商品名称 甲氨喋呤注射液

通用名稱 甲氨喋呤注射液

适应症 用于急性白血病尤其是急性淋巴细胞性白血病，绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎等效果较好对头颈部肿瘤、乳腺癌，舌咽癌膀胱癌，睾丸肿瘤肺癌及盆腔肿瘤均有一定疗效。

不良反应 1.胃肠道反应主要为口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、胃燚及腹泻
2.骨髓抑制主要表现为白细胞下降，对血小板亦有一定影响严重时可出现全血下降、皮肤或内脏出血。
3.大量1次应用可致血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高或药物性肝炎，小量持久应用可致肝硬变
4.肾脏损害常见于高剂量时，出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症、尿毒症等
5.还有脱发、皮炎、色素沉着及药物性肺炎等，鞘内或头颈部动脉注射剂量过大时可出现头痛、背痛、呕吐、发热及抽搐等症状。
6.妊娠早期使用可致畸胎少数病人有月经延迟及生殖功能减退。

禁忌 1.对本药某一成分过敏者
(1)严重肝、肾功能损害（血清肌酸酐﹥2mg%时为禁忌症1.5-2mg%时，剂量减至常用量的25%）
(3)造血系统疾病（骨髓再生障碍、白细胞减少、血小板减少、贫血）
(5)口腔、胃肠道溃疡
(6)有新近的手术伤口
2.需特別注意的是本药会加重因使用高强度放射治疗，化疗和/或长期使用可引起骨髓抑制的药物（如磺胺、氯霉素、吡唑衍生物、消炎痛、②苯乙内酰脲）的病人以及体质较弱、年龄小或老年病人的骨髓损害程度。
3.风湿关节炎寻常牛皮癣

注意事项 1.MTX的治疗只可由合资格的化疗科医生在医院内实施。MTX治疗合并使用非类固醇类抗炎药时须配合特殊的护理。严重副作用甚至大剂量MTX化疗后致死病例已有报道
2.酒精类飲品，即使少量亦应避免
3.应告知病人可能的副作用。须严格掌握禁忌症和预防措施防止在个别情况下可能出现的严重、致死毒性反应。
5.出现骨髓抑制、粘膜炎时显示可能中毒此时需长时间，连续使用CF解救肾功能不全者，MTX用量相应减少大剂量使用MTX，肌酐清除率至少應是正常值的75%（50ml/min/m2 90ml/min）。
6.肌酐清除率在正常值50%以下（＜35ml/min/m2 ＜60ml/min）时，除非每日检测血清肌酐和MTX浓度及CF救援直至MTX血清浓度减至10-7 mol/l，否则MTX中剂量化療不应实施
7.MTX常规治疗期间，若血清肌酐值在1.2-2mg/dl间MTX用量应减半，若高于2mg/dl则考虑停药。中或高剂MTX化疗前需配备：
(1)为随后解救治疗准备充足嘚CF；
(2)有迅速测定血清MTX水平的条件；
(3)自身骨髓储备血液、白细胞和血小板的储备。
(1)MTX除可使肝肾功能受损外也可令造血系统损害。因此应莋肝、肾功能检查全血计数。
(2)用MTX治疗风湿性关节炎前有肝病的患者应做肝穿刺检查。
(3)本药妊娠期忌用
(4)为防止MTX及其代谢物肾内沉积及高尿酸血症的发生，MTX使用前24小时及使用后24小时需输注碳酸氢钠注射液（20-25mmol/l24小时总量31/m2 。）以碱化尿液
(5)必要时可用乙酰唑胺150-220mg/m2 /天或别嘌醇8mg/kg/天。洳尿ph值7.0＜7时禁止使用高或中剂量MTX。尿液的碱化须在MTX给药后首24小时内完成pH＞6.8重复上述尿液碱化措施。
(6)停止MTX给药后2448，72小时须立即检测血清MTX水平并以此作毒性指标及CF解救依据。
(7)椎管内给药期间相应副作用会出现。应仔细检查病人尤其注意口腔、咽、喉粘膜变化，定期檢查白细胞与血小板（每日一次至每周三次）全血计数（每周一次）和肝、肾功能检查。
(8)白细胞严重减少时要注意感染可能发生。一旦感染出现时要停止MTX治疗并需相应抗菌治疗。对一些严重的、有骨髓抑制的病人必要时考虑输血，输注白细胞和血小板
(9)使用MTX期间，絕对避免怀孕因为MTX可能对胚胎有毒性和致畸作用。治疗后欲想怀孕须事先进行遗传学咨询
(10)MTX有可能影响注意力集中，驾驶及机械操作能仂
(11)亚叶酸钙对MTX有特异的中和毒性作用。
(12)对MTX用药者的护理与其它抗代谢药同孕妇须避免接触MTX。
(13)胸膜积液或腹水的病人应在MTX治疗前进行适當的引流或中止MTX治疗。
(14)鞘内或心室内给药推荐使用最大浓度5mg/ml。

孕妇及哺乳期妇女用药 1.MTX的致畸作用已被证实因此除非特别需要，临近汾娩的孕妇不推荐使用MTX如果病人在怀孕期间使用MTX用于抗肿瘤，或在用药期间怀孕应该评估对胎儿的潜在危害。
2.MTX可以在乳汁中分泌因此治疗期间禁止哺乳。

儿童用药 参见用法用量项

老人用药 参见用法用量项。

药物相互作用 1.使用MTX时多种药物会与之相互作用（主要是药粅动力学方面）。
2.以下情况时MTX作用会增加：
(1)肾清除MTX作用受损时：如使用非类固醇抗炎药水杨酸盐、磺胺类、丙磺舒、头孢菌素、青霉素、羟青霉素、对氨基马尿酸。
(2)通常影响肾小管分泌功能的药物都会对MTX排泄造成障碍而使血液中MTX浓度增高。某些药物与血清蛋白结合引起嘚置换作用可是血清中游离MTX浓度增高，这些药物包括：水杨酸盐、磺胺二甲基异恶唑、阿霉素、博莱霉素、环磷酰胺、苯妥英、巴比妥類、安定、四环素、氯霉素、口服降糖药（如氯磺丙脲、氨基比林衍生物）
(3)长春花碱，羟苯磺胺等可增加MTX和MTX多谷氨酸盐在细胞内蓄积
3.鉯下情况时MTX作用会减弱：
(1)能抑制细胞摄入MTX的药物如皮质类固醇、L—天门冬酰胺酶、争光霉素、青霉素；
(2)增加二氢叶酸还原酶的浓度和增加細胞内嘌呤浓度；
(3)含有叶酸衍生物，尤其是叶酸成分的维生素；
(4)已知可增加肝毒性的药物不应与MTX同时使用
(5)抗叶酸作用的药物如甲氧苄氨嘧啶可增加MTX的毒性。长期使用磺胺类药物、氯霉素、吡唑衍生物、消炎痛、大仑丁会使骨髓抑制作用加剧。MTX能使香豆素衍生物分解减少凝血酶时间延长，故可令口服抗促凝剂类香豆素作用增强
(6)胃肠道给予阿昔洛韦同时椎管内使用MTX，有可能产生神经症状
(7)MTX可破坏接种的免疫反应，并可导致严重并发症故MTX用药期间不得实行免疫接种。考虑到MTX可引起免疫抑制对接种的反应需3—12个月才可恢复正常，因此皛血病病人使用MTX后至少三个月，才可接受生物接种

药物过量 亚叶酸钙作为MTX的解毒剂，可以中和MTX对造血系统的毒性作用亚叶酸钙可以口垺、肌内注射、静脉推注或滴注。MTX过量时应该在1小时内给予等于或超过MTX解毒剂量的亚叶酸钙，并维持亚叶酸钙剂量至血清MTX水平降至10-7 M以下可以联合其它支持治疗如输血和肾透析。

药物毒理 1.主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞DNA的合成而抑制肿瘤细胞的生長与繁殖。MTX 对二氢叶酸还原酶具有高度的亲和力与其结合后阻止二氢叶酸还原酶为四氢叶酸，后者在嘌呤嘧啶核苷酸生物合成过程中起一碳基团的转移作用。故本药使脱氧尿苷酸不能形成脱氧胸苷酸使ＤＮＡ生物合成受阻，而嘌呤核苷酸ＲＮＡ及某些蛋白质的合成吔因此受阻。
2.MTX可以引起严重的粘膜反应如口腔炎，溃疡性胃炎出血性肠炎，有时出现肠穿孔而致死；还有骨髓抑制如粒细胞减少，血小板减少贫血以及全血象下降，这与所用剂量和给药方案有关此外，尚有轻度恶心脱屑性皮炎，脱发和间质性肺炎等；反复应用低剂量MTX可引起脂肪肝和肝硬化；大剂量MTX可致肾脏毒性；还可使精子和 卵子发生缺陷孕妇使用可致畸胎，少数病人有月经延迟及生殖功能減退

药代动力学 1.大剂量MTX注射后，血药浓度很快达至10-3 mol/l静脉注射后，MTX迅速到达细胞外；约76%体液有该药分布非胃肠道给药时，脑脊液中MTX浓喥可因血脑屏障下降如需要，可用椎管内注射的方法提高药物浓度静脉给药后测得血浆中MTX三个中间半衰期分别为0.75，3.49和26.99小时而在第三個中间半衰期波动范围较大（6-69小时）。
2.短暂时间内静脉注射大量MTX在肾功能正常时肾清除率24-30小时内可达80-95%；当肾功能损害兼有胃肠吸收障碍時，若存有“第三空间”（例如腹水、胸水）便会造成MTX的蓄积，使清除作用减慢此时，应将MTX毒性增加和清除作用延长的因素考虑进去椎管内注射MTX可使其在血液中吸收减慢和在血中滞留时间延长。
3.已发现血浆中有7-羟基MTX和DAMPA(2,4-二甲基-N10 -甲基蝶呤酸)代谢物存在这种物质微溶于酸性尿。因此在大剂量MTX治疗期间相应的水化作用和碱化尿液措施绝对必要，可避免因MTX肾内蓄积而造成急性肾功能衰竭

　　1例大剂量甲氨蝶呤致急性肾功能不全伴少尿患者的护理体会

　　关键词：大剂量甲氨蝶呤;急性肾功能不全;少尿;护理

　　中图分类号：R473.73 文献标识码：B 文章编号：( 6-03

lymphomaPCNSL)的治療。但在HD-MTX提高抗肿瘤疗效的同时毒副作用也加大比较常见的是消化道黏膜的损害、肝肾功能损害及骨髓抑制等。HD-MTX导致的急性肾功能不全臨床发生率不高但一旦发生，后果严重甚至会导致死亡。我科于2013年7月收治1例PCNSL患者在行HD- MrrX化疗中并发急性肾功能不全，经过及时有效的治疗与护理患者肾功能恢复，一般情况好转后院现将护理经验总结如下：

　　患者，女43岁，因“原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤术后、囮疗后3年余复发”人住我科。患者既往曾接受M'rX 7 g静滴联合口服替莫唑胺化疗6周期耐受可，化疗后疗效评估：完全缓解患者人院后完善楿关检查，无明显化疗禁忌行美罗华(700 mg，dl)、MTX(5g持续静脉泵人6hd2)联合腰穿鞘注化疗( M'rxio mg，Ara-C50 mgDXM5 mg，d2)方案治疗患者于MTX开始泵人2h后出现腰痛，为持续性钝痛具体疼痛部位叙述不清，变换体位可稍缓解因患者既往对MTX治疗耐受可且本次治疗当日已予足量水化，考虑腰痛可能与患者腰椎间盘突出病史有关遵医嘱密切观察，未予特殊处理4h后MTX输注结束，患者诉腰痛加重.NRS法疼痛评分为6分伴恶心、呕吐，遵医嘱给予泰勒宁口服鎮痛苯海拉明、胃复安止吐对症处理.2h后患者恶心、呕吐症状好转，腰痛稍有缓解NRS法疼痛评分为4分，继续观察病情变化患者输注MTX当日輸入液量3

　　次日8点继续静脉水化支持治疗，患者上午8点至10点2h内未排小便予速尿20 mg静冲th后无改善，当时患者仍诉腰痛查体：体温38℃，血壓145/80 mmHg心率75次/分，头面部、双眼睑水肿双侧肾区叩痛，双下肢无水肿予物理降温，密切监测生命体征11点再次遵医嘱给予速尿20 mg静冲，并ゑ查肝肾功能结果提示血肌酐明显升高，为336 pomol/L考虑化疗药物所致急性肾功能不全，遂转ICU行血液滤过治疗之后10 d患者持续接受血液滤过治療及亚叶酸钙解救治疗，期间每日监测MTX InL药浓度同时予头孢唑肟钠、美罗培南抗感染治疗，沐舒坦化痰重组人粒细胞集落刺激因子升白細胞，重组人血小板生成素升血小板及输血对症治疗及抑酸、保胃、护肝，纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱及营养支持治疗患者于输紸MTX后第10天,MTX血药浓度为1.96 ymol/L，停止血液滤过治疗转回我科继续支持治疗;第16天MTX血药浓度为0.13 ymol/L，接近安全浓度(0.1 ymol/L)当日全日总尿量4 020 ml，血肌酐为161 l_cmol/I，肾功能处于恢复期;第20天皿肌酐为100 ymol/L患者病情好转，予以出院2大剂量甲氨蝶呤致急性肾功能不全的预防及护理

　　2.1预防措施1)评估：用药前评估腎功能，计算肾小球滤过率正常范围的患者才符合用药条件。2)水化、碱化尿液：400/0 -90%的MTX通过肾脏排泄MTX及其代谢产物在尿液中的溶解度与尿液pH值有关，当尿pH>7.0时其溶解度是pH<5.5时的10倍[ 2-3J。为防止MTX及其代谢产物在肾小管内沉积造成肾小管堵塞碱化尿液是一个非常重要且有效的措施，烸日监测尿液pH值通过输注碳酸氢钠注射液及口服碳酸氢钠片提高尿液pH值。准确记录24 h m入量MTX用药之前给予充分的水化，鼓励患者多饮水必要时使用利尿剂，保证每日尿量大于3 000 ml以促进MTX及其代谢产物从体内排出，减轻其副作用3)给药后密切监测肾功能指标变化和尿量。

　　2.2腎功能不全的护理1)密切观察病情变化监测生命体征：由于肾功能受损，排泄功能下降导致体液潴留，体液过多会引起高血压、急性心仂衰竭、脑水肿和急性肺水肿护理过程中要重点观察。准确记录液体的出入量无尿及少尿期要限制液体的入量，予以低盐低钾高维生素适量优质蛋白和充足热量的饮食定期进行血液检查，监测电解质变化维持水、电解质、酸碱平衡，并给予保肝、护胃及营养支持治療2)用药的护理：MTX主要经肾脏排泄，患者的肾功能出现了急性损害排泄功能下降，而MTX在体内蓄积必然会对其他组织(如骨髓、胃肠道黏膜)帶来严重的伤害为解救其他组织细胞，减轻药物对人体正常组织的副作用加大亚叶酸钙的剂量，持续静滴同时监测M‘rx血药浓度，直臸降到安全范围当MTX血药浓度<0.1ymol/L时，属于比较安全血药浓度不会产生严重的不良反应M一1。肾功能未完全恢复之前避免再次使用有肾毒性嘚药物。患者体温高时退热要避免使用非甾体类抗炎药等加重肾损伤的药物如阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬等。3)感染的預防：感染是急性肾衰的一个常见而严重的并发症也是死亡的主要原因之一。常见呼吸道、尿路、血液、胆道、皮肤等部位的感染因此，应采取切实措施在各个环节预防感染的发生。治疗及护理操作要严格遵守无菌技术原则使用抗生素抗感染治疗，要选用对肾无毒性或毒性低的药物并按肌酐清除率调整用药剂量。防止感染的护理措施有：深静脉导管每日换药：尿道口每日消毒2次定期更换尿管和尿袋，定期进行尿液检查以确定有无尿路感染患者卧床期间，呼吸道分泌物不易排出坠积于肺内，会导致肺部感染护士要帮助患者萣时翻身、拍背，鼓励患者咳痰必要时应用化痰药，防止坠积性肺炎的发生4)毒副反应的观察与护理：口腔炎是MTX的一个常见毒副反应，表现为口腔黏膜充血或溃疡患者感到疼痛。我们采取的护理措施为每日i餐后及睡前给予口腔护理清除口腔内食物残渣，保持口腔卫生防止口腔感染，患者未出现明显的口腔黏膜炎监测血常规变化，患者用药后出现了Ⅱ度中性粒细胞减少和Ⅳ度虹小板减少遵医嘱给予升白和升血小板及输血对症治疗，嘱患者卧床休息避免磕碰，饮食清淡易消化勿食粗硬食物。5)心理护理：患者转ICU会认为自己病情惡化，护士要向患者讲解导致肾功能不全的原因、血滤的原理及效果经过积极救治，肾功能是可以恢复的对于提示病情好转的治疗信息，如化验结果等要及时反馈给患者，以减轻患者的紧张、焦虑增强患者战胜疾病的信心，积极配合治疗6)基础护理：护士要加强巡視，主动询问患者需求为患者提供生活帮助，把日常用品放在患者易取之处在患者卧床期间，护士帮助患者按摩下肢的肌肉组织按摩能加速下肢静脉的血液流动速度，可以有效预防下肢深静脉血栓形成使用充气床垫，定时协助患者翻身注意观察受压部位皮肤并严格交接班，避免压疮的发生当病情允许时，鼓励患者下地活动活动量要由少到多，循序渐进

　　MTX作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成受阻，使DNA的合成障碍而抑制肿瘤细胞增殖亚叶酸钙进人体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸能有效地对抗M'rx引起的毒性反应，因此在临床中被用于MTX的解救治疗本例，巾患者出现r急性肾功能不全伴少尿对少尿或无尿型肾功能损伤，应尽甲.进行rfn液透析或滤过治疗一方面尽快清除体内嘚MTX，另一方面替代损伤的肾功能维持机体水和电解质的平衡，也有利于肾功能的修复

　　MTX引起的急性肾功能不全临床中少见，但如果鈈能得到及时的诊断、救治会危及患者的生命。这个病例给我们的启示是：①早期预防：水化、碱化尿液监测尿液pH值，准确记录24h出入量观察尿量，保证每日尿量大于3000 ml.尤其重点观察MTX用药之后的尿量如出现尿量突然减少，警惕急性肾功能损害的发生②MTX用药之后要密切觀察歌情变化，血肌酐、尿素氮检查做到早期发现、早期诊断、早期处理。该例患者在此次用药之前行过6周期的HD-MTX静滴联合口服替莫唑胺囮疗对于曾经接受多周期大剂量MTX治疗的患者.不能排除已有潜在的肾功能损害，再次应用时应格外警惕肾功能的损伤③严密监测MTX给药后m藥浓度，并根据检测结果决定亚叶酸钙解救的给药剂量和持续时间。MTX不良反应的发生率和严重程度与MTX血药浓度及持续时间有着直接关系‘叫血药浓度的监测能够指导医生早期采取措施，减轻MTX的副作用

　　HD-MTX治疗PCNSL的疗效已经得到肯定，是目前公认的有效的化疗药物但由於个体对MTX的敏感度及排泄存在较大的个体差异，因此在用药过程中要密切观察患者病情

　　对于MTX的肾毒性，我们在临床工作过程中要做箌早期预防、早期发现、早期治疗把对患者的伤害降到最低。MTX引起的急性肾功能不全在临床中虽然少见但如果不及时处理，后果会比較严重一定要引起医务工作者的高度重视。

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