地延长人类有限的生命。如果有质疑精神的观众可能会问这样一个问题：你从虫子讲到猴子，所有的故事讲的都是天然状态下它本身就已经会冬眠的例子。我们把这些东西研究得再清楚，难道就能用那些知识把人放到冬眠里吗？我们又不可能为了星际远航制造出一些能够冬眠的转基因人来做宇航员。所以在这儿我想讲两个很小的故事，希望能部分地解答这个疑惑。第一，是一个小白鼠的故事。我们知道小白鼠是不会冬眠的，从出现这个物种到今天就没有出现过任何一次冬眠。但是在2005年的时候，科学家在实验室里第一次诱导出了类似于冬眠的状态。他们把小白鼠关在一个很小的塑料饭盒里，然后给它吞非常低浓度的硫化氢气体。这个气体大家可能有人知道，就是一种鸡蛋腐烂之后散发出那种臭鸡蛋的气味，如果浓度特别高是有毒的。但是这组科学家发现，把非常低浓度的硫化氢吞给这个小鼠之后，会看到下图U形曲线展示的那样：这个小老鼠的体温会瞬间从正常条件下的四十度，降低到只有十五度左右的范围，而且可以持续长达六到八个小时。同时这些小老鼠对二氧化碳的消耗——换句话说，就是它新陈代谢的水平也降到了只有原来百分之二十左右，也可以持续大概六到八个小时。这段时间结束之后，我们做了一系列的工作来验证这些小老鼠的健康状况。没有发现出现任何明显的健康问题。换句话说，这个实验证明，也许我们可以想出一些外在的环境的刺激因素，使得那些本来压根就不能冬眠的东西进入某种条件下的冬眠。既然小老鼠能这么做，也许人也可以这样做。因为伦理和技术手段的限制，我们现在没有任何办法把真的人拿来做刚才我说的所有实验，研究哪种方法可以让人进入冬眠。但是有这样一个故事，我想留在这儿告诉大家。图上这位帅哥叫打越三敬，他是日本神户人。有一年秋天，他和朋友们到神户附近的风景名胜六甲山去踏青。在踏青回来的路上他擅自脱队，从一个悬崖上摔了下来，摔伤了脊椎。所以他没法自己呼救，也没法走回出发的地方。当然接下来这部分是他的自述，我们不能保证百分之百真实。他说在经过了一天的饥饿之后，太阳晒在他身上他觉得暖洋洋的，不知不觉之中他就睡过去了。22天之后，一组人类的救援队在同样的山谷里发现了他。那个时候他的体温已经降到22度，基本上没有任何呼吸和心跳。但是经过医院的护理之后，他没有出现任何健康问题顺利出院了。换句话说，我们有理由相信在过去那22天被困在山谷里的时候，这个叫打越三敬的日本中年人有可能进入了一种类似于冬眠的新陈代谢率极低、对营养和氧气消耗极低的这么一个类冬眠的状态。说老实话，打越三敬的例子是我能从主流媒体上找到的唯一一个我自己比较相信的人类冬眠的例子。这个例子也给了我很多信心，使得我相信也许有一天，我们真的可以把刚才我说的那些不管是虫子、小老鼠或者是猴子实验中得到的关于冬眠的研究成果，最终放在人身上用，激发出人类身体里那种可能存在的能让人进入冬眠的潜能，利用冬眠来实现我们对时间和空间的跨越。这是我要讲的第一个故事。长生不老是另外一个科幻意义上可以帮助我们跨越时空的方法。我们如果能让宇航员从不衰老，或者让宇航员从活七十岁八十岁，变得活两百岁三百岁、两千岁三千岁，那么宇航员驾驶的宇宙飞船当然就可以带领人类走到更远的宇宙边疆去了。不过首先我得泼一番冷水：长生不老这个话题，很有可能在人类已知的生物学理论框架上不可能像冬眠实现得那么彻底。因为如果我们仅仅看地球生物圈上生物的寿命，会发现有非常大的差别。下面展示给大家的是两种生物，左边这个小虫子叫蜉蝣，大家可能听说。这种动物羽化成为成虫之后，一般只有几个小时到一两天的寿命。因为它的成虫既不能吃东西也不能消化东西，它生存的唯一目的就是繁殖后代。右边展示的是一种叫北美颤杨的植物。一棵北美颤杨可以通过地下根繁殖出整整一片森林来，目前推测这种颤杨最多可以活六到八万年。这两种生物一对比大家会发现，就像一开始我们那个对比一样，仅仅是在地球生物圈里，不同生物的理论寿命之间的差别可以大到八到九个数量级。这个数量级的差别告诉我们一件事：寿命这个东西大概是生物的一个内在属性，它是漫长进化史形成的，我们不太可能通过改变环境、改变生活习惯或者吃两个药片就把它提高几个数量级。这个可能性应该是非常小的。但这也不意味着对于寿命，或者说对于长生不老我们不能做任何事情。有一个例子可以展示给大家看。现在人类生物学的研究告诉我们，比较确凿无疑的可以显著延长寿命的方法可能只有这一个：少吃。这是一个从最简单的酵母，到比较复杂一点的虫子和果蝇，再到更复杂的小老鼠和猴子，甚至到人都有可能存在的一个延长寿命的机理。这个图里展示的是2014年威斯康辛大学的一个研究成果。在这个图里关了两只猴子，大家可能很明显就看出来哪只猴子比较健康。左边正在爬来爬去的猴子，不管是从毛发的光泽度、脸上的褶皱甚至从它的眼神，大家都可能觉得它明显要年轻健壮得多。而右边这个猴子明显就是老态龙钟，可能已经进入老年期了。其实两个猴子年龄差不多。左边那个猴子是27岁，右边那个猴子29岁。它俩的区别是，和右边那个猴子比，左边这个猴子在生活史上一直仅仅吃到七分饱。当然作为一个生物学家我必须得强调，关于少吃是不是真能长命这个事情，在人类社会里还没有做最严格的那套实验，我们现在知道比较确凿的最高级的动物就是猴子。如果我们确凿无疑地知道少吃能长命，就可以有这样一个假设：少吃之所以能长命，是因为它影响了我们身体里某些基因、某些蛋白质的功能，最终导致长命这件事；所以如果我们能够更好地理解少吃是通过什么样的生物学基础使得我们长命，我们就可以设计其他的方法绕开少吃这件事，直接实现长命了。举两个简单的例子给大家。第一个例子还是跟虫子有关。在这个图里我们展示的是两种虫子，两种虫子都是差不多二十天。第一个图里虫子是正常的虫子，基本上没有任何挪动的痕迹，已经在等死的状态。第二张图中这个虫子，至少从运动轨迹上看应该还是生龙活虎的比较年轻比较高兴的状态。为什么是这样？因为它身上携带了一个基因的突变型，这个基因是和胰岛素的合成有关系的。这个事情为什么和少吃有关系？因为我们已经知道少吃之所以能够延长寿命，是和我们体内的胰岛素的蛋白质的功能和活性有关系的。所以这个例子就告诉我们，如果我们真的能够理解少吃为什么长寿，就可以有意识地改变动物甚至是人类的基因组，使得动物和人可以有效地延长寿命。当然你可能说在人身上做遗传操作有悖伦理，那么还有一个可能更聪明一点的方法是，我们也许可以设计一些药物，改变这些能够和长寿相关的蛋白质和基因的功能和活性，在体内模拟出少吃的状态，使得我们能活得更长一点。这个还已经真的不是天方夜谭了。我所说的寻找“长寿仙丹”的任务，已经基本上在我们身边发生了。下面这个图上说到的是两种小分子的药物。第一种，大家如果对糖尿病比较熟悉很有可能听说过它。它的名字叫二甲双胍，是目前全球糖尿病人的一线首选用药，可能全球每天都有几亿人在常规吃这个药物保持健康。因为它是治疗糖尿病的，它的作用机理显然是和胰岛素相关的。而我们已经知道，胰岛素是和少吃导致长寿的这个过程相关的，因此就有很多人猜测，如果给健康人吃这种治疗糖尿病的药物，是不是就可以有效地延长寿命。这个已经不是科幻，已经在现实中发生。目前已经有几个临床实验在招募健康人，让他们定期服用二甲双胍这种药物，看看是不是可以有效地延长他们的寿命。第二种药物看起来结构要复杂很多，它的名字叫雷帕霉素，听起来也要比二甲双胍小众很多。它是一个用在器官移植的病人身上的一个免疫抑制剂，可以有效地抑制器官排斥。雷帕霉素是在真菌里发生的一种药物，人们发现它也可以影响另外一种能够响应少吃使动物多活一段时间的一个蛋白质。以此类推，大家也会猜测如果我们吃了这种药物之后，是不是也可以活得更长一点。我们目前已经有足够的证据证明，在一些比较大的动物比如说大鼠身上，如果服用这种药物之后，确实可以让这种动物多活大概10%到20%。对于人来说，这已经是一个非常显著的提升了。而且更妙的是，这种药的一个好处是我们不需要从出生那天开始吃，从衰老的那天开始吃也许就可以实现寿命的提高。至少从大鼠的实验来看我们可以推导出这么一个结果。所以在可预见的将来，这个药也会进入人的临床试验。我们可以看到它在健康的人身上是不是也可以有效地帮助我们提高寿命。我想讲的基本上就是这么两个小故事，一个和冬眠相关，一个和长生不老相关。我希望讲完这两个故事之后能告诉大家的信息是：宇宙的半径是四百六十亿光年，这和人类的寿命之间的鸿沟还是非常非常大，大概有八到九个数量级。但是至少在我们周围已经发生了一些科学进展和科学发现，能够一点一滴地但是坚定不移地帮助我们弥合这两个巨大的数量级的差异的鸿沟，最终有一天可以实现把人类送向星际远航，送向人类社会最后的远方。最后我想用一句话灌点鸡汤来结束我的报告：虽然我们的生活不能没有苟且，但是科学可以带我们到远方。我也希望在座的所有人，可以和科学一起到最后的远方。
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本文来源：知识分子
责任编辑：王凤枝_NT2541
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