1、2015年全球约有3.82亿成年人患有糖尿病，其中调查统计中国的糖尿病患者人数居全球之首，人数约为1.14亿（2008年，据估算全国糖尿病患者约有9240万人，这个调查结果2009年发表在《新英格兰》杂志上），而且有年轻化的趋势。&br&
2、据世界卫生组织披露，全球每10秒就有1人死于糖尿病，每30秒就有1人因糖尿病截肢，加之失明、心脑血管等并发症，糖尿病已成为全球性的公共卫生问题，严重威胁到人类的健康。世界卫生组织已将糖尿病列为三大疑难病之一。&br&
3、从所周知的RoH模型(Rule of halves)半数规律法则显示，在全球范围内有相当一部分人属于糖尿病高危人群，而在糖尿病高危人群中有一部分最终会发展为糖尿病患者；在糖尿病患者中仅有约50%得到了确诊；在确诊的患者中，仅有约50%接受了治疗；在接受治疗的患者中只有约50%实现了治疗目标；在实现治疗目标的患者中只有50%实现了理想的结果。国内业界有限的良知任重道远。 &br&
4、单就治疗水平而言，中国与国外没什么差距，目前还只有通过饮食控制和配以药物控制病症，至今没有好的方法或良药可以根治。请广大糖友切勿迷信伪科学、“老军医秘方”、“祖传秘方”之类坑人蒙钱骗术。&br&
5、在糖尿病教育上，发达国家医生花在病人身上的时间是开处方的许多倍，且每位患者都会免费得到有关的知识手册。而我国医生面对患者主要是检查、开药，再检查、开药。中国医学界必须改变“轻教育、重用药”的行业顽疾，引导患者掌握糖尿病以及并发症的相关知识，不仅可事半功倍地提高病人的生活质量，还可将该病对社会、家庭的危害减少到最低。&br&
6、2009年时，我国口服糖尿病用药市场销售额已达22亿元，2015年，我国口服糖尿病用药市场销售额超过40亿元。“一病回到解放前”已成为不争的事实，值此“病不聊生”之际，八方显圣的商家之战更是风起云涌、狼烟四起，糖友之痛，真心呼唤良知商家“以良而战”！&br&&p&
糖尿病往往伴随着巨大的风险，早期的预防也是必不可少的。医点健康目前推出的智能血糖仪，除具备一般智能血糖仪的功能外，还有专职健康管理师提供异常数据核实跟进、健康评估管理报告、日常健康干预服务等。让你远离高血糖的风险。&/p&
1、2015年全球约有3.82亿成年人患有糖尿病，其中调查统计中国的糖尿病患者人数居全球之首，人数约为1.14亿（2008年，据估算全国糖尿病患者约有9240万人，这个调查结果2009年发表在《新英格兰》杂志上），而且有年轻化的趋势。
2、据世界卫生组织披露，全…
不会患上糖尿病，糖尿病是一种内分泌疾病。 近代研究表明，蜂蜜对糖尿病 确有防治功效。20世纪50年代已开始出现蜂蜜治疗糖尿病单个病例的报道，20世纪60-70年代出现了群体病例的观察和分析，20世纪80年代已进入对并发症和蜂蜜作用机理的研究。据报道，英国糖尿病监测管理中心用蜂蜜治疗糖尿病已达到数十万人次，治愈率达90％以上。为此。英国医学界告诫糖尿病人吃蜂蜜有益。密致根大学医学院的四名教授共同发表了他们的研究报告，他们花了6年多的时间，对587名病人做了实验，证明蜂蜜对低血糖和糖尿病的特殊功效。那么，蜂蜜为什么有治疗糖尿病的作用，英国糖尿病监测管理中心主席或威廉姆斯博土解释道，根据他的临床资料，从蜂蜜和蜂王浆中可以提出一种胰岛样物质--&多肽-p&，对动物和人体的糖尿病作了近万次实验，具有胰岛素同样的药用功效。
不会患上糖尿病，糖尿病是一种内分泌疾病。 近代研究表明，蜂蜜对糖尿病 确有防治功效。20世纪50年代已开始出现蜂蜜治疗糖尿病单个病例的报道，20世纪60-70年代出现了群体病例的观察和分析，20世纪80年代已进入对并发症和蜂蜜作用机理的研究。据报道，英国…
&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/14f2a720f953fdd6a8cafab_b.jpg& data-rawwidth=&439& data-rawheight=&273& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&439& data-original=&https://pic4.zhimg.com/14f2a720f953fdd6a8cafab_r.jpg&&&/figure&&p&好了读者们，故事讲到现在也就快到了要和大家说再见的时候。在过去的章节里，我和大家一起，重走了一遍人们理解我们的身体、理解糖尿病、与糖尿病顽强战斗的历史。希望看到这里，读者们对这种困扰人类三千年的疾病有了更丰富的理解，对糖尿病治疗方法背后的科学探索有了更多的敬意。&/p&&p&但是我还要说的是，在这些成就之外，我们还不得不承认，糖尿病对于人类而言，还是一种虽然可以有效控制、但是完全无法治愈的疾病。班廷广场上的希望火炬还在熊熊燃烧，提醒我们攻克疾病的使命任重道远。&/p&&p&因此在故事的最后，我们不妨来看看科学家、医生和药物开发者们，还在做着什么样的努力。因为这些努力，也许会在不久的未来如旭日东升，照亮糖尿病治疗新的地平线。&/p&&p&&strong&偷梁换柱：移植一个好胰腺&/strong&&/p&&p&我们已经讲了很多胰岛素的传奇故事。到今天，胰岛素仍然是一型糖尿病患者和一部分血糖控制效果不好的二型糖尿病患者的首选和救命良药。而胰岛素注射治疗的问题也是显而易见的。在正常人体内，胰岛素的合成和分泌受到血糖水平的调节，因此能够及时和灵敏的随血糖水平起伏，从而把血糖控制在合理范围内的。而胰岛素药物的化学结构和降血糖功能虽然和人体胰岛素别无二致，但是直接通过注射器进入体内的胰岛素却无论如何不可能感知和响应血糖水平的细微变化。也正因为这个原因，胰岛素注射是一件挺有“技术含量”的工作，患者需要相当小心的监测血糖变化，注意用餐的节奏和食物的构成，并相应的注射不同剂量和类型（长效、常规、短效等）的胰岛素。如果稍有错漏后果也许会相当严重。&/p&&p&因此一个显而易见的更优选择是，在一型糖尿病的患者体内偷梁换柱，换一个功能完好的胰腺，让身体器官、而不是注射器和针头、去控制胰岛素的水平。这样的思路倒并非天方夜谭。实际上早在1966年，医生们就成功实施了第一例异体胰腺移植，将器官捐献者的胰腺成功移植到一位28岁的女性体内。这位女性患有严重的糖尿病和并发症，但是在手术后仅仅数小时，她的血糖水平就有了显著地下降。在此之后，医生们也逐渐发展了活体胰腺移植的技术：将活体捐献者的一部分胰腺移植到患者体内，这样就可以摆脱对去世者器官捐献的依赖。而在本世纪初，医生们还更进一步的发明了胰岛移植的技术，只需要将捐献者的胰岛细胞通过肝脏门静脉输入并定位于肝脏，甚至直接输入胰腺，就可以部分的恢复胰岛素分泌的功能，这样的手术自然是比移植完整胰腺要简单的多了。&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/e91e7f045fcca2b5ed5c5d2f_b.jpg& data-rawwidth=&852& data-rawheight=&563& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&852& data-original=&https://pic3.zhimg.com/e91e7f045fcca2b5ed5c5d2f_r.jpg&&&/figure&&blockquote&&strong&进行中的胰腺移植。图中显示的是从尸体中取出、经过体外血管再造、将要被植入患者体内的完整胰腺。经过几十年的技术发展，胰腺移植已经是非常成熟的手术操作了，每年有数以千计的患者接受胰腺移植（来自尸体捐献者）或部分胰腺移植（来自活体捐献者）。手术的预后情况也相当理想。唯一的重要问题是，接受胰腺移植的患者和所有器官移植患者一样，需要终生服用免疫抑制药物，从而大大增加了各种感染性疾病的发病概率。（图片来自英文维基百科）&/strong&&/blockquote&&p&这几类“移植”胰腺的手术在过去的半个世纪已经成功的挽救了上万名严重糖尿病病人的生命。但是胰腺“移植”的努力最终会撞上一面叫做“异体排斥”的墙。简单来说，我们身体里的免疫系统的主要功能就是区分“自己”和“异己”，随后攻击“异己”保护自身。因此移植到体内的（别人的）胰腺也好，胰岛也好，马上会被免疫系统盯上并攻击，从而导致器官衰竭和死亡。也因为这个原因，所有接受胰腺和胰岛移植的病人都需要终身服用抑制免疫功能的药物，而免疫功能遭到抑制会让人暴露在难以计数的病原体的威胁之下。从某种意义上，接受器官移植的患者必须生活在某种密闭的玻璃盒子里，因为外面的世界对他们而言实在是太危险了。&/p&&p&&strong&另起炉灶：再造一个新胰腺&/strong&&br&&/p&&p&那有没有可能不走器官移植的老路，干脆另起炉灶，人工“制造”出一个胰腺呢？听起来很美，难度也是显而易见的。先不说全人工制造的器官了，这个到今天为止还更多的是科幻作品的内容。比如人类制造的能部分替代肺功能的呼吸机、能部分实现血液透析功能的人工肾等等，目前的体积和构造都还没有一点点“人类”的影子，更不要说放到体内治疗疾病了。&/p&&p&一个容易点儿的思路可能是利用人体细胞重建人体器官，这个方案至少理论上可以借助大自然这个“搬运工”。要知道，我们身体里的所有器官，当然也包括胰腺在内，都是从一个名叫受精卵的细胞分裂而来的。因此从一个能够分裂增殖的人体细胞（我们一般叫它“干细胞”/stem cell）制造出一个功能完整的胰腺倒并非天方夜谭。但是尽管如此，到今天虽然在实验室让干细胞分裂，产生更多的细胞并非难事，但是人类还没有能力在实验室里制造哪怕是一块有完整功能的有机组织。这里面的原因其实也不难理解：人体的组织是有着精密的结构的，并非一大堆细胞堆积在一起就能叫做胰腺，别忘了我们讲过的胰腺的构造，腺泡细胞和胰岛细胞形成了功能迥异但是结构上包裹在一起，而胰岛内也有包括分泌胰高血糖素的阿尔法细胞和分泌胰岛素的贝塔细胞在内的多种细胞。这样复杂的构造是人体在十月怀胎的发育过程中缓慢形成的，要想在实验室里完整的模拟确实谈何容易！&/p&&p&为了跨越这个从单个细胞到成形组织之间的天堑，至少可以有两个不同方向的策略。&/p&&p&第一个办法是，放弃幻想，不要奢望能制造出一个和天然胰腺从内到外都不差分毫的胰腺了，干脆，想办法用人体细胞造一个哪怕难看一点、但是足够好用的人工胰腺来。人们在这方面其实倒是已经有一些技术的积累了。比如说读者们可能听说过的人造耳朵的故事。科学家们可以用某种人工材料造出一个“支架”（可以是钛合金、也可以是某种容易降解的人工材料），之后将干细胞“接种”上去，经过一段时间的悉心培育，细胞就能布满整个支架表面并形成看起来像耳朵的结构了。当然我们要知道，人造耳朵并不需要什么复杂的结构和功能，它的发明很大程度上是为了美观的需要，而人们造胰腺却是指望它能精准分泌胰岛素的！&/p&&p&即便如此，在新的地平线上我们还是能看到一些曙光。比如说，美国一家名为Viacyte的公司开发了一种人工胰腺，至少能在某种程度上确实模拟出胰岛素分泌的功能来。这家公司的技术原理说来也简单，他们利用人体的胚胎干细胞在培养皿里进行定点培养，让这种细胞大量分裂并分化，之后将这些细胞装在一个几厘米长的小盒子里植入皮下，这么一个人工“胰腺”就完成了。&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/bc52cccc24e66b98df2a3d_b.jpg& data-rawwidth=&493& data-rawheight=&229& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&493& data-original=&https://pic3.zhimg.com/bc52cccc24e66b98df2a3d_r.jpg&&&/figure&&blockquote&&strong&Viacyte公司的革命性产品Encaptra的工作原理。简单来说，Encaptra就是制造一个能够透过蛋白质和血糖小分子、但却阻止细胞穿过的容器，在里面接种上能够分泌胰岛素的贝塔细胞。这个容器植入身体之后，贝塔细胞就可以监测身体的血糖变化，同时灵敏的调节胰岛素分泌。与此同时，阻止细胞穿过的容器一方面防止贝塔细胞流失，一方面阻止了人体免疫细胞的进入。目前，Encaptra正在接受临床试验。（图片来自&a href=&https://link.zhihu.com/?target=http%3A//www.viacyte.com& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&http://www.viacyte.com/&/a&）&/strong&&/blockquote&&p&拜托，这么个白色的小盒子哪里像胰腺啊？&br&&/p&&p&确实不像，而且实际上开发者们也没有打算让它“像”。他们唯一在乎的就是这种小装置能否分泌胰岛素。实际上这种名为VC-01的技术带来的震撼是颠覆性的。白色的小盒子里装载的细胞在在植入人体后，能够在各种体内环境的刺激下最终成为有能力合成和分泌胰岛素的贝塔细胞。更重要的是，这个看起来普通的白色小盒子其实四面都是细密的滤网，具有很好的透过性，能让类似于氧气啊、血糖啊、蛋白质啊进出盒子，因此盒子里的细胞能像真正的贝塔细胞那样密切监测血糖水平并调节胰岛素分泌，而胰岛素分子也可以顺利的逃出盒子在身体各处发挥作用。怎么样，听起来不错吧？&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/e33e9eb1f4cde2b032af1b_b.jpg& data-rawwidth=&299& data-rawheight=&168& class=&content_image& width=&299&&&/figure&&blockquote&&strong&Viacyte公司的副总裁麦克.斯科特（Michael Scott）手持Encaptra的容器，名为PC-01。我们可以看到，PC-01体积很小，仅有几厘米长。（图片来自&a href=&https://link.zhihu.com/?target=http%3A//www.geneticsandsociety.org& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&http://www.geneticsandsociety.org/&/a&）&/strong&&/blockquote&&p&别急。肯定有读者会发现里面的问题：你刚刚讲过“异体排斥”的问题，说“别人家”的器官会引发免疫反应甚至导致死亡。可是Viacyte这个白色小盒子里装的，应该也是别人家的细胞吧？是不是也会引起严重免疫反应呢？如果是这样的话，这种技术好像也不高明嘛。&br&&/p&&p&没错，确实是别人家的细胞。Viacyte用到的胚胎干细胞目前还只能从“别人家”来（除非患者出生的时候保留了脐带血干细胞，这样的话也许可以用自己本人的细胞）。但是这个不简单的白色小盒子还有一个重要的功能，它四面滤网上的滤孔直径很小，能够允许几纳米大蛋白质血糖这样的分子通过，但是不允许几微米大的细胞通过。因此人体的免疫系统根本没有机会进入盒子接触到里面来自“别人家”的细胞，因此也就成功的避免了免疫反应的发生。怎么样，听起来是不是确实很巧妙？&br&&/p&&p&第二个办法听起来就更巧妙了。既然异体移植导致的免疫反应总是一个需要面对和解决的问题，那干脆看看能不能把身体里的一部分多余细胞变成胰腺贝塔细胞吧，这样的细胞是如假包换的“自己的”细胞，绝对不需要担心异体排斥的问题。而这个办法背后的挑战也是巨大的。要知道，人类身体中的各种功能细胞，从负责胰岛素分泌的贝塔细胞、看见世界的视网膜细胞到专门负责长发飘飘的生发细胞，虽然都是从一个受精卵分裂而来，携带着一模一样的遗传信息，但是不管从位置上还是从长相上都差异悬殊。而这种悬殊的差异背后是细胞内成千上万蛋白质分子的差异化功能，也意味着在任意两种细胞类型之间转换都是非常困难的。&br&&/p&&p&不过随着人们对细胞分化过程和干细胞生物学的深入研究，在制造“自己家”胰腺的道路上也有了不少闪光的发现。咱们长话短说，就讲在这个方向上做出了重要贡献的一个人吧，道格拉斯.米尔顿（Douglas A Melton）。&br&&/p&&br&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/4989cdc8fe86fd7acbe0fafa9e83e9a6_b.jpg& data-rawwidth=&960& data-rawheight=&720& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&960& data-original=&https://pic1.zhimg.com/4989cdc8fe86fd7acbe0fafa9e83e9a6_r.jpg&&&/figure&&blockquote&&b&道格拉斯.米尔顿，哈佛大学教授，美国科学院院士，两个孩子的父亲。他的两个孩子年幼时都被发现患有一型糖尿病，而这彻底的改变了他的职业生涯：发育生物学家出身的他彻底转向一型糖尿病研究。而这一点，也很有可能会在不久的将来改变整个世界对一型糖尿病的认识和相关的治疗方法。（图片来自&a href=&https://link.zhihu.com/?target=http%3A//www.bostonglobe.com& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&http://www.bostonglobe.com/&/a&）&/b&&/blockquote&&br&&p&米尔顿出生于1953年，早年专注于发育生物学研究。而当他的一双儿女被发现患有一型糖尿病后，他将全部精力投入到一型糖尿病、特别是如何制造贝塔细胞的研究中。2008年，他实验室发现只需要操纵三个基因的表达，就可以在小鼠体内将胰腺腺泡细胞转化为胰岛贝塔细胞，架起了一座连接功能迥异的两个细胞类型之间的桥梁，也为治疗一型糖尿病提供了全新的思路。而在2014年，他的实验室成功地将人类体细胞“去分化”成为干细胞，再将它们在体外定向分化成为贝塔细胞。这使得在体外大规模的制造贝塔细胞成为可能，又一次开创了一条通往再造新胰腺的道路。&/p&&figure&&img src=&https://pic2.zhimg.com/5f3a94a5c527_b.jpg& data-rawwidth=&632& data-rawheight=&474& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&632& data-original=&https://pic2.zhimg.com/5f3a94a5c527_r.jpg&&&/figure&&blockquote&&strong&米尔顿实验室2014年的突破性进展。他们成功的将人体细胞在体外“去分化”至干细胞状态后，再定向分化为胰岛贝塔细胞。这些人造的贝塔细胞在小鼠体内能够形成类似胰岛的结构（上图绿色的细胞团簇），响应血糖变化分泌胰岛素，成功的治疗了小鼠的糖尿病。从一定程度上，这等于是在动物体内制造了一个新胰腺。值得提出的是，米尔顿实验室所用的“去分化”干细胞又称iPS细胞（induced pluripotency stem cell/人工诱导的多能干细胞），这项革命性的技术已经获得了2012年诺贝尔奖。（图片来自&a href=&https://link.zhihu.com/?target=http%3A//www.harvardmagzine.com& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&http://www.&/span&&span class=&visible&&harvardmagzine.com&/span&&span class=&invisible&&&/span&&/a&）&/strong&&/blockquote&&p&&strong&寻根问底：找到糖尿病的终极原因&/strong&&/p&&p&不管是移植一个好胰腺，还是制造一个新胰腺，都有希望成为糖尿病患者的重要治疗方案。但是喜欢寻根问底的读者，也许仍然会觉得不满足。&/p&&p&&我们记得你讲过，一型糖尿病是一种自身免疫疾病，是因为免疫系统杀死了自己的贝塔细胞导致的，二型糖尿病则是代谢疾病，是身体对胰岛素是去响应导致的。可是怎么感觉你讲到的所有方法，不管是胰岛素，还是利拉鲁肽/阿格列汀这些促进胰岛素分泌的药物，还是移植制造胰腺，都像是治标不治本、头痛医头脚痛医脚的办法？就没有办法真的让免疫系统不再攻击贝塔细胞么？就没有办法让机体恢复对胰岛素的响应么？&&/p&&p&不得不说，这都是人们孜孜以求、但却始终没有被完美解答的问题。&/p&&p&先说一型糖尿病吧。的确，这是一种自身免疫系统功能失调导致的疾病。与之相对应的，人们也发现如果用药物抑制患者的免疫系统，有时候确实能缓解糖尿病的症状。因此在理论上，人们也许可以开发出一种特异性的抑制免疫功能、使其不要再攻击贝塔细胞的药物，而这种药物却不会影响免疫系统的正常活动。&/p&&p&不过，对于身体的免疫系统的功能如何失调，又为何会专门挑贝塔细胞痛下杀手，我们所知仍然甚少。对于大家刨根问底的询问，我只能遗憾地说“不知道”。&/p&&p&更值得一说的是二型糖尿病。我们已经知道，二型糖尿病的发病是因为机体（特别是肌肉和肝脏细胞）对胰岛素失去响应导致的。在疾病的开端，我们的身体会补偿性的分泌更多的胰岛素以实现准确的血糖调节；而在缓慢的发病过程中，胰岛素难以越来越多的分泌，又或是胰岛素响应度的持续下降，最终打破了这个平衡，糖尿病由此产生。也正因为这个机理，市场上现有的二型糖尿病药物多是在促进胰岛素分泌或增强胰岛素敏感性两点作文章。比如我们讲过的二甲双胍可以增加胰岛素的敏感性，而另一类主流药物磺脲类的主要作用是通过促进胰岛素分泌，等等。&/p&&p&但是和一型糖尿病类似的是，我们的的确确，并不是完全了解为什么二型糖尿病患者的身体失去了对胰岛素的响应。我们甚至也不知道，这些临床上行之有效的药物，究竟是怎样改善症状的。&/p&&p&也正因为这许许多多个“不知道”，更有针对性的临床治疗和药物研发，也许其实仍旧处在炼金术时代。&/p&&p&也许，我们仍然需要等待类似于山羊豆能毒死牲畜这样的偶然提示，才找到得到更好的救命药物。&/p&&p&或者，更有尊严的等待，其实是等待来自实验室的科学发现，等待那些探索未知奥秘的科学家们。在过去的一百多年里，胰腺的功能、胰岛素的发现、蛋白质测序、重组DNA技术、蛋白质结构晶体学。。。正是这些看似和糖尿病完全无关的科学进步最终将糖尿病关在了笼中，从一种可怕的绝症变成可控的慢性疾病。&/p&&p&我们因此也有理由相信，这些努力最终能解答关于我们身体的层层追问，让我们有可能用理性的光照亮黑暗中的病魔，并把它们赶出我们赖以栖身的家园。&/p&&p&（全文完）&/p&&p&更多关于生物医学的科学和科普的精彩文章，请关注我们！点击右上角“查看公众号”选择订阅，或搜索Neg_Entropy，也可以扫码加入！&/p&
好了读者们，故事讲到现在也就快到了要和大家说再见的时候。在过去的章节里，我和大家一起，重走了一遍人们理解我们的身体、理解糖尿病、与糖尿病顽强战斗的历史。希望看到这里，读者们对这种困扰人类三千年的疾病有了更丰富的理解，对糖尿病治疗方法背后的…
&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/14f2a720f953fdd6a8cafab_b.jpg& data-rawwidth=&439& data-rawheight=&273& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&439& data-original=&https://pic4.zhimg.com/14f2a720f953fdd6a8cafab_r.jpg&&&/figure&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/2c91b19a724f8bbe0e6d5_b.jpg& data-rawwidth=&405& data-rawheight=&115& class=&content_image& width=&405&&&/figure&&p&上一回我们讲到，至少从药物开发的角度，二型糖尿病是一种相比一型糖尿病更为复杂的疾病。后者由缺乏胰岛素导致，借助胰岛素注射能够得到有效的控制；前者由于身体对胰岛素失去响应导致，而如何重新唤醒我们的身体却是件非常复杂的任务。&/p&&p&正是这样的背景，凸显了现代医学和药物开发的艰难使命。二甲双胍，这种今天仍然被广泛使用的二型糖尿病首选药物，从它被发现、被应用到被理解，无不带着浓重的&炼金术&色彩。&/p&&p&然而科学家和医生们并没有就此满足。他们的目标，当然是最终彻底了解困扰我们的疾病，并用最彻底的方法扫除病魔的困扰。&/p&&p&在今天的故事里，笔者要用两类更新的糖尿病药物为例子，向为人类健康不断奋斗的人们致敬。&/p&&p&&strong&肠泌素&/strong&&/p&&p&再次回顾二甲双胍的历史，我们可以看到从有毒牧草到一线药物的每一步都有很强的运气成分。能让山羊低血糖休克的山羊豆；引出了山羊豆碱的提纯；山羊豆碱的高毒性引出了各种类似物包括二甲双胍的合成。而在被遗忘三十年后，又是一位菲律宾医生的偶然发现让二甲双胍重新引起人们的注意，并最终通过严苛的临床试验进入糖尿病的一线治疗。而直到今天，我们仍然没有完全理解为何二甲双胍能够治疗二型糖尿病。&/p&&p&这样的故事固然引人入胜，但是却绝不能用来作为药物开发的常规路径。要是山羊没有乱啃这种青草，要是菲律宾医生没有病急乱投医的用二甲双胍治疗流感，那病魔缠身的患者们还得再等多久？科学家和医生们也绝不愿意放弃理性的骄傲，单纯让运气指导他们的工作。&/p&&p&在他们的努力下，现代制药工业开始慢慢的拥有更多的“理性”成分。而这个故事的主角，正是这种理性探索的心血结晶。&/p&&p&新故事和二甲双胍的故事有个相似的、充满偶然性的开头。一百多年前的1902年，两位互为连襟的英国科学家威廉.贝里斯（William Maddock Bayliss）和恩斯特.史达林（Ernest Henry Starling）在研究狗的消化系统功能的时候发现，狗的小肠能够分泌一种液体并进入血液循环，而这种液体里的未知物质能促进胰腺消化酶的分泌。他们的工作部分解释了消化系统的工作原理，也就是为什么帮助消化的胰腺分泌液会恰好在饭后进入小肠发挥功能。而更重要的是，他们的观察提示了生物体内一种全新的调节机制：一个器官（小肠）能够分泌化学物质、影响到相距甚远的其他器官（胰腺）的功能。两位科学家为这类物质起名“激素”（hormone），而1902年也标志着对人体内分泌功能研究的起点。&/p&&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/165ccdf88df5d92a52a9f562_b.jpg& data-rawwidth=&897& data-rawheight=&1125& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&897& data-original=&https://pic4.zhimg.com/165ccdf88df5d92a52a9f562_r.jpg&&&/figure&&blockquote&&strong&恩斯特.史达林。英国科学家，激素的发现者和激素（hormone）一词的发明人。一个很有趣的小插曲是，史达林和贝里斯的实验，最初是试图证明俄国科学家巴甫洛夫的一个猜想，即胰腺消化液的分泌完全由神经所控制。不过史达林和贝里斯在实验中发现，切断神经并不能阻止胰腺消化液的分泌，证明他们最初的猜想是错误的。没有就此放弃的他们也因此转向分析究竟这背后是何种物质或刺激起作用，从而发现小肠产生了激素调节胰腺分泌。（图片来自Tata EMBO Reports 2005）&/strong&&/blockquote&&p&不过至少从这个时候看，我们的故事和糖尿病还没有一丁点的关系。&/p&&p&第一点联系来自于三十年后的1932年。此时人们已经相当清楚胰腺的两个彼此独立的功能：分泌消化酶和分泌胰岛素。既然小肠分泌的激素能够促进消化液的分泌，那么是不是也能促进胰岛素分泌呢？受到这个想法的鼓舞，比利时科学家让.巴尔（Jean La Barre）重复了贝里斯和史达林的工作并发现，狗小肠分泌的激素确实具有降低血糖的功能。不仅如此，巴尔成功的利用生物化学方法把小肠分泌物分成了分别能够促进消化液分泌和降低血糖的两个组分，证明了至少有一种小肠激素分子能够专一的降低血糖。但是在之后的几年，这类被巴尔命名为“肠泌素”（incretin）的物质却被同行发现效果很可疑：把肠泌素注射到糖尿病患者体内，根本看不到什么降低血糖的反应。肠泌素的概念，和它与糖尿病的可能关联，也因此被人迅速的遗忘，而且一忘就是又一个三十年。&/p&&p&在1960年代，随着技术的进步，人们得以能够直接检测和定量血液中含量极低的胰岛素分子，从而能够研究胰岛素水平的变化规律。例如，就像咱们故事里讲过的那样，喝一杯糖水之后人体血糖水平上升，同时伴随着胰岛素水平的上升。这时候人们发现了一个非常怪异的现象：如果同样一杯糖水不是被喝下、而是被直接注射到血液里，那么人体胰岛素水平上升的就要慢得多、少得多！&/p&&p&这个就太奇怪了。口服的葡糖糖要经过口腔、食管、胃，直到进入人的小肠才能被吸收和进入血液循环，这个过程中的被动损耗暂且不提，单就时间而言，无论如何都应该比注射葡萄糖进入血管慢得多。那么按照常理推断，注射葡萄糖刺激刺激胰岛素分泌的能力应该要远远高于口服才对啊。&/p&&p&而“不合常理”的观察结果，往往是美妙发现的前奏。就看当时那位屏住呼吸等待的观察者，是更愿意相信“自古以来”，“理当如此”，还是更相信理性的力量了。&/p&&p&亲爱的读者们，你们是哪种人呢？&/p&&p&我相信你们中的某些人，这时候已经想到了些什么：口服的葡萄糖能够更强有力的刺激胰岛素的分泌，这说明葡萄糖经过消化道的时候，会因为某种未知的原因刺激胰岛素分泌；反过来，绕开消化道直接进入血管的葡萄糖则没有这个本事。&/p&&p&且慢，这不恰好对上了巴尔医生1932年的观察和猜测么？葡萄糖进入小肠--&小肠分泌“肠泌素”--&肠泌素刺激胰岛素分泌--&血糖降低？（蓝色是新的发现，红色是巴尔的发现）&/p&&p&于是肠泌素的概念在三十年后被如获至宝的重新捡了回来。和巴尔医生的时代不同的是，此时的科学家已经有了更好的研究手段，其中之一就是我们刚刚讲过桑格蛋白质测序法。于是在二十世纪六七十年代，人们开始了从小肠分泌物中寻找传说中的肠泌素分子的竞赛。&/p&&p&很快，两种符合“肠泌素”定义的蛋白质分子被找了出来。它们分别被命名为GIP（gastric insulinotropic peptide/葡萄糖依赖性粗胰岛素分泌多肽）和GLP-1（glucagon like peptide-1/胰高血糖素样多肽-1）。读者们尽可以忽略两个佶屈聱牙的名称，我们只需要知道，GIP和GLP-1两个蛋白质，都是从小肠肠壁细胞分泌并进入血液，都能够刺激胰岛贝塔细胞分泌胰岛素，就足够了。这两种激素接近完美的解释了口服葡萄糖的古怪后果：葡萄糖进入小肠后能够刺激这两类激素的分泌，从而更好的刺激了胰岛素而分泌和血糖的下降。&/p&&p&兴奋不已的科学家们第一个想到的就是：能不能用GIP和GLP-1治疗二型糖尿病（它们显然不能用来治疗一型糖尿病，因为一型糖尿病人根本没有贝塔细胞可以被刺激）？毕竟两者和胰岛素一样，都是人体天然合成的蛋白质，安全性应该没说的。同时，对于二型糖尿病人而言，如果能够增强胰岛素的分泌，应该能够至少部分的抵消掉机体对胰岛素响应的降低，从而起到治疗的效果。&/p&&p&这时候巴尔式的失败又一次降临了：将GLP-1持续透析进入糖尿病患者的效果确实不错。但是注射GLP-1的效用虽然不能说完全没有，但是微乎其微，几乎没有什么临床意义。&/p&&p&不过这一次，有更好的蛋白质定量技术，很快人们找到了原因所在（也正是为什么巴尔的实验长久以来无法被重复的原因）：GIP/GLP-1在体内会迅速地被分解以及通过肾脏排出，其半衰期只有惊人的一两分钟，在这么短的时间内，再神奇的药也来不及唤醒胰岛素、降低血糖啊。&/p&&p&肠泌素，和肠泌素治疗糖尿病的希望，是不是就此退出历史舞台了？&/p&&p&没有，没有。别忘了我们刚刚说的，“不合常理”的观察结果，往往是美妙发现的前奏。正因为这个令人沮丧的发现，肠泌素的故事从此进入快节奏，和命运多舛的二甲双胍分道扬镳。&/p&&p&&strong&“理性”制药和利拉鲁肽的诞生&/strong&&/p&&p&肠泌素能被我们的身体降解这一发现，迅速为科学家们指明了摆脱炼金术，“理性”开发糖尿病药物的光明道路。&/p&&p&读者们不妨暂停阅读，给自己布置一点点思维体操的作业。如果你是药物开发者，该怎么利用这一个初看令人沮丧的发现呢？&/p&&p&一方面，肠泌素（特别是GLP-1）确实有很好的促进胰岛素分泌、降低血糖的效果。而另一方面，注射肠泌素仅有极短的生命期，难以起到治病救人的作用。&/p&&p&那么看起来，是不是至少有两个办法能解决问题？一个可能性是有意识的修饰和改变GLP-1的结构，让它变得更“皮实”一点，不太容易被身体降解和排出；另一个可能性则是釜底抽薪，干脆找到身体里到底什么东西负责降解GLP-1，把它给抑制了不就行了？&/p&&p&从这两个思路出发，读者们也许能开始感受到所谓“理性”制药的含义。在这里，我们不再需要依赖意外的观察和偶然的发现（比如山羊豆能够毒死牲畜）来帮助我们提示一种潜在药物的存在，我们可以根据对生命现象的认知，主动的、有意识的去创造出我们需要的药物来。&/p&&p&先说说这前一个思路吧。目标非常明确：我们已经知道GLP-1这种肠泌素能够刺激胰腺分泌更多的胰岛素，我们需要的是尽可能的延长它在体内的半衰期，使其充分发挥功能。按照“炼金术”的思路，科学家们和药物开发者们大概需要在野外到处踅摸奇怪的现象，指望不定哪一天能从某种神秘动物的体内找到一种“恰好”可以在人体内活的久一点的GLP-1。事实上人们确实也这么做了，第一种GLP-1类似物药物（艾塞那肽/exenatide，商品名Byetta）正是从一种有毒的蜥蜴中发现的蛋白质，人们发现它在人体内的半衰期要比人类GLP-1长得多，于是就移花接木的拿它治疗二型糖尿病。&/p&&p&而利拉鲁肽（liraglutide，商品名Victoza/Saxenda），全世界第二个上市的GLP-1类似物药物，则更好的说明了“理性”制药的特点。和艾塞那肽不同，利拉鲁肽是人类原生GLP-1的衍生物；它也不是来自漫无目的的寻找，而是来自实验室中目的明确的设计。&/p&&p&它到底是怎么来的呢？&/p&&p&长话短说，利拉鲁肽的设计充分利用了科学界对GLP-1的各种研究成果。&/p&&p&人们知道，GLP-1是一个三十个氨基酸组成的蛋白质，它之所以有着短的惊人的半衰期，是因为它在体内很容易被蛋白酶切割，并随即进入肾脏并被排泄。因此，想要延长GLP-1的半衰期，关键是防止它被蛋白酶切割。与此同时，人们通过对胰岛素的多年摸索，已经发现如果在蛋白质分子上连上一段长长的脂肪链，就有可能抵抗蛋白酶的进攻，延缓蛋白质被切割降解的速度。事实上一部分长效胰岛素就是根据这个思路制造出来的。结合这两条，科学家们就可以大批量的尝试对天然GLP-1进行改造，特别是在30个氨基酸的基础上增加脂肪链，以期制造出能存活的更久的GLP-1类似物了。&/p&&p&可是拿到那么多类似物之后，怎么知道哪种真的有效呢？总不能每种都拿来往人身上注射了看效果吧？&/p&&p&而人们同时也知道，GLP-1之所以能够促进胰岛素分泌，是因为它能够特异的结合胰腺贝塔细胞上的受体蛋白。因此，拿到一系列类似物候选分子之后，药物开发者们只需要在试管里检测这些分子和GLP-1受体的结合强度，就能够很好的预测哪种候选分子效用强劲了。&/p&&p&就是这样，2000年，诺和诺德公司的科学家们第一次报道了利拉鲁肽的合成和基本特性。在之后的十年中，利拉鲁肽经受了严苛的临床检验，并最终于年在欧洲和美国上市（2011年在中国上市）。而就在今年，利拉鲁肽还在美国市场获得了作为肥胖症药物的资格。&/p&&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/0c3beb37ec532f8a200d62_b.jpg& data-rawwidth=&467& data-rawheight=&208& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&467& data-original=&https://pic4.zhimg.com/0c3beb37ec532f8a200d62_r.jpg&&&/figure&&blockquote&&strong&利拉鲁肽的示意图。深红色是人类GLP-1蛋白原有的氨基酸（每一个红色圆圈是一个氨基酸，而GLP-1由三十个氨基酸相连组成）。利拉鲁肽相比人类GLP-1仅有两处差别：一个赖氨酸被替换成了性质类似的精氨酸（Arg--&Lys），另外在蛋白质中央附近连接上了一条由16个碳原子构成的脂肪酸链。读者们可想而知，对GLP-1的发现以及对其生物学的深入研究，是发明利拉鲁肽的基础。（图片来自&a href=&https://link.zhihu.com/?target=http%3A//www.rxlist.com& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&http://www.&/span&&span class=&visible&&rxlist.com&/span&&span class=&invisible&&&/span&&/a&）&/strong&&/blockquote&&p&笔者不是临床医生，也无意评价任何一个糖尿病药物的具体临床表现。笔者想展示给大家的，更多是一个摆脱了“炼金术”色彩的药物开发的故事。在这个故事里，药物开发者们在一开始就设定好了清楚的目标，通过理性的实验设计和临床验证，最终推出一种革命性的新药。&/p&&p&而读者们不应该忽略的是，许多代科学家们对人体奥秘的探索，一步步奠定了理性制药的基础。一百年来，来自实验室的发现，证明了激素的存在，提示和最终发现了神奇的肠泌素，揭示了GLP-1促进胰岛素分泌的原因，发现了GLP-1被迅速降解的秘密。。。&/p&&p&这些人类最聪明头脑的智慧结晶，最终使得利拉鲁肽的到来显得如此的水到渠成。&/p&&p&&strong&药物设计与锁匠的游戏&/strong&&/p&&p&在试图改造GLP-1、让它变得更皮实和经久耐用的同时，人们还在尝试另一种“釜底抽薪”的制药思路。既然GLP-1在体内半衰期极短，很容易被蛋白酶切割和降解，那么何不找出罪魁祸首是哪种蛋白酶，干脆将它破坏或者抑制掉？&/p&&p&这个思路说难不难，说简单却也没有那么简单。&/p&&p&说它不难，是因为早在1993年，人们已经知道了GLP-1是如何被降解的。德国基尔大学的科学家们发现，GLP-1能在试管里被一种名叫二肽基肽酶-4（DPP-4/dipeptidyl peptidase-4）的蛋白酶切掉一端的两个个氨基酸，从而失去活性。这一发现也很快被动物体内的实验所证实。因此从理论上来说，只要能找到一个办法，破坏掉DPP-4蛋白酶的活性，就能够延长GLP-1在体内的作用时间，从而达到治疗二型糖尿病的目的。&/p&&p&事实上，从DPP-4对GLP-1的切割功能发现的那一天开始，各路学术界，当然也包括工业界的神仙就开始了针对DPP-4的攻坚战。&/p&&p&而说它不容易，是因为想要定点破坏掉身体中一个蛋白质的活性，并不是件一蹴而就的便宜事。这里面至少隐藏着两个需要克服的技术问题：第一，你怎么找到一个破坏其活性的办法？第二，你怎么能保证这个方法只破坏掉你感兴趣的蛋白质，而不会对身体里其他各种各样的重要蛋白质造成威胁？这两个问题一关系到药物的药效，二关系到药物的副作用，缺一则难成大器。&/p&&p&解决前一个药效问题有几个“理性”程度不等的思路。比如说，一个办法是所谓的“高通量筛选”（HTS/high throughput screen），简单来说就是把DPP-4蛋白酶放在试管里，然后把成千上万、甚至上百万的各种小分子化合物一个一个丢进去，看看哪一种能够有效的抑制其活性，找出来之后修饰修饰直接当药吃。读者们还别笑，事实上尽管今天的药厂装备了各种自动化的高大上技术，但很多时候药物研发的第一步仍然是这种暴力美学的路子。第二个开发思路叫做“构效关系”（SAR/structure activity relationship），这个思路的逻辑是，利用手里已知的几个能够抑制DPP-4蛋白酶活性的小分子，然后比较这些小分子的化学结构，试图从中找到继续优化和改进小分子活性的办法。打个比方，这个方法就像出门去买衣服，试了一件黄色的长裙觉得裙摆太长显得矮，又试了一件蓝色的短裙觉得蓝色太深不够活泼，那这位mm大概应该去找一件黄色的短裙能够满足她的挑剔眼光。读者们可以看到，这种方法就有那么点“理性”的意思在里头了。&/p&&p&而今天作者要展示给大家的，是相对来说最“理性”的一种办法，叫做“基于结构的药物设计”（structure based drug design）。同时，这种方法还顺便把药物的特异性，也就是安全性的问题给解决了。倒不是说这种办法一定就比上面说的两种办法有效，而是这种办法最能体现现代药物设计所能达到的理性高度。实际上，DPP-4抑制剂类型的药物中最成功的例子，默克公司的捷诺维（Januvia，通用名西格列汀/sitagliptin），反倒是上述两种暴力方法的产物。&/p&&p&具体来说，基于结构的药物设计的思路是这样的，对于任何一种酶来说，它能起到的催化功能都是和这种酶自身的三维立体结构相对应的。打个比方的话，一种酶和它的作用底物有点像钥匙和锁的关系。酶分子就像一把锁，只有特定性状的作用底物（也就是钥匙）才能插得进去并且转动锁发挥功能。当然这个比方的结局带着点黑色幽默的色彩：对于蛋白酶和底物来说，钥匙转动锁（底物插进蛋白酶）的后果就是钥匙咔嚓一声被掰断了（底物被蛋白酶切割）。&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/494a8ee00d62c7fd6522_b.jpg& data-rawwidth=&1525& data-rawheight=&1045& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1525& data-original=&https://pic1.zhimg.com/494a8ee00d62c7fd6522_r.jpg&&&/figure&&blockquote&&strong&解释酶分子功能的“锁与钥匙”模型。我们知道，锁和钥匙需要配对才能开锁。相似的，一个酶分子（绿色）和锁一样，也具备某种的构象，只能特异的识别某种底物分子（紫色），两者精确结合才能激活酶的功能。在DPP-4的故事里，DPP-4就像一把锁一样特异的识别GLP-1分子的形态，并切割GLP-1一端的氨基酸。不过要提醒读者们注意的是，锁与钥匙模型仅仅是对酶分子功能的粗浅解释，酶的反应动力学要复杂得多。比如，和锁不同的是，酶分子的构象会根据底物的不同而发生可塑的变化。（图片来自&a href=&https://link.zhihu.com/?target=http%3A//2012books.lardbucket.org& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&http://&/span&&span class=&visible&&2012books.lardbucket.org&/span&&span class=&invisible&&&/span&&/a&）&/strong&&/blockquote&&p&因此，按照这个理解，药物开发就有点像锁匠的游戏。如果我们能仔细描画出DPP-4蛋白酶这把锁的细微结构，就能够制造出一把坚固无比不会被掰断的钥匙来。这样一来，这把钥匙就能够牢牢地占据锁孔不再离开，其他的钥匙，包括GLP-1，也就找不到机会开锁、或者说被掰断了。这样的话，DPP-4蛋白酶的活性就被抑制，而GLP-1的生命周期也就延长了。&/p&&p&年，数篇学术论文集中报道了DPP-4蛋白酶的三维晶体结构（值得注意的是其中大部分研究来自于开放糖尿病药物的公司，例如诺和诺德、罗氏等等），从而让人们第一次清楚的看到了DPP-4这把锁的细节。人们发现，DPP-4蛋白相对光滑的表面有一个小小的口袋状的凹陷（叫做S1口袋/S1 pocket），这个口袋底部带有强烈的疏水性，因此可以恰到好处的把GLP-1末端的两个疏水氨基酸给“装”进去，然后再咔嚓一声切掉。&/p&&blockquote&&p&&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/ca66accd6b37bcfbdca88_b.jpg& data-rawwidth=&287& data-rawheight=&296& class=&content_image& width=&287&&&/figure&&strong&DPP-4蛋白酶的三维晶体结构。在这张图中蛋白质表面的带电情况被标注出来（红色-负电，蓝色-正电）。可以清楚看到，在总体比较光滑的蛋白质表面，有一个深红色的凹陷，这里就是我们讲到的S1口袋，也正是DPP-4蛋白酶结合GLP-1的位点所在。如果能够设计出一个小分子恰好填在S1口袋之中，也许就可以阻止DPP-4对GLP-1的切割。（图片来自Rasmussen et al Nature Struc Biol 2002）&/strong&&/p&&/blockquote&&p&有了锁的图案，药物开发者们就开始玩锁匠的游戏了：对照S1口袋的大小、深浅和形状，把不同的小分子的图片往里面搁看哪个更适合当钥匙。如果现成的小分子不够用，化学家们还可以在上面缝缝补补，左边加一个基团填补漏洞，右边换一个原子增加吸力之类。要知道，这一切工作可以在电脑上虚拟完成，因此可以以迅雷不及掩耳盗铃的速度尝试几十万上百万的小分子图片。也正是用这个思路，美国Syrrx公司的科学家们设计出了一种结构上全新的糖尿病药物（这家公司之后被日本武田制药收购），并于2010年于日本上市，商品名Nesina（通用名阿格列汀/agloliptin）。&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/7d7ccfac032c4bddbebe24c1_b.jpg& data-rawwidth=&1034& data-rawheight=&875& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1034& data-original=&https://pic1.zhimg.com/7d7ccfac032c4bddbebe24c1_r.jpg&&&/figure&&blockquote&&strong&基于结构的药物设计。美国Syrrx公司的科学家根据DPP-4蛋白酶S1口袋的性状和物理化学性质，在计算机上筛选了大量小分子，并从中找到一个能够很好的填充S1口袋、阻止DPP-4结合GLP-1的小分子。最终基于这个小分子，他们开发出了阿格列汀。在上面的图片里模拟了一个小分子填充进凹陷的S1口袋。（图片来自Feng et al J Med Chem 2007）&/strong&&/blockquote&&p&&strong&雄关漫道&/strong&&/p&&p&由此读者们可以看到，糖尿病药物的市场折射出现代药物开发的多张面孔。就在你们阅读这篇文章的时候，全世界的糖尿病患者正在使用各种各样的药物改善自身的健康。&/p&&p&胰岛素的发现受到一百五十年前胰腺切除导致糖尿病的偶然观察所启发，并最终于上个世纪二十年代被发现和应用于临床；而其后蛋白质测序以及重组DNA技术的兴起，又把胰岛素的临床应用推进到新的高度，人们开始有意识的通过基因工程改造胰岛素，以期实现对血糖的灵活和长期控制。&/p&&p&而在一型和二型糖尿病的区分被明确之后，人们在胰岛素的辉煌中没有忘记持续寻找专注于二型糖尿病治疗的药物。二甲双胍的发现来自于对有毒牧草的偶然研究，从发现到临床走过了半个多世纪的漫长岁月。而其他种类的糖尿病药物，特别是我们刚刚讲到的利拉鲁肽和阿格列汀，其发现建立在人们对肠泌素生理功能的长期研究的基础上，从而显得更加理性、更有目的性、也能够更快的推进到临床应用之中。&/p&&p&而这显然不是一切的结束。&/p&&p&尽管有着上百年不懈的研究，有着种类繁多的药物选择，我们还不得不承认，糖尿病仍然是一种可以控制和管理，但却无法治愈的慢性顽疾。尽管有药物的帮助，糖尿病人的生活仍然需要接受严格的控制，而慢性糖尿病引发的各种并发症（例如我们讲到过的糖尿病肾病和糖尿病眼底疾病）至今仍然是我们难以攻克的堡垒。&/p&&p&雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。&/p&&p&然而我们有理由乐观，因为也就是在此时此刻，同样有许许多多人类的英雄们在努力工作。他们的目标，也许是一种治疗疾病的灵丹妙药，也许是对一种疾病的更深理解，也有可能是一种纯粹对未知世界的好奇心。。这些不同方向的努力涓滴汇流，一定会带给我们更健康的自己，更美妙的生活。&/p&&p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/fc3f0a4b982a1cf82b127ac_b.jpg& data-rawwidth=&226& data-rawheight=&226& class=&content_image& width=&226&&&/figure&“科普中国”是中国科协携同社会各方利用信息化手段开展科学传播的科学权威品牌。本文由科普中国出品，转载请注明“来源：科普中国”。&/p&&p&敬请期待下文糖尿病：过去、现在和未来（完结）：新地平线。在整个故事的结尾，笔者愿意放下历史，和读者们一起展望一下我们可能拥有的美好未来。&/p&&p&更多关于生物医学的科学和科普的精彩文章，请关注我们！点击右上角“查看公众号”选择订阅，或搜索Neg_Entropy，也可以扫码加入！&/p&
上一回我们讲到，至少从药物开发的角度，二型糖尿病是一种相比一型糖尿病更为复杂的疾病。后者由缺乏胰岛素导致，借助胰岛素注射能够得到有效的控制；前者由于身体对胰岛素失去响应导致，而如何重新唤醒我们的身体却是件非常复杂的任务。正是这样的背景，凸…
&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/14f2a720f953fdd6a8cafab_b.jpg& data-rawwidth=&439& data-rawheight=&273& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&439& data-original=&https://pic4.zhimg.com/14f2a720f953fdd6a8cafab_r.jpg&&&/figure&&p&&figure&&img src=&https://pic2.zhimg.com/2c91b19a724f8bbe0e6d5_b.png& data-rawwidth=&405& data-rawheight=&115& class=&content_image& width=&405&&&/figure&看完了胰岛素的百年传奇，有些读者可能会有一种印象，似乎胰岛素是治疗糖尿病关键中的关键，而只要能发明出更新、更多、更好的胰岛素，糖尿病问题就迎刃而解了。&/p&&p&而记性更好一点的读者可能就会有疑问了：如果我们没有记错，故事的前面你明明讲过，糖尿病至少有两种主要类型啊？一型糖尿病是因为缺乏胰岛素导致，那么补充胰岛素天经地义。可是你说二型糖尿病主要是因为胰岛素抵抗，也就是身体细胞（特别是肌肉、脂肪和肝脏细胞）失去了对胰岛素的响应。那么再打更多的胰岛素进去，会有用么？&/p&&p&您先别着急。笔者之所以先完整讲述胰岛素的故事，是有特别的原因的。&/p&&p&&strong&两种糖尿病：重新发现&/strong&&br&&/p&&p&那是因为在胰岛素被首次发现和应用的1920年代，人们确实天真地认为，有了胰岛素，糖尿病的问题就算还不能被根治，但是已经可以完美控制了。剩下的，无非是技术问题了，也就是我们刚刚讲过的，怎么把胰岛素做的更纯、更方便使用，效果更加可控等等。&/p&&p&这样的想法看起来是如此的顺理成章水到渠成。毕竟，每个开始了胰岛素注射治疗的医生，都亲眼目睹了千年医学史上屈指可数的奇迹：那些嘴里冒着酸臭味，骨瘦如柴，奄奄一息的静待死神敲门的患者，在接受胰岛素注射之后几乎是一瞬间就重新拥有了生命力。而那些接受了胰岛素治疗重获新生的病人们，更成为胰岛素的活广告，在全世界兴奋而又感激的描述着这种药物的神奇功效。&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/18a0262849fae6fa274cff26e5998be2_b.jpg& data-rawwidth=&500& data-rawheight=&701& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&500& data-original=&https://pic3.zhimg.com/18a0262849fae6fa274cff26e5998be2_r.jpg&&&/figure&&blockquote&&strong&伊利莎白.休斯（Elizabeth Hughes），胰岛素治疗的最早受益者之一，1920年代胰岛素宣传的海报女孩（poster girl）。休斯出生于1907年，于1919年被诊断为家族性的糖尿病，在1922年在多伦多接受了胰岛素注射，摆脱了病魔的困扰。她健康的活到了73岁，结婚生子，并以负责建立了美国最高法院历史研究会而闻名。据推算，在她一生中共接受了大约4万2千次胰岛素注射。（图片来自&a href=&http://link.zhihu.com/?target=http%3A//www.breakthroughthebook.com& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&http://www.breakthroughthebook.com/&/a&）&/strong&&/blockquote&&p&医学奇迹让科学家和医生们都有意无意的忽略了一个细节：他们接触和治疗的所谓糖尿病人，虽然都出现了高血糖、多引多尿、营养不良甚至酸中毒的症状，但看起来倒像是差别挺大的两类人。一类，是非常年轻（大部分都不到十岁）的患者，同时看起来有那么一点点的家族遗传（比如如果妈妈是患者，那么孩子有一成比例会得病，这个比例已经非常高了）。而另外一类病人则看起来完全不同，他们年纪偏大，大多已经到了中老年，而这些病人里，有差不多一半人在患病前“中年发福”，大腹便便基本是这一类病人的标配。&/p&&p&读者们已经知道，这其实就是典型的两类糖尿病人。前者患的是一型糖尿病，这其实是一种自身免疫疾病，病因是自身免疫系统杀死了产生胰岛素的胰岛贝塔细胞，身体从而失去了合成胰岛素的能力。而后者患的是二型糖尿病，这更多的是一种代谢疾病，病因是我们的身体因为某种原因（比如肥胖、饮食失调甚至酗酒等等）使得身体对胰岛素失去了响应，而此时身体合成和分泌胰岛素的本事，并没有受到破坏性的干扰。但是当时的科学家和医生们不知道。&/p&&p&甚至有点讽刺意味的是，早在公元四五世纪，古代印度的医生们已经意识到了这两种疾病的分野，并且准确的为它们命名为“儿童糖尿病”和“肥胖糖尿病”，但是就像古代东方文明的绝大多数天才科学发现一样，他们的这一创见也被深埋在历史的烟尘之中，并没有被现代世界的医生们所注意。后人们遵循的是伟大的古希腊的希波克拉底和古罗马的盖伦医生的道统，哪里会注意神秘印度的所谓“医学”呢。&/p&&p&更不用说，不少医生们心里想的大概是：&/p&&p&管他黑猫白猫。。啊不对。。管他孩子还是老人呢，反正得了糖尿病，打了（胰岛素）针就能好嘛。&/p&&p&但是慢慢的，医生们发现在临床治疗中也开始出问题了。胰岛素注射对于前面那一类病人（大多数是孩子和年轻人）往往立竿见影，患者只要保持规律注射，几乎可以重返正常人的日常生活方式。而后者却对胰岛素反应缺缺，有时候需要注射大剂量的胰岛素才有效果，有一小部分患者则压根看不到什么效果。即便有效果的那些患者，如果一旦放开了吃饭喝酒，血糖水平也非常容易剧烈波动，影响胰岛素的药效。&/p&&p&但是确实也没有更好的治疗方案了。于是医生们就这么将就着（当然，同时也会建议这部分病人积极减肥什么的），然后思考着，探索者。&/p&&p&终于到了十多年后，英国医生哈罗德.西姆沃斯（Harold Percival Himsworth）“重新”在现代医学的框架下发现了两种糖尿病的区别。&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/95ea30eb20eb731a9b6fe85feeabeaf6_b.jpg& data-rawwidth=&314& data-rawheight=&427& class=&content_image& width=&314&&&/figure&&blockquote&&strong&哈罗德.西姆沃斯，英国医生，糖尿病现代分类的奠基人。他的胰岛素敏感度检测实验第一次从现代科学角度严格区分了两类糖尿病：对胰岛素仍旧灵敏响应的一型糖尿病，和对胰岛素不再响应的二型糖尿病。在1979年，他的分类方法最终成为国际共识。（图片来自&a href=&http://link.zhihu.com/?target=http%3A//www.npgprints.com& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&http://www.npgprints.com/&/a&）&/strong&&/blockquote&&p&西姆沃斯医生做了一个简单的实验，给糖尿病人喝一杯浓浓的糖水，同时注射一针胰岛素，并在随后的一个半小时内不时的检测血糖水平。要知道，一杯糖水下肚，不管是正常人还是糖尿病人，都会出现血糖飙升的情况；而胰岛素注射则会及时地帮助降低血糖。这个实验的意义在于，根据对每个人血糖水平的持续追踪，西姆沃斯医生可以很清楚的看到身体对胰岛素的响应情况：对胰岛素敏感的身体，血糖下降得快，反之则下降的慢。&/p&&p&西姆沃斯在1936年的论文中报道，一部分（一型）糖尿病人的胰岛素响应和健康人别无二致，而另一群（二型）糖尿病人对胰岛素的反应非常微弱。根据这一清晰地差异，西姆沃斯指出，确实存在两类可能从病因到症状都截然不同的糖尿病。而和古代印度医生们的分类依据不同，西姆沃斯的分类基于严格的实验证据而非日常观察，因此，也就为进一步认识两种疾病，并开发出更好的治疗方法提供了出发点。&/p&&p&一个显而易见的推论就是，既然二型糖尿病人对胰岛素不敏感，那么胰岛素注射就不是最好的治疗二型糖尿病的方法。事实上，人们后来还发现，二型糖尿病患者的贝塔细胞，有时候还会因为胰岛素不敏感，而补偿性的分泌出更多的胰岛素。&/p&&p&反之，如果有办法能够提高这些糖尿病人的胰岛素敏感性，则可以釜底抽薪的治疗二型糖尿病。&/p&&p&到底怎么做呢？&/p&&p&&strong&山羊豆和炼金术&/strong&&/p&&p&老实说，给缺乏胰岛素的糖尿病人注射胰岛素，和让对胰岛素不敏感的病人恢复敏感性，这中间难度的差别可不是一般的大。&/p&&p&拿前者来说，自从1889年冯梅林和闵科夫斯基的工作之后，科学家和医生们的目标是明确而单一的：找到胰腺中那种能够抑制血糖的物质，然后用它来治疗糖尿病。我们曾经提到过，甚至在班廷他们真正找到胰岛素之前，“胰岛素”这个名字已经早早的被起好了。这从侧面能够说明，尽管任务艰巨，我们至少知道自己要找的是什么。&/p&&p&而后者就不一样了。要知道，当时人们对胰岛素怎么实现降低血糖的功能所知甚少，只是知道动物注射了胰岛素之后，血糖确实进入了肌肉和脂肪变成了糖原，肝脏细胞确实也减少了葡萄糖的圣餐。但是这些细胞又是怎么知道了胰岛素的存在，这种功能又是哪里出了问题，这些问题压根一丁点线索都没有。&/p&&p&实际上，即便到了七八十年后的今天，科学家们还在为“胰岛素抵抗”这种现象想出各种各样的解释，提出各种各样的假说呢。&/p&&p&因此，为二型糖尿病人对症下药，找出能够帮助他们提高胰岛素敏感性的药物，从一开始就是瞎猫抓死耗子。非要类比的话，和古代术士巫师们的炼金术相差无几。&/p&&p&没有比二甲双胍更能深刻的展现药物开发中的偶然性和“炼金术”特质的药物了。&/p&&p&到今天，二甲双胍是世界各国治疗二型糖尿病的一线首选药物，能够很有效的抑制肝脏生产葡萄糖，提高身体对胰岛素的敏感性，从而缓解高血糖的疾病症状。与此同时，长期以来二甲双胍还是所有糖尿病药物中唯一一种有明确的心血管保护作用的药物（直到上个月才出现第二种药物）。所有被确诊的病人都会在第一时间被告知需要开始服用二甲双胍，全球有超过一亿人日常服用这种药物，而所有试图开发糖尿病新药的公司，都需要证明它们的疗效“不亚于”二甲双胍。&/p&&p&但是与此同时，二甲双胍过去一个世纪的故事，恰恰成了“炼金术”最贴切的证明。&/p&&p&这种药物的来历就非常可疑。在1920年代（也就是胰岛素被发现的年代），美国的牧民发现自家的牲口吃了一种新引进的牧草以后，状态有点异常。会出现肺水肿、低血压、甚至麻痹和死亡的症状。这种来自欧洲、名叫山羊豆的牧草，因此很快被美国大多数州列为有害植物防之如临大敌。而德国科学家唐累特在仔细分析了这种牧草的化学成分后发现，一种胍类物质（山羊豆碱/galegine，也叫异戊烯胍）是牲畜死亡的罪魁祸首，而这种物质之所以能毒害牲畜是因为，它能非常剧烈的降低血糖。&/p&&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/aa9da6e7e51eb_b.jpg& data-rawwidth=&960& data-rawheight=&1280& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&960& data-original=&https://pic4.zhimg.com/aa9da6e7e51eb_r.jpg&&&/figure&&br&&blockquote&&strong&山羊豆（Galega officinalis）。原产中东，后来被引种到欧洲和西亚地区。早期被当做牧草种植，但很快发现对牲畜有害从而被禁止种植。一度也被作为牲畜的药材使用。正是从山羊豆中德国科学家唐累特提纯出了山羊豆碱，打开了胍类化合物治疗糖尿病的大门。（图片来自英文维基百科）&/strong&&/blockquote&&p&有意思了。本来为牲畜伸冤报仇的研究，居然找出了个也许能治疗糖尿病的药物？&br&&/p&&p&于是理所当然的，山羊豆碱被人们拿来实验其治疗糖尿病的效果（当然是在动物身上），然后理所当然的失败了：拜托，这东西能毒死山羊难道你们不知道么？&/p&&p&不过有了具体的化学物质事情就简单了。有机化学家们开始轮番上阵，通过微调山羊豆碱的化学结构，试图找到一种能保留其药效、但是去除其毒性的方法来。这也就是二甲双胍（metformin）的来历。换句话说，二甲双胍就是山羊豆碱一个脾气温和的小弟弟。怎么样，这来历是不是挺像炼金术？真让人怀疑，要是美国的山羊不喜欢吃山羊豆，那二甲双胍的到来是不是要推迟个几十年？&/p&&p&然后。。。1922年，胰岛素被发现，时运不济的二甲双胍于是也就没有然后了。在整整三十年里，胰岛素成为了糖尿病治疗的金标准。哪怕西姆沃斯医生已经在1936年重新发现了对胰岛素不敏感的二型糖尿病，胰岛素注射仍旧是医生的不二选择。二甲双胍的存在，从字面意义上被完全的遗忘了。直到1957年，二甲双胍被合成的整整三十年后，法国人让.斯特恩（Jean Sterne）才因为一个偶然的机会重新想起了二甲双胍。这一次，是因为他看到有一位菲律宾医生报道，用二甲双胍治疗流感时，有不少病人会出现严重低血糖。这位菲律宾医生为什么想到用这种奇怪的方法治疗流感已经难以考证，但是斯特恩医生的第一反应是：这玩意难道真的可以给人治疗糖尿病？于是二甲双胍重获生机。而二甲双胍正式进入美国这个全球最大的医药市场，已经是1995年的事情了，此时距离山羊豆碱的发现，已经过去了七十多年！&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/d08b89ccae23e5d4d6cc75e1a621d6c8_b.png& data-rawwidth=&925& data-rawheight=&920& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&925& data-original=&https://pic1.zhimg.com/d08b89ccae23e5d4d6cc75e1a621d6c8_r.jpg&&&/figure&&br&&blockquote&&strong&两种胍类小分子，山羊豆碱（上）和二甲双胍（下）。“胍”指的是由三个氮原子组成的功能基团（两个化合物分子式的右侧）。可以看到，二甲双胍是在山羊豆碱的基础上减少了一个碳原子、增加了一个氮原子构成的，因而含有两个胍基团。（图片来自&a href=&http://link.zhihu.com/?target=http%3A//michaelhparker.wordpress.com& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&http://&/span&&span class=&visible&&michaelhparker.wordpress.com&/span&&span class=&invisible&&&/span&&/a&）&/strong&&/blockquote&&p&而最能体现二甲双胍的炼金术色彩的，是这样一个事实：直到今天，我们仍然不完全清楚这种药物是如何降低血糖的，这个小分子很可能能够提高机体对胰岛素的敏感度，于是帮助肌肉和脂肪细胞打开大门吸纳更多的葡萄糖，让肝脏生产更少的葡萄糖，也可能是通过什么未知的途径。关于这个问题的研究，仍旧是糖尿病研究的重要话题之一。&/p&&p&是的，在2015年的今天，人类已经可以发射飞行器访问49亿公里之外的冥王星，看到冥王星送给全人类的心形示意；能在托克马克装置里创造1.5亿度的高温，制造出一颗微型的太阳；也能在一间大房子里层层叠叠的堆上超过百万亿个晶体管，在计算机里模拟出一个国家未来几天的天气变化；与此同时，我们对自己手中的药片到底如何治病，懵懂无知的像个中世纪的炼金术士！&br&&/p&&figure&&img src=&https://pic2.zhimg.com/d0db7c3bce86df31a143ad_b.jpg& data-rawwidth=&528& data-rawheight=&244& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&528& data-original=&https://pic2.zhimg.com/d0db7c3bce86df31a143ad_r.jpg&&&/figure&&blockquote&&strong&施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）生产销售的二甲双胍片，商品名格华止（Glucophage）。格华止这个名字正是二甲双胍的“重新”发现者让.斯特恩医生所命名，代表葡萄糖吞噬者的意思。和大多数现代“重磅炸弹”药物不同，格华止从被合成到被广泛接受，竟用了半个多世纪的时间。直到今天，格华止仍然是全世界二型糖尿病患者的首选药物。（图片来自&a href=&http://link.zhihu.com/?target=http%3A//www.drugs.com& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&http://www.drugs.com/&/a&）&/strong&&/blockquote&&p&然而仍然是因为许许多多可敬的科学家和医生们，带领我们走过自然现象的层层迷雾，为我们找到二甲双胍，找到其他种类的小分子降糖药物。到今天，绝大多数二型糖尿病人，不再需要接受每天的胰岛素治疗，只需要按时服药、调整生活方式，就能够健康安全的生活。&/p&&p&而炼金术当然不会是现代科学和医学的终点。尽管可敬，人们没有停下超越炼金术、摆脱炼金术的脚步。&/p&&p&敬请期待下文糖尿病：过去、现在和未来（八）：雄关漫道（下）。尽管仍有许多未知的问题需要解答，但是在开发糖尿病新药的道路上，人们已经开始逐渐摆脱盲目和蒙昧。&/p&&p&更多关于生物医学的科学和科普的精彩文章，请关注我们！点击右上角“查看公众号”选择订阅，或搜索Neg_Entropy，也可以扫码加入！&/p&
看完了胰岛素的百年传奇，有些读者可能会有一种印象，似乎胰岛素是治疗糖尿病关键中的关键，而只要能发明出更新、更多、更好的胰岛素，糖尿病问题就迎刃而解了。而记性更好一点的读者可能就会有疑问了：如果我们没有记错，故事的前面你明明讲过，糖尿病至少…
&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/14f2a720f953fdd6a8cafab_b.jpg& data-rawwidth=&439& data-rawheight=&273& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&439& data-original=&https://pic4.zhimg.com/14f2a720f953fdd6a8cafab_r.jpg&&&/figure&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/2c91b19a724f8bbe0e6d5_b.jpg& data-rawwidth=&405& data-rawheight=&115& class=&content_image& width=&405&&&/figure&&br&&p&1982年，优泌林（Humulin），世界上第一种利用基因工程技术生产的人源胰岛素正式上市。优泌林的出现不仅仅意味着动物胰岛素产品的巅峰已过，开始慢慢退出市场；同时，它作为有史以来第一种基因工程药物，还标志着生物技术产业的诞生，以及医药行业的历史性变革。&br&&/p&&p&让我们从头说起。&/p&&p&&strong&合成一个蛋白质&/strong&&/p&&p&前面我们已经讲到，相比牛或者猪的胰岛素，使用人类胰岛素治疗糖尿病有显而易见的诸多好处：完全模拟了病人体内的天然胰岛素；避免了动物胰岛素可能的副作用（当然，严格讨论起来，动物胰岛素的临床效用和安全性还是非常令人满意的，所谓副作用某种程度上是“理论上”的）；生产不需要依赖动物内脏的供应，等等。不管从临床应用、生产还是商业因素考虑，人胰岛素都是不折不扣的终极“胰岛素”。&/p&&p&但是如何生产出“人”的胰岛素，特别是大量的、质量稳定的、安全可靠的人胰岛素呢？毕竟，科学家和医生们，不可能从活人（或者死人）身上打主意。这样的想法不仅仅是邪恶，实际上也太没有创造力了！&/p&&p&敏锐的读者们可能已经在想我们前面刚刚提到的桑格的故事。既然桑格能够测定牛胰岛素全部五十一个氨基酸的完整序列，那么人们显然也可以照葫芦画瓢的测定出人胰岛素的全部氨基酸序列。如果这时候有一种技术，能够反桑格之道而行之，按照测定出的序列信息，把五十一氨基酸分子一个一个连成一串，那岂不是就能在实验室里“生产出”人胰岛素来了？&/p&&p&您还别说，在上个世纪六十年代，这种听起来充满暴力美学的逆向工程做法还真的一度成为人们希望所在。读者们可能还记得，中小学课本里曾经提到的一项新中国重要科学贡献——“结晶牛胰岛素”——吧！在大跃进的狂热中，中国科学家提出了“合成一个蛋白质”的口号，在亩产万斤的非理性气氛中也放了颗自己的“卫星”。1965年，历经几年的集团攻关，中国科学家成功的用单个氨基酸为原材料，在实验室中合成出了结构和功能都和天然牛胰岛素别无二致的蛋白质。&/p&&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/70d463e0e02a1bc998fcda0df63e892c_b.jpg& data-rawwidth=&600& data-rawheight=&400& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&600& data-original=&https://pic4.zhimg.com/70d463e0e02a1bc998fcda0df63e892c_r.jpg&&&/figure&&div class=&highlight&&&pre&&code class=&language-text&&&span&&/span&我国科学家通过人工方法合成的结晶牛胰岛素。（图片来源story.kedo.gov.cn）
&/code&&/pre&&/div&&p&这项工作的科学意义，和是不是该拿新中国第一个诺贝尔奖，在这里就不展开叙述了。笔者要说的是，首先，这项工作毫无异议的证明，人们确实可以在实验室条件下“生产”出和天然人胰岛素完全等价的蛋白质来。但是这项工作的进展本身也深刻的显示了，试图用人工方法pk造物亿万年进化造就的生物机器是多么的无力。在实验室环境中全人工合成一个蛋白质是一件效率极低的事情，每一次将一个新的氨基酸分子连上去，其产出率都只有千分之几，这就意味着合成一个五十一个氨基酸的蛋白质，总产出率将会低至一个需要用放大镜才能看清的数字。即便是在之后的多年里，人工合成蛋白质的效率有了长足的进步，但是相比生物体产生胰岛素的效率仍有天壤之别。&/p&&p&因此在实用意义上，靠人工合成的“笨”办法制造人胰岛素，是条不可能的路。&/p&&p&这时候进入历史的，是一个在我们的故事中多次出现、似曾相识的情节。又一次意识到人力有限的科学家们，转而开始寻求大自然的力量。&/p&&p&&strong&基因工程时代&/strong&&/p&&p&既然不能完全依靠人工去生产胰岛素，那我们能不能借用生物体的力量？要知道，人体合成人胰岛素的本事，可是比科学家的试管高出了不知道多少倍。&br&&/p&&p&可是我们总不能。。。总不能就为了这个在实验室饲养人类吧？别说大活人，就是单纯培养一堆人的胰脏，都会引发伦理学和监管领域的滔天巨浪。&/p&&p&所幸，这一次生物学家们没有让我们等得太久。他们想出了一个绝妙的办法，让那些看不见摸不着却又无处不在的细菌，帮助人类生产胰岛素。&/p&&p&整个二十世纪七十年代见证了现代生物学一场真正的革命——分子生物学革命。从揭示人类奥秘的角度看，这场革命的意义也许还比不上达尔文提出进化论、比不上沃森和克里克发现DNA双螺旋结构；但是如果看对人类生活的影响，七十年代是不折不扣的黄金时代。1973年，两位年轻的生物学家，斯坦福大学的斯坦利.科恩（Stanley Cohen）和加州大学旧金山分校的赫伯特.博尔（Herbert Boyer）合作发表了一篇学术论文。两位科学家的天作之合也宣告了重组DNA技术的诞生和基因工程时代的到来。&/p&&p&说起来，科恩和博尔的研究工作，在1973年前其实并无交集。这篇划时代的论文，其源头是1972年两人在一次学术会议上的邂逅。&/p&&p&科恩之前的研究工作是细菌的遗传物质-DNA。准确的说，科恩的研究兴趣是某些细菌中携带的名为“质粒”（plasmid）的环状DNA分子。科恩在工作中观察到，细菌的抗药性很大程度上是由这种名为质粒的DNA决定的。他在实验中令人信服的证明，质粒DNA上确实携带了特定的基因，这个基因通过DNA的转录和翻译产生了一种能够对抗抗生素的蛋白质。同时，质粒DNA能够因为某种不明原因在细菌之间来回传递，而这种质粒传递的现象很好的解释了为什么一大群细菌可以很快的产生抗药性。这当然是一个很有趣的科学问题，但是从表面上看，和人类健康暂时还没有一毛钱的关系。&/p&&p&而博尔的工作虽然也和细菌有关，但是却和科恩的兴趣点八竿子打不着。博尔关心的是细菌中一类非常有趣的蛋白质。这种名为“限制性内切酶”的蛋白质有点像DNA剪刀，可以咔嚓一声把DNA剪成两段。吸引博尔的地方在于，看起来限制性内切酶的剪切位点是有高度选择性的，一种内切酶，只会选择一种DNA位点下嘴。而博尔希望能理解这到底是为什么。这当然也是一个很有趣的科学问题，但是和科恩的工作一样，和人类的健康看起来暂时还没有关联。&/p&&p&而1972年在夏威夷维基基海滩（Waikiki beach）的那次见面，把两位科学家的研究神奇的连在了一起。这也是笔者钟爱的科学故事之一，它生动地说明了“看起来”多么基础和无用的科学发现，可以用怎样的节奏影响到人类的生活、改善人类的健康。&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/b6f99bbb41b1a3fc0db7_b.jpg& data-rawwidth=&415& data-rawheight=&310& class=&content_image& width=&415&&&/figure&&blockquote&赫伯特.博尔（左）和斯坦利.科恩（右）。这两位科学家在年的合作可能是分子生物学历史上最重要的合作之一。在短短几个月中，来自两个实验室的技术被结合起来，宣告了重组DNA技术的诞生和基因工程时代的到来。博尔随后辞去教授职务，成为基因泰克公司的创始人，而科恩一直在斯坦福继续他的研究，并且在重组DNA技术的伦理和监管讨论中起到了重要作用。值得一提的是，1980年诺贝尔化学奖授予对重组DNA技术同样有重要贡献的科学家保罗.伯格（Paul Berg），而与博尔和科恩遗憾的失之交臂。（图片来自&a href=&https://link.zhihu.com/?target=http%3A//www.lemelsonmit.edu& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&http://www.&/span&&span class=&visible&&lemelsonmit.edu&/span&&span class=&invisible&&&/span&&/a&）&/blockquote&&p&两位年轻人在会后的晚餐上开始聊彼此的研究。几个小时的热烈讨论后，他们不约而同的产生了一个想法。他们的想法是这样的：既然限制性内切酶能够特异切断DNA，而细菌的质粒DNA又决定了它们对抗生素的抗性，那么，要是能找到两个抗性不同的质粒，用内切酶将两个圆环分别切开再粘成一个大环，这个新产生的质粒DNA岂不是应该能够产生两种截然不同的抗性蛋白质，从而让细菌能够抵抗两种抗生素的侵袭？说起来，他们的思路听起来确实非常简单直接，但是如果没有那一次偶然的邂逅，很难想象两个人（或者其他人）还要在黑暗中摸索多久才能有这个“啊，我想到了”的奇妙瞬间。&/p&&p&几个月后，他们完美证明了这个想法。而这也意味着，两个年轻人无意间操持起了上帝的活计。在他们之前的几十亿年，地球上所有有机生命，都严格遵循着达尔文的进化论，依靠遗传信息的随机变异，在脾气多变的地球母亲表面顽强的生存。而两个年轻人的实验证明，在狭小的实验室空间里，人类可以轻松的定向设计和改变一个生物体的遗传信息！&/p&&figure&&img src=&https://pic2.zhimg.com/685a28bc496e13dc5b5c9743c38dedeb_b.jpg& data-rawwidth=&638& data-rawheight=&479& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&638& data-original=&https://pic2.zhimg.com/685a28bc496e13dc5b5c9743c38dedeb_r.jpg&&&/figure&&blockquote&博尔和科恩工作的示意图。他们将两种抗性不同的环形质粒DNA（紫色的pSC101质粒携带抵抗四环素的基因，而黄色的RSF1010质粒i携带抵抗链霉素的基因）提取出来之后，用一种名为EcoRI的限制性内切酶分别切断，再将两者连起来形成一个大环。这种“杂交”产生的质粒DNA如果被重新引入细菌，可以使细菌同时具备四环素和链霉素两种抗性。读者们将会很快看到，重组DNA的方法可以拓展出大量的应用，包括利用细菌生产人类胰岛素。（图片来自&a href=&https://link.zhihu.com/?target=http%3A//www.slideshare.net& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&http://www.&/span&&span class=&visible&&slideshare.net&/span&&span class=&invisible&&&/span&&/a&）&/blockquote&&p&基因工程的时代到来了。科恩和博尔听起来还相当粗糙的实验，为之后更精巧和更复杂的工作指明了道路。从此之后，人类熟练地操起DNA剪刀、胶水、GPS和复印机，像个好奇的孩子一样对着周围的一切新鲜的遗传物质动手动脚。&/p&&p&更高产的小麦，能杀害虫的玉米，吃了防止贫血的水稻，更瘦的猪，更忠诚的狗。。。也许，还有更健康，更聪明，更漂亮的人类自己。&/p&&p&那么胰岛素呢？&/p&&p&&strong&优泌林：人源胰岛素&/strong&&br&&/p&&p&应该承认，至少在1973年，科恩和博尔还压根没有想到他们的研究和胰岛素，和糖尿病会有一丝一毫的关系。两个人正沉浸在发现的喜悦和竞争的高压中。要知道，东海岸那里不少鼎鼎大名的实验室，也在紧锣密鼓的展开重组DNA的研究呢。&/p&&p&于是还是老俗套的故事：面对可能的商业应用，产业界和资本的嗅觉总是要更灵敏。&/p&&p&1976年1月的一天，博尔在办公室里接到了一通陌生人的电话。电话那头的年轻人自称罗伯特.斯旺森（Robert Swanson），鼎鼎大名的硅谷KPCB基金的合伙人。斯旺森热情的提到了科恩和博尔的“重要发现”，并且谦虚的询问能否约个时间和博尔喝杯咖啡，谈谈重组DNA技术的“可能商业应用”。&/p&&p&原定一刻钟的咖啡时间被延长到了三个小时。而那一天结束的时候，博尔和斯旺森，两个三十岁左右的年轻人已经迅速谈妥了一个约定：两人决定分头辞职，共同创立一家生物技术公司，探索基因工程的应用前景。&/p&&p&博尔和斯旺森的命运就此改变。而这家名为基因泰克（Genentech）的公司，也标志这基因工程这项革命性的技术发明，迅速走出实验室，走向产业化，走进千家万户的药盒。&/p&&figure&&img src=&https://pic7.zhimg.com/8ce46ff677d9d96e09ea6_b.jpg& data-rawwidth=&1500& data-rawheight=&1125& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1500& data-original=&https://pic7.zhimg.com/8ce46ff677d9d96e09ea6_r.jpg&&&/figure&&blockquote&基因泰克公司总部，位于美国加州南旧金山。这家创立于1976年的公司是医药产业乃至全球创新企业的传奇之一。建立在重组DNA技术之上的这家公司在过去的数十年，研究开发出数十种基于基因工程的重组蛋白和单克隆抗体药物，引领了整个生物技术产业的发展。基因泰克开发的著名药物还包括结直肠癌和其他癌症的药物Avastin，非小细胞肺癌药物Tarceva，乳腺癌药物Herceptin/Perjeta/Kadcyla等等。（图片来自&a href=&https://link.zhihu.com/?target=http%3A//www.triumgroup.com/& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&http://www.&/span&&span class=&visible&&triumgroup.com/&/span&&span class=&invisible&&&/span&&/a&）&/blockquote&&p&这家年轻的公司的第一个使命就是，利用科恩和博尔的重组DNA技术，让细菌为我们生产人胰岛素！&/p&&p&其实有了桑格对胰岛素氨基酸序列的测定，有了科恩和博尔的重组DNA技术，这项任务实际上并没有看起来那么耸人听闻：首先，人们已经通过桑格和后来者的工作，完全了解了人类胰岛素完整的氨基酸序列，并顺藤摸瓜的确定了人类胰岛素的DNA序列。因此，如果把人类DNA序列完整的合成出来，再利用重组DNA技术把它放到一个细菌质粒里面去，这种细菌应该就能源源不断的合成人类胰岛素，就像它如何产生抗生素的抗性蛋白一样。&/p&&p&1978年，仅仅开业两年后，年轻的基因泰克公司宣布生产出了人源胰岛素，其氨基酸序列和生物功能与人类自身合成的胰岛素别无二致。世界上第一个基因工程药物诞生了。1982年，胰岛素领域的奠基人礼来公司开始以优泌林（Humulin）为商品名销售基因泰克的产品。到本世纪初，全球胰岛素市场上超过2/3的产品为人源胰岛素，而全美市场中已经找不到动物胰岛素的存在。&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/e18d83a242b0eba23afbd_b.jpg& data-rawwidth=&610& data-rawheight=&383& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&610& data-original=&https://pic3.zhimg.com/e18d83a242b0eba23afbd_r.jpg&&&/figure&&blockquote&优泌林（Humulin），第一种利用基因工程手段生产的人源胰岛素，事实上也是人类历史上第一个基因工程药物。优泌林可谓是医药市场的常青树，上市超过三十年的优泌林，目前仍能实现每年超10亿美元的销售额。（图片来自&a href=&https://link.zhihu.com/?target=http%3A//www.odec.ca/& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&http://www.&/span&&span class=&visible&&odec.ca/&/span&&span class=&invisible&&&/span&&/a&）&/blockquote&&p&1980年，基因泰克在万众欢呼中登陆纳斯达克，作为一家当时仍没有分钱利润的公司，基因泰克在IPO首日结束时的市值就达到4亿美元，这代表着人们对这家代表着新希望的制药公司的美好期待。而在2009年，瑞士制药巨头罗氏收购基因泰克时，花费达到了创纪录的四百六十多亿美元！基因泰克、博尔和斯旺森，在一个完美无缺的时间节点做出了正确的选择。因此他们的成功也就显得如此的水到渠成。&/p&&p&而优泌林的上市，也代表着胰岛素又一个美好时代的到来。&/p&&p&&strong&更多、更新、更好的胰岛素&/strong&&/p&&p&基因工程生产的人源胰岛素，不仅意味着从此胰岛素生产可以从此摆脱对动物器官的依赖。对于每天依赖胰岛素注射的糖尿病人而言，还有更重要的一层含义。&/p&&p&既然我们可以利用重组DNA技术，将人类胰岛素的DNA序列放入细菌，把细菌变成微型胰岛素工厂，那么我们自然也可以在这个过程中，随心所欲的改变人类胰岛素的DNA和蛋白质序列，甚至制造出性能优于天然胰岛素的全新蛋白质药物来。&/p&&p&也许读者会问，人胰岛素应该是历经进化选择的最优解吧，有什么必要在它上面继续动手动脚呢？这样会不会弄巧成拙呢？&/p&&p&问的没错。人类天然合成的胰岛素，对于人体而言，当然是近乎于完美无缺的存在。毕竟在全球几十亿没有患糖尿病的人群里，天然胰岛素一周七天、全年无休在精密调控着身体里的血糖。再谈人工修改，确实有点画蛇添足的意味。但是，对于糖尿病人而言，通过注射进入体内的人源胰岛素可就没有那么完美了。&/p&&p&倒不是胰岛素本身有什么不对，实际上基因工程就保证了糖尿病人所用的人源胰岛素和体内天然合成的胰岛素一模一样。问题是出在对胰岛素水平的调节上。读者们可能还记得，前面章节里我们曾经引用过这张描述每日血糖和胰岛素水平变化的曲线：&/p&&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/b714f940fadfbefe8ef3af_b.jpg& data-rawwidth=&1600& data-rawheight=&1200& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1600& data-original=&https://pic4.zhimg.com/b714f940fadfbefe8ef3af_r.jpg&&&/figure&&p&我们可以清晰地看到，血液中的胰岛素（蓝色实线）含量并非一根刻板不动的直线，而是在三餐前后有着明显的波动。实际上，胰岛素水平灵敏的响应了体内血糖水平的变化（红色实线），从而能够在饭前饭后协助血糖水平的稳定。在这种灵敏响应的背后，是人体胰岛贝塔细胞对合成、包装和分泌胰岛素的精密调控。而可想而知，通过注射器进入血管的胰岛素显然没有能力精确地追踪和响应血糖水平变化。因此从某种程度上说，接受胰岛素治疗的糖尿病患者仍然和健康人有着明显的区别。前者仍然需要小心翼翼的调节自身的饮食规律和注射胰岛素的节奏，保证血糖水平能够处于相对合理的范围内。&/p&&p&比如说，常规使用的动物胰岛素在血液中的生命周期差不多都是4-6个小时，这就意味着患者每天需要给自己扎上四五针才能维持基础血糖的稳定。即便是改进版（例如诺和诺德公司于1946年开发的NPH insulin，即在胰岛素溶液中添加鱼精蛋白以延长作用期），患者也需要每天注射两次。而这些胰岛素对于餐后短时间血糖飙升的情况都无可奈何：常规胰岛素的起效较为缓慢，作用周期又往往以小时记，如果注射高剂量胰岛素保证了餐后短时间内血糖的稳定，那么食物消化后这么多胰岛素很容易引起低血糖症状，甚至危及生命。&/p&&br&&p&有了重组DNA技术，人们就有资本开始幻想，是否有可能，用这种上帝的活计，为我们制造更多、更新、更好的胰岛素？&/p&&br&&p&有没有可能制造一种作用时间更长的胰岛素，使得糖尿病人们不再需要每天反复提醒自己注射的时间，可以一针解决一天的问题，甚至可以一针解决几天、几周甚至更长时间的血糖问题？有没有可能制造一种特别短命的胰岛素，一经注射马上起效，起效之后迅速降解，正好用来应对餐后血糖的高峰？有没有可能制造一种自动的机器能够模拟贝塔细胞的功能，顺应血糖水平的变化，灵敏的调节胰岛素的剂量？甚至。。有没有可能制造出一种可以当药片吃的胰岛素，让糖尿病人再也不需要面对扎针的烦恼？&/p&&br&&p&我们的故事，更多的是希望讲述已经发生的历史，连接历史上科学发现与疾病治疗之间的纽带，因此，笔者不想花太多笔墨介绍这些正在我们周围发生着的、激动人心的进步。只想告诉读者们，基因工程使得这些都在缓慢，却又坚定不移的成为现实。&br&&/p&&br&&p&比如说，赛诺菲（Sanofi）公司开发的新型胰岛素（商品名来得时/Lantus，通用名甘精胰岛素/Insulin glargine），通过对人源胰岛素进行基因修饰（特别是将第21位的甘氨酸替换成了精氨酸），延长了胰岛素的半衰期，使得病人们一天注射一次就可以调节基础血糖。类似的产品还有诺和诺德公司的诺地平（Levemir，通用名地特胰岛素/Insulin detemir）。在光谱的另一端，赛诺菲、诺和诺德和礼来公司也通过基因工程的方法改造人类胰岛素，生产出了能够在半小时内起效的快速胰岛素。与此同时，一种全新的给药方式—胰岛素泵也被发明出来。和每日几次的常规注射不同，胰岛素泵始终保持和血管的连通、实时测定血糖水平，并根据血糖水平自动调节胰岛素的给药量。从某种意义上，胰岛素泵至少部分的模拟了胰腺贝塔细胞对胰岛素分泌的调节作用。&/p&&figure&&i