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肝豆状核变性
状态：就诊前
希望提供的帮助：
1.铜蓝蛋白、铜氧化酶活力、血清铜略低，24h尿铜PCA负荷实验前221.5、实验后2005.6，肝功能吃药前异常、服用保肝药1个月及青霉胺3个半月后正常；KF环、肝纤四项、颅脑核磁共振正常，消化系统彩超提示肝豆肝病，无神经系统症状。请问医生，我是肝豆的可能性有多大？还有没有可能是其他的肝胆疾病或基因杂合？有没有方法可以确诊？ 2.想再做一次PCA负荷实验，请问需停药多久再进行？ 3.以后能否开车？
所就诊医院科室：
安徽省中医院 脑病科
浙江省中医院 肝病科、神经内科
用药情况：
药物名称：青霉胺片，维生素B6
服用说明：青霉胺每日4次，每次2片；维生素B6每日1次，每次2片。已服用3个月。无明显不适。
欢迎来我门诊。浙江病友在上海大医院看病，可以办好医保来我科住院享受的
状态：就诊前
请问我后续需要作什么检查以便确诊？
铜生化检查，血和尿。必要时基因检测
状态：就诊前
此对话涉及隐私内容仅患者本人和医生可见。
是的。被否定的肝豆超过10个，不奇怪的。
状态：就诊后
使用预约转诊服务
l***，医生已同意您的门诊预约申请
患者姓名：l***（保密）
身份证号：
**********（保密）
就诊时间： 14:30:00
就诊疾病：
病情描述：
就诊程序：
1、这是跟医生个人的预约。只有医生或他指定的助手知道这个预约。
2、先要在医院里指定地点找到医生本人，出示转&诊短信凭证，请医生开转&诊条。
3、持医生开具的转&诊条，挂号室挂号后排队看病。
特别注意：
1、不得爽约！
2、医生有可能临时停诊。
3、仅保证您当天就诊可以看上医生，并无任何优先，请按挂号顺序看病。
疾病名称：怀疑是癫痫，但初诊是运动障碍&&
希望得到的帮助：是否需要继续服用
病情描述：今天截止，服用卡马西皮片大概1周，按时按量，药效非常好，但是今天血常规检查白细胞明显减少了，想知道该怎么办，继续服用还是怎样
疾病名称：肝豆状核变性&&
希望得到的帮助：用药及康复训练建议
病情描述：语言清晰度时好时坏，讲话严重有气无力，舌头硬，大，说话好像嘴里含着东西且漏气。喉咙硬，突出
疾病名称：肝豆状合变性&&
希望得到的帮助：咨询什么药可以替代青霉胺治疗肝豆
病情描述：一直吃青霉胺，现在医院买不到这种药，请问患有肝豆妆合变性患者还能吃什么药代替此药。目前患者口齿不清
疾病名称：肝豆状核变性&&
希望得到的帮助：当地医院检查不了24h尿铜，贵医院能不能检查24h尿铜，确诊一下？
病情描述：手部颤抖比较明显，其他正常，父辈也有手部颤抖症状，以前查过铜蓝蛋白，血清铜，不正常。肝功正常，当地医院神经内科医生说是肝豆状核变性
疾病名称：亨丁顿舞蹈症&&
希望得到的帮助：有什么药物可以控制
病情描述：患者54岁，已经发病10多年，近两年已经越来越严重，口吃不清，手脚不受控制的摆动，走路不稳容易摔跤，有家族遗传史
疾病名称：是否是肝豆状核变性&&
希望得到的帮助：请杨大夫在百忙中看一下是否是肝豆状核变性？如是的话需要怎样治疗？先谢谢杨大夫！
病情描述：2011年因发现左腰部皮下脂肪层钙化，查出甲状旁腺激素高，维生素D低，甲状旁腺B超及扫描未见异常，曾服用维生素D胶囊，后因血磷高停用。肝功检查一直有轻微黄疸，曾在2012年查过基因，说是家族性...
疾病名称：迟发性运动障碍&&
希望得到的帮助：迟发性运动障碍
病情描述：今年4月份去西安精神卫生中心诊断的迟发性运动障碍
疾病名称：亨利頓舞蹈病&&
希望得到的帮助：那个医院权威，吃什么药有效
病情描述：病人父亲相同病情，现四肢抖吃东西易呛消瘦
疾病名称：迟发性运动障碍&&
希望得到的帮助：迟发性运动障碍
病情描述：6年抑郁症，17年4月诊断为迟发性运动障碍
疾病名称：癫痫病&&
希望得到的帮助：我患的病已二十年一直都诊断为癫痫病，可半月前在茂名人民诊断为运动障碍，排除癫痫，...
病情描述：现在服药期间仍有发作，发作时间十多秒可缓解，手脚抽搐不能站立患病二十年
疾病名称：迟发性运动障碍&&颈部很硬，陈阵发紧，头左右摇摆，诡谢&&
希望得到的帮助：现在的症状是否是迟发性运动障碍，病情加重跟肉毒素有关吗，现在该怎么做
病情描述：12月29日在邵逸夫医院打肉毒素2针，现在感觉头转动加重了，心神不定，偶尔身体某些部位肌内发抖，脖子很软，不知道是不是肉毒素的副作用，往右后方仰，医生这是怎么了，求回答全血的化验单己经上...
疾病名称：运动性障碍&&
希望得到的帮助：是否药物剂量小，需要加量吗
病情描述：现在服药期间一直有发作抽搐，发作时意识清醒，站立发作会倒地，大概十多秒时间可缓解
疾病名称：面瘫&&
希望得到的帮助：想知道现在这种情况可否手术治疗？或者有什么其他方法可以治疗或者改善？谢谢！
病情描述：女，50岁，2008年1月面瘫，后出现后遗症--右侧口眼联动，想咨询可否手术治疗？2008年6月曾经找您看过，当时是整个右半侧脸不能动，眼睛不能闭合，眉毛眼睛下垂，嘴巴向右歪，您说不适合手术，建...
疾病名称：肝豆状核变性&&
希望得到的帮助：青霉胺缺货，吃什么代替
病情描述：现在青霉胺缺货，有什么药物可以取代
疾病名称：运动障碍&&
希望得到的帮助：希望医生能确诊一下，是什么原因什么病，挂什么科，哪个专家医生能对口，怎么治疗，需...
病情描述：3岁以 前活动正常，4岁以后，上幼儿园发现，从自行车后座上下来后、坐起后等不能立即行动，要站一阵，拉也不动，两腿象有点僵直，稍一活动就又正常了，跑步打得到等都没问题，上楼时好象也有点吃...
疾病名称：肝豆核状变性&&
希望得到的帮助：请问这药吃了有问题吗
病情描述：2009年查出肝豆核状变性，中间有很多次停药，现在出现了症状，心慌失眠，流口水，等症状
疾病名称：肝豆状核变性&&
希望得到的帮助：如何就诊，那儿就诊好
病情描述：没有家族史。对肝豆状核变性不是很了解
疾病名称：他 小舞蹈病&&
希望得到的帮助：上来可以住院做治疗了
病情描述：小舞蹈病，病又发做了，严重吗 请给我一些治疗建议，谢谢
疾病名称：肝豆&&
希望得到的帮助：我是否需要到门诊就诊
病情描述：我的弟弟得了肝豆，8岁时医治不当去世，我当时12岁，后父亲带我在医院检查铜蓝蛋白直到18岁，结果正常。肝豆是遗传病，我身体一直没什么异样，我想知道我是否携带致病基因，我有两个儿子，我得为...
疾病名称：肝豆状核变性的病八年了，能生小孩吗？&&
希望得到的帮助：现在能要小孩吗？
病情描述：患有肝豆状核变性八年了，现有左侧基底节和下丘脑梗死，脾脏肿大
投诉类型：
投诉说明：（200个汉字以内）
王晓平大夫的信息
脑血管病、头痛、肝豆状核变性、帕金森病、耳鸣与脑鸣，神经痛封闭，癫痫，睡眠、记忆障碍及等治疗
王晓平，男，主任医师 教授，交大医学院博导 (神经病学；中西医结合)，南京医大神经科博导/教授，目前任上海...
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副主任医师儿童肝豆状核变性的临床表现及误诊分析_甜梦文库
儿童肝豆状核变性的临床表现及误诊分析
中国医科大学 硕士学位论文 儿童肝豆状核变性的临床表现及误诊分析 姓名：姜伟 申请学位级别：硕士 专业：儿科学 指导教师：孙桂莲
?中文论著摘要?儿童肝豆状核变性Ｉ临床表现及误诊分析目 的探讨儿童肝豆状核变性（ｈｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＨＬＤ）的临床表现及误 诊原因，旨在提高临床医生对本病的认识，减少误诊。方法回顾性分析中国医科大学附属一院儿科１９９８年１月至２００４年１２月首诊收治的３４例ＨＬＤ患儿的临床资料，包括发病年龄、性别、家族史、临床表现、辅助检查及误诊情况。结果本组患者发病年龄４－１５岁，平均１０．６７＋１．８９岁，患者男１７例，女１７例，性别比为１：ｌ。急性起病９例，亚急性起病８例，慢性起病１７例。本病临床表现多样，根据临床表现将本组患者分为５型：①以单纯肝脏损害 为主要表现为肝型，有１９例（５６％），临床症状有厌食恶心、乏力纳差、腹痛呕 吐、黄疸、腹胀腹水、肝脾肿大；②以单纯神经系统损害为主要表现为神经型， 有８例（２４％），表现为震颤、肌张力障碍、言语不清或困难、手足徐动、智力 发育迟缓；③表现肝脏损害合并神经系统损害为肝神经型，为４例（１２％）；④溶血型以溶血性贫血为主要表现，有２例（６％），表现为黄疸、乏力呕吐、面色苍白等；⑤肾型以。肾脏损害为主要表现，有１例（３％），表现为血尿、蛋白尿、浮肿。本组资料的辅助检查特点：①眼角膜在裂隙灯下检出Ｋ．Ｆ环者２７例，占８２％， 各临床类型的Ｋ．Ｆ环阳性率依次为肝型７９％、神经型１００％、肝神经型５０％、溶血型５０％、肾型１００％，其中肝型、神经型、肝神经型之间的Ｋ．Ｆ环阳性率均不具有统计学差异（Ｐ均＞０．０５）。②铜代谢相关生化检查：３４例中有３０例行血清铜蓝 蛋白值（ＣＰ）测定，４例行２４小时尿铜测定。ＣＰ有２９例降低，平均值为 ８５．７０－ａ：３１．７２ｍｇ／Ｌ。各临床类型ＣＰ值降低率依次为肝型８９％、神经型１００％、肝神经型１００％、溶血型１００％、肾型１００％，其中肝型、神经型与肝神经型之间的 ＣＰ降低率无明显的统计学差异（Ｐ均＞０．０５）。４例２４ ｈ尿铜均明显升高，平均值 为７０１．４３＋１２０．７８９９／２４ｈ。③血、尿常规：血红细胞、血红蛋白下降８例，网织红细胞增高者２例，血白细胞减少者７例，血小板减少者１２例；尿常规检出尿蛋白者２例，尿红细胞或颗粒管形１０例。④肝脏检查：血清丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）、 天门冬氨酸氨基转移酶（ＡＳＴ）升高１１例，总胆红素升高９例，白蛋白降低者１６例； 腹部Ｂ超异常者为２５例，其中肝硬化２３例，脾肿大５例，肝肿大７例，腹水１１ 例；⑤脑影像学检查：头颅ＣＴ异常者为１例，显示双侧基底节低密度影与脑沟、 脑回增宽。１５例患者行头Ｍ刚检查，正常者４例，异常者１ｌ例，异常改变主要 为壳核、尾状核、苍白球、丘脑、齿状核、脑桥长Ｔ１、Ｔ２信号，大脑皮质亦有 受累，脑干较少累及。肝型、神经型、肝神经型ＭＲＩ异常率依次为２５％、８６％、 １００％，其中肝型与神经型的Ｍ砌异常率具有显著的统计学差异（Ｐ＜０．００１），而肝 型与肝神经型，神经型与肝神经型的Ｍ刚异常率无统计学差异（Ｐ均＞Ｏ．０５）。 ＨＬＤ误诊率与患者阳性家族史相关。各临床类型的误诊率不同：肝型误诊率 为８９％；神经型误诊率为５０％；肝神经型误诊率为２５％；２例溶血型及ｌ例肾型 均为误诊病例。肝型与神经型、肝型与肝神经型之间的误诊率具有的统计学差异 （Ｐ均＜ｏ．０５），而神经型与肝神经型的误诊率不具有统计学差异（Ｐ＞Ｏ．０５）。肝神 经型的误诊率明显低于非肝神经型的误诊率（Ｐ＜０．０５）。耋口 结论 Ｆ匕通过对３４例肝豆状核变性病例的临床表现、辅助检查、误诊情况的回顾性分 析，结果提示：ＯＨＬＤ多见于青少年，可有肝脏、脑、血液、肾脏等多器官受累。 ②ＨＬＤ的临床表现复杂，角膜Ｋ．Ｆ环是重要阳性体征，血清铜蓝蛋白检测、头Ｍ对 可作为辅助诊断手段。③肝豆状核变性误诊与临床表现的变化多样有关，有阳性 家族史、出现神经系统症状或多器官损害并存时较少误诊。④出现不明原因肝脏 损害，神经系统症状、溶血性贫血或肾脏损害者，应考虑本病，及时查角膜Ｋ．Ｆ 环、血清铜蓝蛋白、头ＭⅪ以减少误诊。关键词儿童；肝豆状核变性；临床分析；误诊２?英文论著摘要? Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｏｂｊ ｅｃｔｉｖｅＴｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ（ＨＬＤ）ｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ，ａｎｄｔｏｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＭｅｔｈｏｄＯｖｅｒｖｉｅｗ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ ｏｆ ｔｈｅ ３４ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ＨＬＤ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｉｎｏｕｒｈｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍ Ｊａｎｕａｒｙ １ ９９８ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ ２００４，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ａｇｅ ｏｆ ｏｎｓｅｔ，ｇｅｎｄｅｒ，ｆａｍｉｌｙｈｉｓｔｏｒｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ，ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎａｎｄ ｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｉｓ．ＲｅｓｕｌｔＡｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ３４ ｃａｓｅｓ，ｔｈｅ ａｇｅ ｏｆ ｏｎｓｅｔ Ｗａｓ ｆｒｏｍ ４ ｔｏ １ ５ ｙｅａｒｓ，ｔｈｅ ａｖｅｒａｇｅ ａｇｅ ｏｆｏｎｓｅｔＷａｓ １０．６７＋１．８９ ｙｅａｒｓ，ｈａｌｆｏｆｔｈｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｍａｌｅ．９ ｃａｓｅｓ ｏｆｔｈｅｃｏｕｒｓｅｗａｓａｃｕｔｅ，８ ｃａｓｅｓ ｗｅｒｅ ｓｕｂａｃｕｔｅ，ｔｈｅ ｒｅｓｔ ｗｅｒｅ ｃｈｒｏｎｉｃ． Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅｃａｔｅｇｏｒｉｚｅｄｉｎｔｏ５ａｇｒｏｕｐｓｏｎｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｄｉｖｅｒｓｅｃｌｉｎｉｃａｌａｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ．Ｇｒｏｕｐ Ｉ（ｎ＝１ ９）ｓｈｏｗｅｄ ｍｅｒｅ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃｎｅｒｖｏｕｓｍｅｒｅ ｌｉｖｅｒ ｄａｍａｇｅ，Ｇｒｏｕｐ ＩＩ（ｎ＝８）ｓｈｏｗｅｄａｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｇｒｏｕｐ ＩＩＩ（ｎ＝４）ｓｈｏｗｅｄｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｄａｍａｇｅ ｏｆｌｉｖｅｒａｎｄｓｙｓｔｅｍ，Ｇｒｏｕｐ ＩＶ（ｎ＝２）ｓｈｏｗｅｄｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ａｎｅｍｉａ ａｎｄＧｒｏｕｐ Ｖ（ｎ＝１）ｓｈｏｗｅｄｎｅｐｈｒｉｔｉｓ． Ｔｈｅ ａｕｘｉｌｉａｒｙｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎＷａｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ Ｋ－Ｆ ｒｉｎｇｓ，ａｂｎｏｒｍａｌ 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ｗｉｔｌｌ ｄｅｆｉｎｉｔｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｉｓ． Ｔｈｅ ｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｒａｄｉｏ ｄｉｆｆｅｒｅｄ ｉｎ ５ ｇｒｏｕｐｓ，ｗｈｉｃｈ ｗｅｒｅ ８９％，５０％，２５％，１ ００％， １ ００％ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎ ｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｒａｄｉｏｍａｎｙｆａｃｔｏｒｓ．Ｔｈｅｆａｍｉｌｙ ｈｉｓｔｏｒｙ ＷａｓａｂｅｔｗｅｅｎＧｒｏｕｐＩ ａｎｄｎｏＧｒｏｕｐＩＩ，ａｎｄｂｅｔｗｅｅｎＧｒｏｕｐＩ ａｎｄＧｒｏｕｐｌＩＩ（Ｐ＜０．０５，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ），ｂｕｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎＧｒｏｕｐ ＩＩ ａｎｄ ＧｒｏｕｐｌＩＩ（Ｐ＞０．０５）．Ｔｈｅｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｒａｄｉｏ ｏｆ Ｇｒｏｕｐ １１１ ｗａｓ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｏｔｈｅｒ ｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＜Ｏ．０５）．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＢａｓｅｄｏｎｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ，ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ３４ＨＬＤ ｃａｓｅｓ，ｉｔ ｗａｓ ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ ｔｈａｔ ＨＬＤ ｏｆｔｅｎ ｏｃｃｕｒｅｄ ｉｎａｄｏｌｅｓｃｅｍ，ａｎｄ ｍａｎｉｆｅｓｔｅｄｔｉｎｇｓ，晰ｔｌｌｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｌｉｖｅｒｄａｍａｇｅ，ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｋａｙｓｅｒ－Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ａｎｅｍｉａ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｍａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｅｔ ａ１．Ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ Ｗａｓ ｉｍｐｏｒｔａｎｔｔｏ ｉｔｓｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ｗｅ ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ ｔｈａｔｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｋａｙｓｅｒ－Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒ ｔｉｎｇｓ，ｓｅｒｕｌＴｌ ｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ＭＲＩｓｃａｎｓｈｏｕｌｄ ｂｅ ｕｎｄｅｒｔａｋｅｎ ｉｎ ｅｖｅｒｙ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｗｈｏ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｓｕｃｈ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｓ ａｂｏｖｅｍｅｎｔｉｏｎｅｄ．Ｋｅｖ ｗｏｒｄｓＨｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；ｃｈｉｌｄｒｅｎ；ｃｌｉｎｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓ；ｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｉｓ４?英文缩略语?５中国医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同 工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 论文作者签名：量！堑日期：坦Ｚ：生：中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定，即：研究 生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保 证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科 大学，且导师为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学 校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许 论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容（保密 内容除外），以采用影印、缩印或其他手段保存论文。论文作者签名：―扯 指导教师签名：二将日期．．翻，坚?论文?儿童肝豆状核变性临床表现及误诊分析刖舌肝豆状核变性（ｈｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＨＬＤ）又称Ｗｉｌｓｏｎ病（Ｗｉｌｓｏｎ’ｄｉｓｅａｓｅ，ＷＤ），是以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病。ＨＬＤ的世界范围发 病率为１／３０００＂＂１／１００００［１１，致病基因携带者约为１／９０［２１。临床上可表现出急、慢 性肝损害及进行性加重的锥体外系为主的神经症状，以及溶血性贫血、肾损害、 关节症状等‘３１。肝豆状核变性是目前少数治疗效果较好的遗传性代谢病之一【４１。早 期治疗可避免严重的不可逆的肝、脑、骨、肾等组织的损害，故早期诊断意义大。 现将我科自１９９８年１月至２００４年１２月收治的３４例ＨＬＤ进行回顾性分析，对其 临床表现及误诊相关问题进行研究探讨。临床资料与方法１、对象本文对中国医科大学附属一院儿科１９９８年１月至２００４年１２月首诊收治的符 合诊断依据的３４例ＨＬＤ患儿的临床资料作回顾性分析。ＨＬＤ患者３４例，男１７ 例，女１７例，性别比例为１：１，发病年龄４－－１５岁，平均１０．６７４－１．８９岁。父母为 近亲婚配者１例，有明确家族史者１例。２、方法计算机检索我科在上述时间住院所有确诊ＨＬＤ患者，采用统一的肝豆状核变 性患者登记表，登记全部患者的相关病历资料，并应用Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法对统计 的数据进行检验。３、诊断标准ＨＬＤ的诊断标准‘３卅：①家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞中有ＨＬＤ患者 或死于原因不明的肝病者；②缓慢进行性震颤、肌僵直、构音障碍等锥体外系症 状、体征或（及）肝症状；③肉眼或裂隙灯证实有角膜色素环（Ｋ．Ｆ环）；④血清铜蓝 蛋白（ＣＰ）＜２００ｍｇ／Ｌ或（及）铜氧化酶＜０．２０ ＯＤ，⑤尿铜＞１ ００ｐｇ／２４ｈ；⑥肝铜６＞２５０９９／ｇ（肝干重）。判断：凡完全具备上述１～４项或２＂－－＇４项者，均可确诊为临 床显性型ＨＬＤ；仅具备上述３＂－＇５项或４及６项者属无症状型ＨＬＤ。本组入选病 例均符合以上标准且排除合并病毒性肝炎等疾病。患者临床资料均以入院当时的 病历记录作为依据。结一、临床表现１、起病情况果急性起病９例，亚急性起病８例，慢性起病１７例（急性起病指半月之内达疾病高 峰，亚急性起病是指半月～１个月之内病情达高峰，除外上述的起病方式为慢性起病）。２、按患者的临床表现，将本组患者分为５型【５￣６】（１）肝型（以单纯肝脏损害为主要表现）有１９例，占５６％，临床症状有厌 食恶心、乏力纳差、腹痛、呕吐、黄疸、腹胀、腹水、肝脾肿大；（２）神经型（以 单纯神经系统损害为主要表现）有８例，占２４％，临床表现为震颤、肌张力障碍、 言语不清或困难、手足徐动、智力发育迟缓；（３）肝神经型（以肝脏损害合并神 经系统损害为主要表现）有４例，占１２％； （４）溶血型（以溶血性贫血为主要表（５）现）有２例，占６％，临床表现为皮肤及巩膜黄疸、乏力呕吐、面色苍白；‘肾型（以肾脏损害为主要表现）有１例，占３％，表现为血尿、蛋白尿、浮肿。二、辅助检查１、眼角膜在裂隙灯下检出Ｋ．Ｆ环者２７例，占８２％。各临床类型Ｋ．Ｆ环阳性率依 次为肝型７９％、神经型１００％、肝神经型５０％、溶血型５０％、肾型１００％，其中肝型、 神经型与肝神经型之间的Ｋ．Ｆ环阳性率无明显的统计学差异（Ｆｉｓｈｅｒ确切检验法，ａ＝０．０５，Ｐ均＞０．０５）。２、铜代谢相关生化检查：３４例患者中有３０例进行了血清铜蓝蛋白值测定，４ 例行２４ｈ尿铜测定。ＣＰ值有２９例降低，平均为８５．７０－ａ：３１．７２ｍｇ／Ｌ（正常小儿为２００－－４００ｍ叽）。各临床类型ＣＰ值降低率依次为肝型８９％、神经型１００％、肝神经型１００％、溶血型１００％、肾型１００％，其中肝型、神经型与肝神经型之间的ＣＰ值降低率无明７显的统计学差异（Ｆｉｓｈｅｒ确切检验法，ａ＝０．０５，Ｐ均＞Ｏ．０５）。有４例２４ ｈ尿铜明显升 高，平均值为７０１．４３＋１２０．７８９９／２４ｈ（正常小儿低于１００ｐｇ／２４ｈ）。 ３、血、尿常规：血红细胞、血红蛋白下降８例，网织红细胞增高者２例，血白细胞减少者７例，血小板减少者１２例；尿常规检出尿蛋白者２例，尿红细胞或颗粒管形１０例。４、肝脏检查：血清转氨酶升高１ １例，胆红素升高９例，白蛋白降低者１６例：腹部Ｂ超异常者为２５例，其中肝硬化２３例，脾肿大５例，肝肿大７例，腹水１１例。 ５、脑影像学检查【７叫：头颅ＣＴ异常者为１例，显示双侧基底节低密度影与脑 沟、脑回增宽。１５例行头ＭⅪ检查，正常者４例，异常者１１例，异常改变主要为壳 核、尾状核、苍白球、丘脑、齿状核、脑桥长Ｔ１、ｒｒ２信号，大脑皮质亦有受累， 脑干较少受累。肝型、神经型、肝神经型Ｍ融异常率依次为２５％、８６％、１００％， 其中肝型与神经型的Ｍ刚异常率具有明显的统计学差异（Ｆｉｓｈｅｒ确切检验法， ａ＝０．０５，Ｐ＜０．００１），而肝型与肝神经型，神经型与肝神经型的Ｍ砌异常率无统计学 差异（Ｆｉｓｈｅｒ确切检验法，ａ＝０．０５，Ｐ均＞０．０５）。 表１，在各临床类型的Ｋ．Ｆ环阳性率、ＣＰ降低率、Ｍ刚异常率。临床类型 肝型 神经型 肝神经型 溶血型 肾型 合计 Ｋ．Ｆ环阳性率７９％（１５／１９） １００％（８／８） ５０％（２／４） ５０％（１／２） １００％（１／１） ７９％（２７／３４）ＣＰ降低率８９％（１６／１７） １００％（７／７） ｌＯＯ％（３／３） １００％（２／２） ｌＯＯ％（１／１） ９７％（２９／３０）ＭＲＩ异常率２５％（２１８） ８６％（６／７） １００％（３／３） ０％（Ｏ／２）●７３％（１ｌ／１５）注：宰此１例肾型患者未行头Ｍ砌检查三、误诊相关分析将首次确定诊断为错误诊断或遗漏诊断定为误诊病例，误诊共２５例，误诊率 为７３．５％，均为院外误诊病例。误诊时间指误诊的患者出现ＷＩ）的基本病征至确 诊所需要的时间，本组误诊最长为４年，最短为１５天，平均１７０－Ｊ：８天。１、ＷＤ患者家族史对误诊率的影响８ＷＤ误诊与患者家族史相关，有阳性家族史者及明确近亲婚配史均为确诊病例，误诊率为Ｏ。２、不同临床类型的误诊率（１）肝型误诊１７例，误诊率为８９％，误诊为肝硬化１４例，病毒性肝炎３例；（２）神经型误诊４例，误诊率为５０％，误诊为原发性震颤２例，癫痫ｌ例，脑白质营养不良１例；（３）肝神经型误诊ｌ例，误诊率为２５％，误诊为先天性智 力低下； （４）２例溶血型及１例肾型均为误诊病例，分别误诊为自身免疫性溶血性贫血及急性。肾炎。（５）肝型与神经型、肝型与肝神经型之间的误诊率具有显著 的统计学差异（Ｆｉｓｈｅｒ确切检验法，ａ＝０．０５，Ｐ均＜０．０５），而神经型与肝神经型的 误诊率不具有统计学差异（Ｆｉｓｈｅｒ确切检验法，ａ＝０．０５，Ｐ＞０．０５）。⑥肝神经型的 误诊率明显低于非肝神经型的误诊率（Ｆｉｓｈｅｒ确切检验法，ａ＝０．０５，Ｐ＜０．０５）。参见表２。表２，各临床类型的误诊率的比较讨论肝豆状核变性又称Ｗｉｌｓｏｎ病，是常染色体隐性遗传性的铜代谢缺陷性疾病【４Ｊ， 致病基因ＡＴＰ７Ｂ定位于１３ｑ１４，３，编码一种铜转运Ｐ型ＡＴＰ酶【ｌｏ】。ＡＴＰ７Ｂ基因突 变导致ＡＴＰ酶功能减弱或丧失，引起血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍， 蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积【１１１，引起进行性加重的肝硬化， 锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环等。ＨＬＤ的世界范围发病率为 １／３０００－～１／１００００，致病基因携带者约为１／９０，本病在我国较多见。青少年好发。 男比女稍多（１２Ｊ，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。ＨＬＤ是少数可有效治疗的代谢９遗传疾病之一，关键是早诊断，早治疗，晚期治疗基本无效。但往往因患者体内 铜离子异常沉积的部位和速度不同而导致各系统损害的先后次序与程度各异，起 病症状复杂多变，故常常被误诊。ＨＬＤ多见于青少年，发病年龄多在５～３５岁㈣，经基因证实３岁及７２岁皆有‘１ ４１，男比女稍多，本组患者发病年龄和１５岁，平均１０．６７＋１．８９岁，性别比为１：１，基本与国内报道相符【”】。ＨＬＤ起病多属缓慢，少数患者由于外伤、感染或其他原因呈急性发病。本组 患者急性起病９例，亚急性起病８例，慢性起病１７例。本病临床表现多样，肝损害 及神经系统损害为主要临床表现，并常伴有肾脏损害及血液系统改变，本组３４名 患者中，肝型居多，为１９例（５６％），神经型８例（２４％），肝神经型４例（１２％）。 溶血型２例（６％），肾型ｌ例（３％）。 角膜Ｋ．Ｆ环是ＨＬＤ的重要体征，它是由于铜沉积于角膜后弹力层所致，多呈绿 褐色或金褐色。国外报道【１６】Ｋ．Ｆ环可出现在几乎所有以神经系统症状为主要表现 的患者中，但当患者以肝损害为主而无神经系统损害时检出率Ｎ５０％ｔ１１】。本组患 者Ｋ．Ｆ环检出者２７例，占８２％。各临床类型Ｋ．Ｆ环阳性率不同，其中肝型为７９％， 高于文献报道【１刀，可能与本组资料均为住院患者，其病情多已发展较严重程度有 关。肝型、神经型与肝神经型之间的Ｋ．Ｆ环阳性率无统计学差异（Ｐ均＞０．０５）。 血清铜蓝蛋白降低是诊断ＨＬＤ的重要依据，有研究表明，５％～１５％的肝豆 状核变性患者血清铜蓝蛋白是正常的。本研究中３０例进行了血清铜蓝蛋白值测 定，有２９例降低，阳性率为９７％，与文献报道基本一致‘１刀，各临床类型ＣＰ值降 低率不等，其差异无统计学意义（Ｐ均＞０．０５）。头Ｍ对近年来被逐渐应用Ｔ－ＨＬＤ的诊吲１引。本组１５例患者进行头Ｍ砒检查，其中正常者４例，异常者１１例，异常改变主要为双侧壳核、尾状核、苍白球、丘脑、 齿状核、脑桥长Ｔ１、Ｔ２信号，大脑皮质亦可受累，脑干较少累及，但是这些影像 学改变并不是ＨＬＤ所特有的，应结合其他临床表现方可确诊。肝型、神经型、肝 神经型ＭＲＩ异常率依次为２５％、８６％、１００％，其中肝型与神经型的ＭＲＩ异常率具 有明显的统计学差异（Ｐ＜０．００１），而肝型与肝神经型，神经型与肝神经型的Ｍ对 异常率无统计学差异（Ｐ均＞Ｏ．０５）。说明ＨＬＤ神经系统症状与头ＭⅪ改变具有明显ｌＯ的相关性，建议对有不明原因的神经系统受损表现特别是锥体外系受损表现的患 者应早期行头Ｍ砌检查以明确诊断。 ＨＬＤ误诊与患者有无家族史相关【１９￣２０１，本组资料中有阳性家族史者及明确近 亲婚配史均为确诊病例，误诊率为０。不同临床类型的误诊率不同。肝型误诊率为 ８９％；神经型误诊率为５０％；肝神经型误诊率为２５％；２例溶血型及１例肾型均 为误诊病例。肝型与神经型、肝型与肝神经型之间的误诊率具有显著的统计学差 异，即具有神经系统症状的病例较少被误诊。肝神经型的误诊率明显低于非肝神 经型的误诊率（Ｐ＜Ｏ．０５），即两个或两个以上脏器同时受累较单个脏器受累误诊率低，更易确诊，这与国内报道相符【２１￣２２１。我们观察到ＨＬＤ被误诊的疾病涉及消化、神经、泌尿、血液等系统，首次 误诊率高达７３．５％。误诊的疾病依次为肝硬化、病毒型肝炎、原发性震颤、癫痫、 脑白质发育不良、，先天性智力低下、自身免疫性溶血性贫血、急性肾炎。ＨＬＤ误 诊的报道不少，但其误诊率仍居高不下，以肝脏受损、溶血性贫血、肾脏受损为 等非脑症状为主要表现者易被长期误诊，分析其原因为：①起病隐袭，进展缓慢， 且多于青少年起病，易被忽视而延误诊治； ②临床表现复杂多变，多脏器受累，多系统不同时间、不同组合损害，缺乏特异性；③医生对本病认识不足，警惕性 不高，有时甚至造成长期误诊；④询问病史不详细，检查不全面，不能及时进行 角膜Ｋ．Ｆ环、铜代谢检测等有关检查。 早期诊断，及时恰当治疗是改善预后的关键‘２３￣２４】。因此，要非常强调早诊、 早治，对有下列表现之一者，即应考虑本病的可能： ①对不明原因的肝病，肝、脾肿大，特别是青少年的肝硬化，在排除病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性 肝病及药物性肝病后应想到本病的可能性；②对不明原因的吐字不清，步态不稳， 共济失调等，特别是头ＣＴ、Ｍ砌有基底节区改变时应警惕本病的可能性；③对血 尿、蛋白尿及骨折、骨痛、贫血、出血点及淤斑等，特别是同时有肝损害者，应 警惕本病的可能性；④本病是常染色体隐性遗传病，如家族中有该病或不明原因 的肝病、神经系统等病征，应注意本病的可能性。 临床医生应重视具有上述表现者并进行以下检查，以便确诊：①查角膜Ｋ．Ｆ 环，阳性者为确诊依据；②血清铜蓝蛋１刍＜２００ｍｇ／Ｌ；③尿铜排泄量增加，大于１００９９／２４ｈ；④头ＭＲ／检查，双侧豆状核、尾状核头部、小脑齿状核和脑干可有低 密度区；⑤对高度可疑但一时不能确诊的病例，可进一步进行肝活检，如干燥肝 组织铜含量＞２５９９／ｇ可确诊，但此项检查因条件限制在儿科很难推广。结论通过对３４例肝豆状核变性病例的临床表现及体征、辅助检查、误诊情况的回 顾性分析，结果提示：ＯＨＬＤ多见于青少年，可有肝脏、脑、血液、肾脏等多器 官受累。②ＨＬＤ的临床表现复杂，角膜Ｋ．Ｆ环是重要阳性体征，血清铜蓝蛋白检测、 头Ｍ砒可作为辅助诊断手段。③肝豆状核变性误诊与临床表现的变化多样有关， 有阳性家族史、出现神经系统症状或多器官损害并存时较少误诊。④出现不明原 因肝脏损害，神经系统症状、溶血性贫血或肾脏损害者，应考虑本病，及时查角 膜Ｋ．Ｆ环、血清铜蓝蛋白、头Ｍ融，以减少误诊。１２?本研究创新性自我评价?本文详细而全面的介绍ＹＪＬ童肝豆状核变性的临床特点、辅助检查及误诊等 情况，选题能够密切联系临床工作实际，采用多角度分析临床常见的儿童肝豆状 核变性的临床特点及误诊情况，并对所得数据进行统计学检验加以验证，对指导 临床医生对此疾病的认识并提高对此疾病的诊治水平具有指导意义。１３?参考文献?１ ２ ＡｌｎＡ，Ｗａｌｋｅｒ ＡＰ，Ａｓｈｋａｎ Ｋ甜ａＬ Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｌａｎｃｅｔ，２００７，３６９：３９７－４０８．Ｆｉｇｕｓ只Ａｎｇｉｕｓ Ａ，Ｌｏｕｄｉａｎｏｓ Ｑ，ｅｔ ａＬ Ｍｏｌｅｃｔｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｈａｐｌｅｔｙｐｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆＷｉｌｓｏｎｓ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅｉｎ Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００３，３７：１３ １８－１３２４．左启华．ｄ，ＪＬ神经系统疾病．第２版．北京：人民卫生出版社，２００２：６４７．６４８． 王慕逖．儿科学．第五版．北京：人民卫生出版社，２０００．１６０―１６３．Ｂｕｌｌ ＰＣ，Ｔｈｏｍａｓ Ｇ民Ｒｏｍｍｅｎｓ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｗｉｌｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｇｅｎｅ ｉｓａｐｕｔａｔｉｖｅ ｃｏｐｐｅｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ Ｐ?ｔｙｐｅ ＡＴＰａｓｅ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｔｈｅ Ｍｅｎｋｅｓ ｇｅｎｅ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，１９９３，５：３２７－３３７．６王德成，王立新，赵琛．肝豆状核变性的误诊与临床分型建议（附２０例报告）．中华现代儿 科学杂志，２００５，２（１ 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底节变性、角膜Ｋ．Ｆ环、肾损害等。临床上多表现为慢性进行性肝病和（或）锥体外 系症候，但也可表现为急性或爆发性肝病、溶血性贫血、血尿、肾小管酸中毒、 佝偻病、精神症状等【７１。肝豆状核变性是少数几种可治的遗传性疾病之一，早期 治疗可避免严重的不可逆的组织损害，无症状者治疗可预防组织损害的发生，故 早期诊断意义重大。一、病因和发病机制（一）正常铜代谢平衡及其调节机制铜是人和动物必需的微量元素，是许多重要酶，如细胞色素氧化酶（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｏｘｉｄａｓｅ）、超氧歧化酶（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｍｕｔａｓｅ）、酪氨酸酶（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）、多巴胺Ｄ一羟化酶 （ｄｏｐａｍｉｎｅ一［３ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ）、赖氨酰基氧化酶（１ｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ）、铜蓝蛋Ｉ兰ｌ（ｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎｅ） 等的组成成分。但铜离子的毒性也很强。因此，维持铜存量稳定、避免缺乏或过 量是正常机体所必需的机制。１、铜在体内的组织分布正常成人体存铜总量估计为３０～ｌＯＯｍｇ。肝脏中浓度最高，其后依次为脑、 心肌和肾脏；肌肉骨骼中浓度虽低，但约占总含铜量的一半。胎儿和新生儿肝脏 铜浓度显著高于成人，在生后３个月内可降至成人水平。２、铜的摄入与吸收目前还没有摄入铜的推荐量，最近有研究认为正常人摄入量达到Ｏ．８ｍｇ／ｄ就能 维持体存铜的稳定。一般饮食中含有足够生理需要的铜。西方人饮食中铜的含量１６约为ｌ＇－－一２ｍｇ／ｄ，而且由于铜存在的普遍性，也不可能使摄入铜低于０．５ｍｇ／ｄ。 动物实验提示铜主要经小肠上部吸收，吸收率主要取决于铜的摄入量，从１２ ％（高摄入量）至５６０Ａ０＇氐摄入量）不等。摄入铜经肠道吸收还受多种肠道内因素的影 响。螯合物（如ＥＤＴＡ，草酸盐）、高饮食蛋白、Ｌ氨基酸、果糖和阴离子（如枸橼酸、 磷酸和葡萄糖酸等）使铜吸收增加；而维生素Ｃ、某些微量元素（如镉、钼、锌）、纤 维素、胆盐等则抑制铜的吸收。铜经肠道吸收的调节机制尚未完全阐明，目前认 为金属硫蛋白可能是最主要的调节因子。金属硫蛋白（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｅｉｎ，ＭＴ），是一类富含金属和硫的非酶蛋白【８】，广泛存在于动物界。哺乳类动物的ＭＴ单链蛋白分子量为６０００＂－－＇７０００，含６１个氨基酸残 基，其中２０个为半胱氨酸残基，总共可结合７个二价金属离子。ＭＴ具有两个同型 异构体，ＭＴ．１和ＭＴ．２，两者只差一个电子，ＭＴ．２仅存在于肝脏。不同的金属对 ＭＴ有不同的亲和力。铜以一价状态与ＭＴ结合，其稳定性远远超过铬（Ｃｄ）和锌（Ｚｎ）， 但不及汞和银。ＭＴ的一个显著特征是可诱导性，除可被金属（Ｃｄ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｈｇ、 Ａｇ、Ａｕ、Ｃｏ和Ｎｉ）诱导生成外，还可被激素（糖皮质激素、孕酮、雌激素和胰高血 糖素等）、活性肽（如儿茶酚胺）、细胞因子（白细胞介素、干扰素）、生长因子、毒物 （内毒素、乙醇等）以及应激状态等诱导生成。ＭＴ存在于细胞的胞浆内，其功能意 义尚未最后阐明。除具有金属解毒作用外，也可能在细胞修复、生长和分化等过 程中具有金属调节功能。在体外实验中含Ｚｎ和Ｃｕ的ＭＴ可激活某些脱辅基的酶蛋 Ｉ刍（ａｐｏｅｎｚｙｍｅ），还具有自由基清除作用。３、血浆中的铜铜吸收入血后首先和白蛋白结合，一小部分和氨基酸（特别是组氨酸）结合，后 者量虽少却是组织分布时跨细胞膜转运的主要形式。蛋白结合铜的半衰期很短， 仅为ｌＯ分钟，绝大部分为肝脏所摄取。 血浆中９０％以上的铜与铜蓝蛋白结合。铜蓝蛋Ｉ兰ｔ（ｅｅｍｌｏｐｌａｓｍｉｎ）是一种蓝色的 糖蛋白，电泳位于ａ２球蛋白，分子量１３２０００，每一个分子含６个铜原子。其基因位 于３号染色体，克隆基因ｅＤＮＡ长５０ｋｂ，含１９个外显子和１８个内显子。铜蓝蛋白的 功能还未最后阐明，已知者包括铜转运、铁转运、氧化酶（催化铁及芳香胺的氧化）、 抗脂质过氧化、非特异性免疫等作用。除肝细胞能生产外，已经证明许多组织细１７胞也能产生，如心、肺、脑、胎盘、淋巴细胞、单核细胞等，并且具有重要的生 理功能。血浆中的铜蓝蛋白基本上是由肝细胞产生和分泌的，参与铁的转运及其 组织分布很可能是其主要的生理功能。已发现一种遗传性血铜蓝蛋白缺乏症可以 引起铁在肝和脑内蓄积并引起相应的症状。以往由于未发现铜蓝蛋白与组织及血 浆中的铜交换，且在无铜蓝蛋白血症（ａｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎｅｍｉａ）并无铜缺乏的症状，曾经认为铜蓝蛋白不是血浆运输铜的蛋白。最近的研究表明在体内血浆铜蓝蛋白与白蛋白之间确有铜交换，但其生理作 用尚不明了。血浆铜蓝蛋白属急性反应蛋白，急性炎症、妊娠、口服避孕药等因 素可使之增高。由于血浆中的铜主要为铜蓝蛋白结合铜，故血浆铜的水平也随血 浆铜蓝蛋白的水平的增高而增高。（二）基本生化缺陷基于对本病铜代谢的研究【９１，发现本病最基本的铜代谢障碍有以下两项。 ｌ、铜经胆汁排泄障碍正常人胆汁外排泄铜的主要渠道是肾脏，但尿铜的量很 少，一般每天不超过５０岭。饮食中吸收的铜（约每天５００＂－－１０００／Ｉ．ｔｇ）主要的是经胆汁 排泄的。本病患者肠道铜吸收与正常人无异，因而本病时铜在体内的蓄积必然是 经胆汁排泄障碍的结果。间接法测算患者经胆汁的铜排泄仅为正常人的２０％＂－－－４０ ％，直接测定结果显示经胆汁的铜排泄更低。 ２、铜与铜蓝蛋白结合率下降 由于绝大多数本病患者有血清铜蓝蛋白水平降低，以往曾认为肝细胞合成铜蓝蛋白障碍功能是本病的基本缺陷。然而，进一步 的研究发现本病时血清中铜蓝蛋白前体――不含铜元素的脱辅基铜蓝蛋白 （ａｐｏｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ）并未减少，而减少的只是结合了铜元素的全铜蓝蛋白 （ｈｏｌｏｅｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ）。同位素示踪研究也支持是铜与脱辅基铜蓝蛋白的结合有障碍。 基因研究已证明铜蓝蛋白基因位于３号染色体而与本病无关。最近对本病基因的结 构和功能的初步研究也支持上述对基本生化缺陷的认识，但具体的细节还有待最后阐明。（三）发病机制本病的发病及病程经过与铜在体内的蓄积过程有关，可以分为以下几个阶段： 第一阶段为无症状期，自生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。此期１８铜主要分布于肝细胞胞浆内，与金属硫蛋Ｉ刍（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｅｉｎ，ＭＴ）等蛋白质结合【９＾．１０】０第二阶段为肝损害期，铜在肝脏蓄积超过中毒水平。此期肝细胞内铜再分布， 一部分转移至溶酶体内，一部分释放入血循环并在肝外组织器官沉积。肝脏病理 渐次出现细胞变性、坏死、纤维化直至肝硬化，类似于慢性肝炎的过程；少数病 人进展较快，可出现类似急性甚至爆发性肝炎的病理改变，并可伴有急性血管内溶血【１１～１ ３１。第三阶段为肝外症状期，铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平。由 于各器官组织对铜中毒的敏感性有别，以及普遍存在的个体差异，肝外脏器受累 的顺序和程度也就不同。 第四阶段为治疗后恢复期，体内蓄积的铜降至中毒水平以下。受累脏器不再 受到进一步的损害，可逆性的损害可以逐渐恢复。二、病理（一）铜毒性的机制肝豆状核变性引起组织病理改变的原因是铜中毒。过量的铜可损害细胞膜和 多种细胞内成分，如线粒体【１４】、过氧化酶体、微管、ＤＮＡ等，并影响多种酶的功 能。铜蓝蛋白结合铜及与金属硫蛋白结合的铜是没有毒性的，白蛋白因与铜离予 疏松的结合从而可缓解铜对细胞的毒性。铜毒性的机制有两种理论：其一，过量铜可以抑制重要蛋白质的功能㈣；其二，过量铜具有氧化毒性作用。后者除了可通过抑制氧化剂保护酶发挥作用外， 更主要的是通过产生氧化自由基而起作用。不同的组织细胞可有不同的损害机制。 铜毒性对红细胞损害主要是细胞膜的脂质过氧化的结果；而肝细胞的损害则主要 是对细胞膜和细胞骨架中富含硫的蛋白成分的氧化毒性作用。（二）肝脏病理铜在肝脏蓄积是该病的特征之一【１６】。肝细胞内铜的浓度水平及其分布在疾病 的不同阶段有不同的表现。在疾病的早期铜弥散在肝细胞浆中，其浓度逐渐增高 并可达到很高的水平，此时肝脏的组织病理改变可以很轻微。以后随着肝细胞损 害的加重，铜主要集中在溶酶体内，肝铜水平反而可以降低。１９本病的组织病理改变多缺乏特异性。在疾病的早期，肝细胞呈脂肪变性，核 含糖原的细胞增多，此时可没有任何症状。以后在汇管区出现以小淋巴细胞为主 浸润，可伴有碎片状坏死（ｐｉｅｃｅｒｍｅａｌ ｎｅｃｒｏｓｉｓ），出现纤维化并不断加重，最终发展 为肝硬化，与慢性活动性肝炎时相仿，但不同的是发展为肝硬化后肝脏病变多较 静止。在以爆发性肝炎为表现的患者可有弥漫性肝细胞坏死，残存细胞内有大量 脂褐质沉积。与其他原因引起的急性肝坏死不同的是坏死区周围胶原支架结构完 好且存在有既往肝纤维化或肝硬化的证据。 除了肝铜沉积以外，本病最具特征性的病理改变是马洛里小体（Ｍａｌｌｏｒｔｒｙ ｂｏｄｙ）。马洛里小体被认为是受损肝细胞胞浆内的一种噬酸性透明蛋白小体，体形 较大呈圆形或不规则形。肝百状核变性中马洛里小体呈周缘性分布且对多核白细 胞无吸引性，此特征与胆汁性肝硬比相同，而与酒精性肝硬化相异。马洛里小体 虽然有一定的特征性，但在本病中并非恒定存在，主要存在于肝硬化期，也可存 在于爆发性肝炎时。但在疾病的早期及活动性肝炎期很少见，对早期诊断帮助不 大。 电镜下的改变也有一定的特征性。早期以过氧化酶体和线粒体改变为特征。 过氧化酶体增大（可超过线粒体），基质呈絮状。线粒体改变更具有特征性，包括基 质密度增加、线粒体膜内外层分离、嵴突顶呈球状扩张等，虽然在非胆汁性脂肪 肝也可有类似改变，仍然具有早期诊断价值。线粒体结构的上述变化在螯合剂成 功治疗后可以恢复，提示与铜的蓄积相关。随着疾病的发展，线粒体结构的变化 不再突出，而主要是溶酶体的变化，在溶酶体内有颗粒状的电子致密物，反映出 此时铜主要在溶酶体内蓄积。此时可以见到典型的马洛里小体。（三）神经病理病变主要在基底节区，包括壳核、苍白球和尾状核。基底节区可有砖红色的 色素沉着、海绵样变性，甚至出现小腔隙。其中以壳核受累最早且最为突出，甚 至在没有神经系统症状和体征的患者也可见到壳核萎缩。约１０％的病例皮层和白 质受累严重，甚至超过基底节区。部分病例中丘脑底部、红核、黑质、齿状核及 丘脑亦可累及。镜下改变有神经元细胞减少、轴索变性和大量星形胶质细胞增生。 这种星形细胞核大而圆，核染色质疏松，为ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＩＩ型细胞，有一定的特异性，２０但也可见于肝昏迷、精氨基琥珀酸尿症或其他氨循环障碍性疾病。另一种较特征 的细胞是Ｏｐａｌｓｋｉ细胞，Ｏｐａｌｓｋｉ细胞大而圆，胞浆中有粗颗粒，核小呈卵圆形，常 见于灰质中，被认为是一种退化的星形胶质细胞。铜主要沉积于毛细血管周围的 星形细胞内，神经元细胞和基质内没有沉积。脑内铜蓄积的水平与肝脏以外的其他组织并无区别；脑内严重受累区铜的水平也不比受累较轻或无明显受累的部分高，提示脑组织较其他组织对铜的毒性更敏感，且不同的脑组织对铜的毒性有不 同的敏感性，但具体机制尚未明了。（四）脾脏病理脾脏肿大，包膜增厚，光镜下见脾窦高度充血，脾包膜及小梁结缔组织增生， 细胞内有许多细小的棕黄色颗粒（铜样物）。电镜下见大部分细胞核破裂，胞质 中绝大部分膜性结构溶解成空泡状或消失，可见一定数量的电子密度高的次级溶 酶体。（五）肾脏病理大部解剖和光镜下未见异常。电镜下见肾曲小管上皮细胞间隙明显示增大， 细胞连接减少，部分微绒毛弯曲呈分支状，且出现融合现象。粗面内质网减少。三、临床表现发病年龄３～６０岁【１７１，儿童期和青年期发病者占大多数，没有性别差异。一般 认为，青春期前以肝病表现为主，青春期后神经系统症状常见。虽然肝脏首先受 累，但由于肝病症状常较隐匿，患者可以肝外表现就诊，首发症状常为神经症状， 亦可表现为精神症状、急性溶血性贫血、范可尼综合征、血尿、骨关节症状等。（一）肝脏表现 本病患者不管有无肝病的临床症状均有程度不同的肝损害。Ｂｒｅｗｅｒ报告㈣１９例无症状的患者中，１７例有肝脏组织病理改变。本病的肝脏表现轻重不一。亚洲 人以肝病为首发症状者的比例多于欧美，且发病较早。临床上按照起病时的表现 可分为四种类型：肝硬化、慢性活动性肝炎、急性或亚急性肝炎和爆发性肝炎、 起病时就表现为肝硬化者最为常见。患者多无前驱症状，或曾经有一过性肝炎表 现，就诊时已有肝硬化，表现为进行性倦怠、乏力、恶心、腹胀、水肿、腹水、 黄疸、出血倾向、食道静脉破裂出血等肝硬化、门脉高压、脾功能亢进及肝功能２ｌ不全的表现。此时脾大，肝脏质硬缩小。常因消化道人出血或肝功能衰竭而死亡。 起病时表现为慢性活动性肝炎者亦较常见。患者多无神经系统异常且眼部Ｋ―Ｆ环 可阴性，而在临床、生化检查和组织病理上均类似于慢性活动性肝炎，故容易误 诊。部分患者可以急性或亚急性肝炎起病，类似于病毒性肝炎，亦容易误诊。偶 见爆发性肝炎起病，患者表现为急剧进行的黄疸、水肿、腹水、出血、高氨血症、肝昏迷，可在数周内死亡。（二）神经系统症状很多病人到出现神经症状后才作出诊断。有神经和精神症状的患者多数已有 肝硬化。神经症状出现的年龄较晚，国外报告在１２岁以前很少见。本病的神经症 状主要为锥体外系表现。开始症状多较隐匿，表现为情绪异常和学习退步，随后 逐渐出现口齿不清、流口水、面具脸、书写退步、动作笨拙、步态异常、震颤等， 症状可缓慢或急速加重，表现为显著的语言和运动障碍 构音障碍出现较早，先为绕嘴的字说不清楚，以后说话含糊不清，说话缓慢， 最后不能说话。构音障碍常伴有流涎，晚期可有吞咽障碍。 震颤在早期多为静止性或姿势性，常从一只手的细颤开始，随病情进展而转 为运动性震颤，影响进食、系扣、书写等精细动作。以后震颤可累及四肢和头部， 并可变得较粗大。伸平两臂可见腕部有拍击样粗大震颤。较晚期在上臂抬举时可见振翅（ｗｉｎｇ－ｂｅａｔｉｎｇ）样动作。肌张力不全多见于青少年，主要表现为运动时肌张力增高和姿势异常，可由 一侧肢体受累开始，可因肌肉痉挛而疼痛。 肌强直的患者可出现特殊姿势：头与躯干前倾，肘和腕关节屈曲，下肢轻度 内收，膝关节屈曲。可表现为面部表情淡漠（面具脸），动作少而缓慢，走路时上肢 无自然摆动等。 其他神经症状少见，可有癫痫、轻偏瘫、腱反射亢进、Ｂａｂｉｎｓｋｉ征、眼球运 动障碍、共济失调、感觉障碍、智力低下等。 神经电生理检查对本病的诊断缺乏特异性。脑电图异常见于５０％左右的患 者。有人用脑电频谱分析和脑地形图检查发现８０％的患者有异常Ｄ。脑电图异常多 无特异性，主要为弥漫性背景波的异常，如ｑ节律减少、０或６活动增多、背景波波幅降低等。视、听和体感诱发电位的异常在有神经症状的患者中也很常见，通常表现为中枢段传导时间延长和波幅减小，提示脑白质受累并不少见。治疗后诱发电位的异常也可能恢复，有助于疗效的评判。颅内电或磁刺激的研究提示皮质脊 髓运动通路的传导也有受损。 脑影像学检查可反映出本病的脑组织病理学特点，有一定的辅助诊断价值。 头颅Ｍ砌和ＣＴ在神经症状的患者中可发现相似的异常，但ＭＲＩ检查远较ＣＴ更敏 感，头颅Ｍ对异常发现率可达５０％。常见的脑ＣＴ异常包括双侧对称性基底节区低 密度（偶见混有高密度改变，为钙化的表现）、脑萎缩和脑室扩大。在丘脑、内囊、 大脑白质、齿状核等区域也可见低密度改变。上述ＣＴ上的低密度在Ｍ对上则表现 为长Ｔｌ长Ｔ２异常。有神经症状的患者Ｍ砒检查所见脑各部位受累的发生频率不等。 另外，在仅有肝病表现甚至在没有任何明显临床症状的患者偶也可发现影像学异常。（三）精神症状在成人，以精神症状为首发症状的患者可多达１／３。精神症状可分为四种类型： ①行为异常，可表现为幼稚行为、攻击行为、性格改变等；②情感障碍，如容易 发脾气、激惹、强哭强笑、欣快、躁狂、抑郁、淡漠等；⑨精神分裂症样表现， 如幻觉、妄想等；④认知障碍，如记忆力下降、注意力不集中等。（四）眼部症状铜沉积在角膜的内弹力层形成Ｋａｙｓｅｒ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ环（Ｋ．Ｆ环）。典型者在角膜的边 缘有棕色或灰棕色颗粒的色素环。由于铜颗粒的大小、密度和分布的不同，亦可 呈绿色、黄色等。先出现在角膜的上缘呈新月形，随后出现在角膜的下缘，最后 延伸至角膜的两侧相连而形成完整的色素环，但内外侧处环较窄，颜色较淡。色 素环逐渐向中央发展，可覆盖到虹膜，最宽可达４－－－５ｍｍ，不影响视力。一部分病 人肉眼即可见到云雾状的色素环，检查时嘱患者向下注视，检查者从上方斜着看 角膜上缘，灯光也从同一方向照射，浅色的角膜容易发现。一部分病人只有在裂 隙灯下才能发现，可以见到角膜边缘后弹力层内有颗粒状的色素沉着。Ｋ―Ｆ环并非 为本病所独有，亦偶见于胆汁性肝硬化和其他慢性肝胆系统疾病，在眼内铜异物 或应用富含铜元素的眼药者也可见到。经治疗后色素环可消退，但多较缓慢，有时需要数年。与形成时正相反，色素环在消退时两侧先褪去，角膜上缘最后消失。 少数病人同时有向日葵样白内障，为晶状体中央前囊下的盘状浑浊，并向周 围轮辐状放射，呈棕红色、绿色或灰色，也是铜沉积所致。亦可见于眼内铜异物。 明显者肉眼可见，多数要用裂隙灯检查才能发现。治疗后较Ｋ．Ｆ环更易消退。（五）血液系统症状急性血管内溶血在本病中不少见，为铜对红细胞膜的毒性所致，多在肝损害 期发生，故常发生在儿童和青年。Ｗａｌｓｈｅ总结６３例以肝病表现的本病患者中有１５ 例出现过一次或多次急性溶血发作，５例有钙化性胆石症。急性血管内溶血可以作 为首发症状出现，有人报告可占１０＂－－１５％，因此对任何原因不明血管内溶血患者 （尤其是年轻患者），当Ｃｏｏｍｂｓ试验阴性而又非球形细胞增多症时，应考虑本病。 严重的急性血管内溶血常发生在以急性肝功能衰竭为表现的患者，可能由于大面 积肝细胞坏死时铜很快大量释放入血所引起。（六）肾脏表现虽然症状不多，但实验室检查有肾损害者不少见。患者可有血尿、白细胞尿、 蛋白尿等，肉眼血尿或持续性镜下血尿可以是本病的主诉。偶见。肾小球滤过功能 降低。一般认为肾小管损害较肾小球损害更常见而且更严重。肾小管功能损害以 近端为主，远端也可受累。常见者包括氨基酸尿、肾小管性蛋白尿、尿酸尿、高 钙尿、高磷尿、糖尿以及尿酸化障碍。可有尿比重降低。呈典型范可尼综合征者 仅占少数。应注意部分患者的糖尿并非葡萄糖尿而是果糖尿，可能为严重肝病影 响了果糖转化所致。肾小球和肾小管功能异常的表现均可有波动，有的可呈一过性。（七）骨关节症状骨关节痛在中国和日本的报告中不少见口。北京医科大学第一医院儿科的５１例 中有腿痛或膝关节痛者１２例，其中４例为首发症状，除１例有严重佝偻病体征外， 均未能引起注意。儿童可见到以佝偻病起病者，多继发于肾小管酸中毒。如果常 规做Ｘ线检查，无论有无症状，许多病人可找到骨关节改变的证据。常见者包括 骨质疏松、骨软化、关节腔变窄、大关节周围骨赘等。韧带松弛引起关节活动度 增大亦较常见。少数患者可有自发性骨折。骨关节损害的机制可能与铜沉积在软骨和滑膜引起胶原和蛋白聚糖降解有关。部分患者与肾小管酸中毒、慢性肝病、继发性甲状旁腺功能亢进等有关。（八）心脏表现Ｋｕａｎ报告了５３例的随访研究，患者平均年龄２ｌ岁。其中３４％的患者心电图的 异常，包括左心室或双心室肥大、复极化提前、ＳＴ段下移和Ｔ波倒置，以及各种 类型的心律失常，如房性或室性期前收缩、房颤、窦房传导阻滞、房室传导阻滞 等。这些心电图异常的患者中约半数此前未用过青霉胺，不能用青霉胺的副作用 解释。相当一部分的患者还有无症状性的直立性低血压等自主神经功能异常。（九）内分泌系统表现女性患者可有月经紊乱或闭经，可能与肝功能异常有关，也可由于原发性卵 巢功能异常引起，去铜治疗后可以恢复。由肝功能异常引起的青春期延迟、男子 女性型乳房也较常见。糖耐量异常和甲状旁腺功能低下偶有报告。（十）皮肤表现皮肤症状少见，可有皮肤色素沉着、黑色棘皮症、指甲蓝色弧影等。四、铜代谢的实验室检查（一）血清铜蓝蛋白有两种方法测定血清铜蓝蛋白水平。一种为氧化酶活性测定法，以对苯二胺 或邻联茴香胺作基质测定血清中铁氧化酶（即所谓铜氧化酶）的活性来代表血清铜 蓝蛋白的量。测定铜蓝蛋白的酶活性时应避免服用还原剂如维生素Ｃ。另一种为定 量免疫法，用纯晶体铜蓝蛋白的抗体，通过放射免疫扩散或酶联免疫吸附的方法 直接测定血清铜蓝蛋白。由于该抗体不仪能识别每分子含６个铜原子的具有氧化酶 活性的蓝色铜蓝蛋白（ｈｏｌｏｃｅｒｕｌａｐｌａｓｍｉｎ），也能识别不含铜原子的无酶活性的无色 的脱辅基铜蓝蛋（ａｐｏｃｅｒｕｌａｐｌａｓｍｉｎ），故测定值高于氧化酶法。 成人血清铜蓝蛋白的正常值为２００＂－－４００ｍｇ／Ｌ，小于３个月的婴儿可低于成人 水平。本病时约９５％的患者血清铜蓝蛋白降低，当以肝病为表现时仅６０％＂－－８５％ 的患者有降低。１０％＂－＇２０％杂合子血清铜蓝蛋白降低。低铜蓝蛋白血症还见于肾 病综合征、蛋白丢失性肠病、严重营养不良等。其他肝病时血清铜蓝蛋白可能降低，但也可能增高。血清铜蓝蛋白作为一种急性反应蛋白，炎症、妊娠、服避孕 药（含雌激素）等情况下可增高；本病患者在上述情况下也可增高，甚至达到正常水平。（二）血清铜铜的测定一般有生化法、原子吸收光谱法或中子活化法三种，以后两种较为 准确。测定时还要注意避免铜污染。 正常成人血清铜浓度为１０８０－ａ：ｌ００１．ｔｇ／Ｌ，约９０％＇－－９５％的血清铜与铜蓝蛋白结 合称为铜蓝蛋白结合铜；其余５％＂－－１０％与白蛋白或氨基酸结合称为非铜蓝蛋白结 合铜，正常值为５０＇－－＂１２０ｍｇ／Ｌ。非铜蓝蛋白结合铜测定困难，一般可按以下公式 推算：非铜蓝蛋白结合铜＝血清铜．Ｏ ３％血清铜蓝蛋白。本病患者非铜蓝蛋白结合 铜显著增高，可达２００～５００鹏／Ｌ。但超过３００ｐｇ／Ｌ者仅见于急性肝衰竭和（或） 急性溶血发作时。血清铜测定的诊断价值有限，一般仅用于印证血清铜蓝蛋白检 测的准确性。（三）尿铜正常人尿铜排泄在５０ｐ．ｇ／２４ｈ以下。症状期的患者尿铜均增高，大多数超过１００１．ｔｇ／２４ｈ，在病程较长或以急性肝功能衰竭为表现的患者中可达１５００ｐｇ／２４ｈ。尿铜显著增高还见于其他原因引起的活动性肝炎、胆汁淤积性肝病、肾病综合征等。正常成人口服每天青霉胺ｌｇ，分２＂－－－＇４次口服，尿铜增加，但不超过６００－－－ ８００ｕｌ，ｔｇ／２４ｈ；未经治疗的本病患者则在１２００ｐ，ｇ／２４ｈ以＿Ｅ，甚至可达２０００＂－＂ ４０００ｐｇ／２４ｈ，在其他胆汁淤积性肝病的患者也可有类似的反应。（四）肝铜正常肝铜浓度为２０，－．－，４５ｐ，ｇ／ｇ－－干重。本病患者的肝铜浓度均增高，多数超过 ２５０“ｇ／ｇ干重；部分杂合子也增高，但不超过２５０ｐ，ｇ／ｇＺＦ重。由于本病时肝铜分布 不均匀，单一部位少量肝组织的活检有可能正常。肝铜浓度增高还见于病程较长 的其他原因的胆汁淤积症的患者。（五）同位素检查测定铜与铜蓝蛋白结合力本法又称为放射性铜负荷试验。口服或静脉注射同位素Ｃｕ６４或Ｃｕ６７后测定４８２６小时内总血浆放射活性。正常人在口服后ｌ～２小时出现一个高峰（反映胃肠道的铜 吸收功能，如静脉注射后则不出现），随后很快下降（反映肝脏铜摄取能力），以后 缓慢再次升高（反映摄取到肝脏的铜与铜蓝蛋白结合后并释放入血的能力）。本病患 者铜吸收功能正常，故第一个峰与正常人相同；高峰以后的下降较慢（治疗后可恢 复），且无正常的再次升高。前者反映本病患者肝脏铜摄取能力下降，且治疗后可以恢复；后者提示铜与铜蓝蛋白结合的障碍，现在认为是本病的基本缺陷之一。但杂合子检查的结果与患者可有重叠。五、电生理学和影像学检查（一）心电图、脑电图、肌电图及脑诱发电位可不同程度的异常，但均无特异性，对诊断帮助不大。（二）Ｂ型超声波检查无论有无肝脏症状的ＷＤ患者均需要进行Ｂ型超声波检查，常可发现肝损害， 主要是肝硬化改变，也常发现脾肿大。（三）骨关节Ｘ线检查ＷＤ患者的骨关节Ｘ线检查有异常改变者相当普遍，异常率为８３％＂－＇９２％，常 见的改变有：骨质疏松、局灶性脱矿物质、骨关节炎、骨软化、骨边缘碎裂、脊 椎骨软骨炎、关节周围或关节内钙化、自发性骨折等。（四）头颅ＣＴ扫描据统计，ＷＤ患者头颅ＣＴ总异常率约为３３％＂－＇５０％。ＣＴ的异常征象包括脑室 扩大，约占７３％；脑干萎缩占６３％；小脑萎缩占５５％；基底节低密度灶见于近５０％ 的患者，这些损害一般都同时存在。少数患者只有基底节低密度改变。 张柏苹等（１９９２）发表了当时国内最大样本的ＷＤ患者４２例ＣＴ结果分析【１ ９１， 发现大脑皮层萎缩和白质萎缩各为５４．８％，豆状核低密度灶占５２．４％，绝大多数为 双侧改变，极少数为单侧。小脑萎缩占３５．７％，丘脑有低密度灶占３３．３％。此外，‘ 该研究还发现１例患者及其同胞的头颅ＣＴ见单侧豆状核有低密度灶，结合铜生化 检测的异常，诊断为症状前患者。ＷＤ患者头颅ＣＴ虽有多种改变，但以双侧豆状 核区低密度灶最具特征性。此外，少数患者可有基底节区域或脑部其他区域的高２７密度灶或钙化，额叶或其他脑叶有散在或大片状软化灶，少数症状前患者可有上 述的ＣＴ改变。因而ＣＴ是检查ＷＤ患者以及鉴别诊断的重要手段之一。但ＣＴ改变的 程度与Ｉｆ６ｊ床表现的轻重以及治疗效果往往不一致。（五）头颅ＭＲＩ检查ＭⅪ检查对ＷＤ患者比之ＣＴ更具价值。高培毅（１９９５）分析了国内外对ＷＤ患 者的ＭＲＩ研究结果【２０１，异常信号常见于基底节，其次在丘脑、脑干和齿状核，Ｔ１ 加权像见病变部位多表现为低信号和稍低信号，配加权像和质子密度像则可表现 为高信号。病灶双侧对称为其特点。有些学者则认为Ｔ２ＪＪＩ权像是检出ＷＤ脑部病 变的最佳序列，Ｔ２加权像高信号常见，其出现与胶质增生及局部水肿有关。而Ｔ２ 加权像低信号则为本病较具特征性的改变，其出现与铜及铁沉积有关。（六）ＰＥＴ扫描据国外研究，ＷＤ患者的ＰＥＴ扫描结果显示脑局部葡萄糖代谢率（ｒＣＭＲＧ） 普遍降低，以豆状核最明显。ｒＣＭＲＧ的改变早于ＣＴ的改变，其对ＷＤ的诊断价值更高。六、诊断患者出现以下表现时应考虑本病的诊吲２１】：①慢性肝病（肝豆状核变性可能是儿童期慢性肝病最常见且最可能治疗的病因）；②急性肝炎，当病情特别严重、迁 延、反复或合并溶血且没有明确的病毒性肝炎的证据时；③Ｃｏｏｍｂｓ试验阴性的急 性血管内溶血；④锥体外系为主的神经系统症状；⑤肾小管功能不全；⑥血尿、 白细胞尿或蛋白尿原因不明时；⑦骨关节症状原因不明时。对上述神经、血液、 肾脏、骨关节等症状应通过细致的体格检查、肝功能化验和腹部Ｂ超等检查寻找肝 病证据，合并肝病时诊断可能性显著增加。但本病的确诊则依赖于角膜 Ｋａｙｓｅｒ－Ｆｌｅｉｓｈｅｒ环和铜代谢的检查。 Ｋａｙｓｅｒ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ环曾被认为是本病诊断最简易也是晟可靠的依据。但最近已有数篇报告【冽在胆汁性肝硬化以及其他慢性肝病患者也发现ｌ嘶ｓｅ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ环。因此，目前认为没有一项检查可单独作为确诊或除外诊断的依据。若符合以下三项中的 任何一项，且有血清铜蓝蛋白降低并可排除外源性铜中毒者方可确定本病的诊断： ＯＫａｙｓｅｒ－Ｆｌｅｉｓｈｅｒ环阳性；②２４小时尿铜＞１００肛ｇ，须除外铜污染和检验误差、肾病２８综合征、大量氨基酸尿等；③肝铜浓度２５０ｐｇ／ｇ干重以上。若血清铜蓝蛋白正常 则要除外其他原因引起的胆汁淤积性肝病，可能需要结合肝脏组织病理学检查的 结果。对上述检查仍未能确定诊断者，若有条件可做放射性核素负荷试验。由于 患者和杂合子之间放射性核素负荷试验的部分结果有交叉，仍有可能漏诊或误诊。 有神经系统症状的本病患者中绝大多数均有Ｋａｙｓｅｒ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ环，且９５％以上有 血清铜蓝蛋白降低，故此类病人的诊断多无困难。有神经系统症状的患者蓑无肝 病证据，而Ｋａｙｓｅｒ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ环阴性且血清铜蓝蛋白无降低，则可除外本病的诊断。 无神经症状而以肝病为表现的本病患者，Ｋａｙｓｅｒ－Ｆｌｅｉｓｈｅｒ环的阳性率较低，且 仅８５％的患者有血清铜蓝蛋白降低，故诊断较困难且容易漏诊，有时需要肝活检 来确定或除外诊断。七、治疗本病治疗的直接目标是建立和维持铜的负平衡，使患者体内铜的蓄积量降低 到毒性阈值以下，唯此才有可能阻止并逆转疾病的进程。（一）低铜饮食由于自然界中铜元素存在的普遍性，真正有意义的低铜饮食，仅靠严格限制 铜摄入来达到患者体内铜的负平衡是不现实的。但避免或限制富含铜元素的食物， 如动物肝脏水生贝壳类动物、坚果、巧克力、豆类、蘑菇等，可使铜摄入量降至 每天０．６～１．５ｍｇ，是本病治疗不容忽视的要素。控制饮用水的铜摄入量也要注意， 特别是对重症和难治的病例可能很重要。一般认为本病患者较理想的饮用水的铜 含量应为０．２×１０巧以下，按每天平均饮用ｌ升水计算，摄入量可控制在每天０．２ｍｇ 以内。而实际饮用水的铜含量约为ｌｘｌＯ击，大大超过了本病患者理想的水平。目前 国内己有家用水净化器出售，可去除水中９５％以上的金属离子，有条件者应该选用。（二）药物治疗 １、青霉胺（ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）１９５６年由ｗａｌｓｈｅ首先引入【２３１，至今仍被认为是本病的标准治疗。青霉胺，结 构上属含巯基的氨基酸，是一种铜的螯合剂，随尿排出，可造成铜的负平衡。青 霉胺与铜结合可控制铜的毒性。还有研究认为青霉胺可诱导肝细胞产生ＭＴ，后者２９与铜结合可消除铜的毒性。 青霉胺须空腹服用，于餐前半小时或餐后２小时服用，并应同时补充维生素Ｂ６ 每天１２．５－一２５ｍｇ。初始治疗的剂量，在成人为每天ｌ～１．５ｍｇ，，ＳＪＬ为每天２０ｍｇ／ｋｇ， 可分２，－一４次服用。 病情严重的成人患者也可增至每天２＂－－３９，但每天３９的剂量不应超过３个月， 每天２９的剂量也不应超过１年。有条件者应根据２４ｄ＇，时尿铜定量来调整药物的剂 量。在治疗的初期，应使尿铜的排泄在每天２０００ｐ．ｇ以上。当临床症状稳定好转， 肝功能基本恢复正常，且非铜蓝蛋白铜降至２５烬几以下，２４ｄ＇，时尿铜降至Ｓ００“ｇ／Ｌ 以下时（服用青霉胺时），才可考虑青霉胺减量至维持量每天Ｏ．５～１９。一般临床 症状好转需经过４＂－－＇６个月，而铜代谢指标恢复可能需要数年。大部分患者治疗后 铜蓝蛋白下降，也被认为是治疗有效的一个指标（应注意可有少部分患者虽治疗有 效但铜蓝蛋白可以增高）。若没有准确的铜代谢指标监测，应结合Ｋａｙｓｅｒ－Ｆｌｅｉｓｈｅｒ 环的随访来决定何时减量，青霉胺维持量也以选择每天ｌｇ为好。 神经系统的症状恢复比较缓慢，经常在６个月后才开始恢复，恢复期可长达１～ ２年。在开始治疗的头几个月，约２０％＂－－５０％的患者神经症状会有加重甚至突然恶 化，部分患者症状加重后不恢复。有人认为可能与青霉胺引起蓄积在肝内的铜的 再分布有关。症状的加重还可能使患者对治疗的有效性产生疑问。有人提出对此 类患者应选择较低的初始剂量，并使尿铜的排泄维持在每天１０００～２０００嵋。近年 来随着其他药物在临床上的成功试用，对以神经系统为主要症状的患者，青霉胺 已不再公认为是当然的首选。 对以慢性肝病为表现的患者，疗效的判定常较为困难。铜代谢指标的恢复和 角膜Ｋａｙｓｅｒ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ环缩小、减淡或消失是比较可靠的指标。 青霉胺的副作用较多。早先曾用混旋青霉胺，其肾病综合征和维生素Ｂ６缺乏 等副作用发生率很高。目前多使用纯右旋青霉胺，副作用的发生率为５％～１０％。 在治疗的开始阶段，以过敏反应最为常见。患者可有发热、乏力、恶心、皮疹（多 为多形性或荨麻疹样皮疹）、皮肤瘙痒、浅表淋巴结肿大、外周血血小板和白细胞 轻度减少等，常在服药后５～１０后发生，停药３＂－＇５天后消失。待过敏症状消失后， 可再从小剂量（每天２５０ｍｇ）开始，并可短期加用抗过敏药物（如小剂量的糖皮质激素、抗组胺药等），在２，－一４周内逐渐增加到治疗剂量，多数患者不再出现过敏反应。 其他副作用有骨髓抑制、肾损害、皮肤和结缔组织损害、视神经炎（服用维生素Ｂ６ 可以预防和治疗）和各种自身免疫性疾病，如肾病综合征、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ综合征、狼 疮样综合征、急性多发性关节炎等、故在治疗期间应常规监测血常规、尿常规， 并定期监测血沉、免疫球蛋白等指标。长期服用电可引起锌缺乏症，可加服锌盐（元 素锌每天１５ｍｇ）。２、曲恩汀（ｔｒｉｅｎｔｉｎｅ）曲恩汀也是一种铜螯合剂，也是由Ｗａｌｓｈｅ最先引入到本病的治疗。２０余年的 临床治疗经验表明曲恩汀与青霉胺疗效相当且副作用可能较少，但治疗经验远少 于青霉胺。再由于曲恩汀价格比较昂贵且市场上不易获得，也影响了本药的推广 应用。故目前还主要用于对青霉胺不能耐受的患者。近来也有人将曲恩汀与锌盐 合用治疗有神经系统症状者，较少出现症状的加重。曲恩汀的剂量与青霉胺相同， 也可通过检测尿铜排泄来调整和监测治疗。日前国内尚无此药。３、锌盐锌盐在本病治疗中的应用也已有近２０年的历史。对锌盐作用机制研究发现锌 可诱导细胞内ＭＴ的合成。一方面，口服锌盐可诱导肠粘膜上皮细胞内ＭＴ的合成 增加。由于ＭＴ与铜有高度的亲和力，阻止了已吸收到肠粘膜细胞内的铜进一步吸 收入血，并随肠粘膜每周一次的自然更新而最终由粪便排出。这样不仅阻止了食 物中铜的吸收，也阻止了经唾液和胃肠液分泌出的铜的再吸收，最终形成体内铜 的负平衡或零平衡。另一方面，大量吸收入体内的锌也可诱导包括肝和神经细胞 在内的组织细胞内ＭＴ的生成增加，起到缓解铜毒性的作用。该药副作用很少，可 作为青霉胺的替代药物，用于本病驱铜治疗后的维持治疗或症状前患者的预防治 疗。也有人用于初始治疗，但经验很少，疗效的监测较困难，且起效较慢，部分 患者甚至可能无效，故锌盐疗法一般不作为初始期的治疗方案。临床常用的锌盐 有葡萄糖酸锌（每片３５ｍｇ含元素锌５ｍｇ）、硫酸锌（每片１００ｍｇ含元素锌２０ｒａｇ）和醋酸 锌，以葡萄糖酸锌的胃肠刺激作用最小。一般推荐剂量，成人元素锌每次５０ｒａｇ， 儿童（体重在４５蚝以下者）为每次２５ｍｇ．一天３＂－－４次，须空腹服用，与食物及非纯 水饮料间隔至少ｌｄ，时。除有胃肠道反应以外，大剂量锌盐的其他副作用在本病的３ｌ治疗中很少见，推测铜对锌可能有拮抗作用。４、四硫钼酸铵（ａｎｍａｏｎｉｕｍ ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ）四硫钼酸铵也是由Ｗａｌｓｈｅ首先引入到本病治疗，至今已有１０余年的历史。开始主要用于对青霉胺或曲恩汀不能耐受患者的维持治疗。Ｂｒｅｗｅｒ后来用于神经症 状的患者初始治疗，发现该药不仅起效快，而且副作用也较青霉胺或曲恩汀少，特别是不引起神经症状的加重。四硫钼酸铵的作用机制有两方面：其一，口服后与食物中及肠道内的铜和蛋白形成复合物从而阻止铜的吸收；其二，吸收后与血 中的铜和白蛋白形成复合物从而阻止细胞的铜摄入。推荐剂量为每天３ｍｇ／ｋｇ，分６次服用（３次餐时与食物同服，另３次餐间空腹服用）。少数患者出现骨髓抑制，停药后均恢复。目前国内尚无此药。（三）外科治疗 １、脾肿大、脾功能亢进ＨＤＬ合并脾肿大、脾功能亢进的患者往往由于血细胞尤其是白细胞的减少， 使患者免疫力低下，易招对致反复感染；多数驱铜药均不同程度影响白细胞或血小板，难以坚持长期治疗。此时脾切除成为必要【２４１。对于胃底静脉曲张破裂、消 化道出血，可施行脾切除术及贲门周围血管离断术。脾切除术可解决由于患者脾 功能亢进引起的白细胞和血小板减少，消除驱铜引起的白细胞和血小板减少，消 除驱铜药物引起的白细胞进一步减少的顾虑，使驱铜药物治疗得以顺利进行。以 前因脾切队术使原有症状明显加重且病死率较高而列为慎重治疗方法，但近来研 究表明，只要做好术前、术后准备，以上不利因素多可避免。故脾切除须注意以 下几点：①可能因手术后铜离子重新分布、手术创伤等原因，以前作者报道脾切 队的病例预后不佳，要么症状明显加重，要么术后不久死亡。故术前、术后均须 加强驱铜；②术前给予保肝及对症处理等综合治疗，待肝功能好转稳定后方可手 术；③多有白细胞减少，为防止术后感染，术前应常规给予抗菌素；④多存在肝 功能低下，蛋白合成减少，以及腹肌强直等，为防止切口裂开，故切口应减张缝 合并将拆线时间延迟１２－－＂１４ｄ。另外，若同时合并有食道胃底静脉曲张，可同时予 血管处理。对门脉高压的外科手术是门腔分流还是门奇静脉断流，意见难以统一。国内多行贲门周围血管断流术，而国外则倾向于门腔分流术。３２２、肝移植对Ｗｉｌｓｏｎ病的暴发性肝损害、进行性肝衰竭、门静脉高压所致的再发性上消 化道出血经积极治疗无效者，可考虑施行肝移植术，以挽救患者生命，短期疗效 良好。主要术式包括： （１）原位肝移植（ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＯＬＴ）。 ｌｉｖｅｒ（２）活体亲属肝移植（１ｉｖｉｎｇ ｒｅｌａｔｅｄ （３）背驮式肝移植（ｐｉｇｇｙｂａｃｋｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｌｌ也Ｔ）。ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＰＢＩＴ）。只有单一肝病症状的Ｗｉｌｓｏｎ病患者，经药物治疗无效，是肝移植的最佳适应 证，肝移植可有效改善其肝病症状。同时具有肝病及神经系统症状的口才，尽管 肝移植能显著改善其神经精神症状，但手术后生存时间较单一肝病病症短，症状 严重者不宜行肝移植手术。 一对驱铜治疗后遗留的锥体外系症状左旋多巴可能有效。肝移植作为最后的 手段，适用于对药物治疗无效的晚期严重肝功能不全或爆发性肝炎的患者。肝移 植后患者的神经或精神症状也可能恢复。（四）基因治疗基因治疗是Ｗｉｌｓｏｎ病治疗发展的重要方向。Ｗｉｌｓｏｎ病基因突变使Ｐ型ＡＴＰ酶 （ＡＴＰ７Ｂ）丧失功能而致病。设想通过基因工程技术构建具有正常功能的Ｐ型ＡＴＰ 酶基因ｃＤＮＡ，取代发生突变的Ｗｉｌｓｏｎ病基因，以达到根治的目的。据Ｈａ．Ｈａｏ等报 告【２５１，以腺病毒为工具，将正常的ＡＴＰ７Ｂ基因ｃＤＮＡ导Ａ，ＬＥＣ（Ｌｏｎｇ．Ｅｖａｎｓ Ｃｉｎｎａｍｏｎ）大鼠的病变基因中，以纠正基因缺陷。结果显示，在２周Ｉ勾ＬＥＣ大鼠血 浆铜蓝蛋白的氧化活性部分恢复，尽管持续时间短暂，但还是出现了人们期盼的 结果，有助于今后研究出更为持久、有效的基因转导方法。（五）肝细胞移植在Ｐａｒｋ等报告的一项研究中【２６】，将供体ＬＥＣ大鼠的肝细胞移植到８周龄ＬＥＣ大 鼠的脾脏内，结果显示ＬＥＣ大鼠６个月存活率达９７％，未行移植的ＬＥＣ的对照鼠则 为６３％。此外，所有接受移植的ＬＥＣ大鼠胆汁排出铜量均增加，肝铜离子水平下 降，且通过检钡ｔＪＡＴＰ７Ｂ基因ｍＲＮＡ表达证实受体鼠肝内有移植肝细胞的增生。由 此验证，肝细胞脾内移植后可在受体肝组织中定居增生。并有效改善ＬＥＣ大鼠的３３铜代谢障碍，为Ｗｉｌｓｏｎ病的治疗提供了新的思路。（六）干细胞移植有研究发现【２７１，在接受骨髓细胞移植受体鼠的肝脏中存在由供体骨髓细胞分 化而来的具有正常功能的肝细胞结节，证实骨髓干细胞可以分化为有功能的肝细 胞，因此有理由相信干细胞移植将会是极具前景的Ｗｉｌｓｏｎ病治疗手段之一。目前 这方面的研究仍在进行中。八、遗传咨询本病患者的同胞兄弟姐妹患本病的机率为１／４，故应进行系统检查以确定或最 终除外本病。首先应详细询问既往有无肝炎、黄疸、血尿、骨关节痛、学习成绩 下降、性格改变等症状，上述症状是否已有明确的病因诊断。应进行全面的体格 检查，特别注意检查肝脾、神经系统和Ｋａｙｓｅｒ－Ｆｌｅｉｓｈｅｒ环（应常规在裂隙灯下检查 Ｋａｙｓｅｒ－Ｆｌｅｉｓｈｅｒ五［；）。必须做腹部Ｂ超以检查肝脾，有条件者可做头部ＣＴ和Ｍ砒检查。 常规做血清铜蓝蛋白、血清铜、２４４＇时尿铜定量等实验室检查。确定诊断仍要按 上述标准。 对无症状的患者（即所谓症状前患者），因不存在Ｋａｙｓｅｒ Ｆｌｅｉｓｈｅｒ环，诊断完全 依赖于铜代谢的实验室检查。由于症状前患者与杂合子之间生化异常的区别有时 不明显，故这一类病人的诊断经常会有困难，而需要做肝活检。目前已能通过分 子遗传学方法，用限制片段长度多态性（ＲＦＬＰｓ）【２８】或微卫星多态性ＤＮＡ标志作家 系分析［２９１，可实现对先证者的同胞兄弟姐妹的基因诊断，从而避免有创性的肝活检。九、遗传学和分子遗传学进展本病于１９１２年由Ｗｉｌｓｏｎ首先报告。１９２１年Ｈａｌｌ就提出本病是一种遗传病【３０１。 直至１Ｊ １９６０年Ｂｅａｍ通过分析３０个家系才确定其常染色体隐性遗传的模式【３ｌ】。最早在 墨尔本的研究提示本病的发病率力ｌ：５００００＂＂１＂１０００００。但最近在研究认为发病 率可能要高一些【３２１。 １９８５年在家系连锁分析中发现本病基因（ＷＤ基因）与酯酶Ｄ的基因位点连锁而 被定位于１３号染色体‘３３１。应用ＲＦＬＰ位点进行家系连锁分析又－于１９９０年进～步将ＷＤ基因定位于１３ｑ１４．３，位于Ｄ１３ｓ３ｌ和Ｄ１３Ｓ５９之剐３４１。１９９３年Ｍｅｎｋｅｓ病基因首３４先被鉴定和克隆【３５】。受其启发，同年ＷＤ基因也克隆成功。ＷＤ基因与Ｍｅｎｋｅｓ病基 因一样，也属于铜转运Ｐ型ＡＴＰ酶【３６ｌ，两者基因产物的组成有５４％是一致的。分离 出的ＷＤ基因的ｅＤＮＡ序列包括５’端的１６２ｂｐ，３’