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高分子物理第四章【课件】
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高分子物理第四章【课件】
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为什么溶液就是均匀的
分子会自由移动咯!!!会催向最大混乱度的,所以是均匀的!
这是由于热力学第二定律
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在氯霉素滴眼剂处方中，下列物质的作用是 1 ．氯化钠【A】 2 . 羟苯甲酯【B】 3.
羟苯丙酯【B】 第九章 液体制剂第九章 液体制剂第一节 概述液体药剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系，可供内服或外用。包括：均匀液体药剂；多相液体药剂一、液体药剂的特点和质量要求液体药剂的特点：优点：药物的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效，提高药物的生物利用度；给药途径广泛，可用于内服，便于分取剂量，服用方便；也可用于外用，如皮肤和粘膜和腔道等；能减少某些药物的刺激性。缺点：稳定性差、易发霉、仓装要求较为严格，不易携带和运输、非水溶剂均有药理作用、成本高、易产生配伍变化等。质量要求：均相液体药剂应是澄明溶液；非均相液体药剂的药物粒子应分散均匀；口服的液体药剂应外观良好，口感适宜；外用的液体药剂应无刺激性；液体药剂的浓度应准确，应有一定的防腐能力，保存和使用过程中不应发生霉变。二、液体药剂的分类（一）按分散系统分类： 均相液体药剂：单相分散（低分子溶液；高分子溶液）非均相液体制剂：多相分散（溶胶剂；混悬剂、乳剂）（二）按给药途径分类：内服液体药剂：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂。 外用液体药剂：洗剂、搽剂、灌肠剂、含濑剂、滴耳剂、滴牙剂、滴鼻剂。 分散体系中微粒大小与特征第二节 液体药剂的溶剂和附加剂一、常用溶剂优良的溶剂应具备：对药物具有较好的溶解性和分散性；化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应；不应影响药效的发挥和含量测定；毒性小、无刺激性、无不适的嗅味。（一）
极性溶剂：水、甘油、二甲基亚砜（DMSO）①水
是最常用溶剂，能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合，能溶解大多数的无机盐类和极性大的有机药物，能溶解药材中的生物碱盐类、苷类、糖类、树胶、粘液质、鞣质、蛋白质、酸类及色素等。配制水性液体制剂应使用蒸馏水或精制水。②甘油
有甜味，毒性小，能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合，可以内服，也可外用，30％以上有防腐作用。③二甲基亚砜（DMSO）：具大蒜嗅味，有较强的吸湿性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。透皮吸收促进剂。（二）
半极性溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇（1）乙醇：可以与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合，能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。 20%以上的乙醇即有防腐作用。（2）丙二醇：药用品一般为1，2-丙二醇。可作为内服及肌肉注射液溶剂。（3）聚乙二醇（PEG）：聚乙二醇分子量在1000以下为液体，超过1000为半固体或固体。（三）
非极性溶剂：脂肪油、液体石蜡、醋酸乙酯(1)脂肪油：如麻油、豆油、花生油、橄榄油、棉籽油等植物油。(2) 液体石蜡：本品在肠道中不分解也不吸收，能使粪便变软，有润肠通便作用。(3) 醋酸乙酯：本品能溶解挥发油、甾体药物及其它油溶性药物。常作为搽剂的溶剂。液体药剂的防腐（一）
防腐的重要性?中国药典?中关于药品卫生标准中对液体制剂规定了染菌数的限量要求：口服药品： 1ｇ含细菌数不得超过1000个，液体制剂1ml含细菌数不得超过100个；霉菌数和酵母菌数，每1ｇ或1ml不得过100个；不得检出大肠埃希菌局部给药制剂：用于手术、烧伤及严重创伤的应符合无菌眼部给药制剂：每1ｇ或1ml不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂阴道、尿道给药制剂直肠给药制剂其他局部给药制剂（二）
防腐措施1．
防止污染2．
添加防腐剂常用防腐剂: 羟苯酯类；苯甲酸及盐；山梨酸；苯扎溴铵；醋酸氯乙定（醋酸洗必泰）；其他防腐剂。二、液体药剂的矫味与着色（一）
矫味剂：甜味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂（二）
着色剂：天然色素、合成色素例：A ．极性溶剂
B 非极性溶剂 C ．防腐剂
D ．矫味剂 E ．半极性溶剂 下述液体药剂附加剂的作用为1 ．水【A】 2．丙二醇【E】 3 ．液体石蜡【B】 4 ．苯甲酸【C】例：下列关于尼泊金类防腐剂的错误表述为A. 尼泊金类防腐剂的化学名为羟苯烷酯类B. 尼泊金类防腐剂在酸性条件下抑菌作用强C. 尼泊金类防腐剂混合使用具有协同作用D. 表面活性剂不仅能增加尼泊金类防腐剂的溶解度 , 同时可增加其抑菌活性 E. 尼泊金类防腐剂无毒、无味、无臭 , 化学性质稳定答案：D解析：表面活性剂能增加羟苯酯类在水中的溶解度，但不能增加其抑菌能力。第三节 溶液剂、糖浆剂和芳香水剂一、溶液剂指低分子药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂，可口服，也可外用。（一）
制备方法：溶解法、稀释法（二）
制备时应注意的问题易溶性药物易氧化药物易挥发药物二、糖浆剂（一）
概念与特点糖浆剂： 指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆，浓度为85%（g/ml）或64.7%（g/g）。特点：能掩盖药物的苦味、咸味及其他不适臭味，容易服用。低浓度的糖浆剂易被微生物污染，使其浑浊或变质，应添加防腐剂。（二）
制备方法：溶解法（热溶法、冷溶法）、混合法制备时的注意事项：制备应在避菌环境中进行；应选择药用白砂糖；生产中宜用蒸汽夹层锅加热；糖浆剂应在30℃以下密闭储存。例：对糖浆剂叙述正确的是A单糖浆浓度为85%（g/ml）或64.7%（g/g），可用作矫味剂、助悬剂B糖浆剂系指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液C热溶法适用于对热稳定的药物和有色糖浆的制备D制备糖浆剂应在避菌的环境中进行E糖浆剂自身具有抑菌作用，故不需加入防腐剂答案ABCD三、
芳香水剂 指芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液。应澄明，必须具有与原有药物相同的气味，不得有异臭、沉淀和杂质。第四节 溶胶剂和高分子溶液剂一、溶胶剂溶胶剂的概念：固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀液体分散体系，属热力学不稳定体系。又称疏水胶体溶液。胶粒粒径在1～100nm之间，胶粒是多分子聚集体，并具有双电层构造，有极大的分散度。溶胶的性质：光学性质、电学性质、动力学性质、稳定性溶胶剂的制备：分散法：机械分散法、胶溶法、超声分散法；凝聚法：物理凝聚法、化学凝聚法 例：下列关于疏水性溶胶的错误表述是A 疏水性溶胶具有双电层结构
B 疏水性溶胶属热力学稳定体系C 加入电解质可使溶胶发生聚沉
Dξ电位越大，溶胶越稳定E采用分散法制备疏水性溶胶答案B二、高分子溶液剂高分子溶液剂的概念：指高分子药物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，属于热力学稳定系统。性质：高分子的渗透压、高分子溶液的黏度与分子量、高分子溶液稳定性制备：首先要经过溶账过程。第五节 表面活性剂一、概述（一）表面活性剂的概念及构造表面活性剂是能够显著降低液体表面张力的物质，其分子结构具有双亲性：一端为亲油的非极性烃链，烃链长度一般在8个碳原子以上；另一端为亲水的极性基团。（二）种类阴离子型表面活性剂：起表面活性作用部分是阴离子，即带负电荷。包括：肥皂类、硫酸化物、磺酸化物。阳离子型表面活性剂：起表面活性作用部分是阳离子。特点：良好的表面活性作用，具有很强的杀菌作用。包括苯扎氯铵和苯扎溴铵等。两性离子型表面活性剂: 分子上同时具有正负电荷的表面活性剂,随介质的PH可成阳或阴离子型。包括卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型。非离子型表面活性剂：脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（一） 表面活性剂的特性1．
形成胶束：临界胶束浓度、胶束的结构2．亲水亲油平衡值（HLB）：非离子型表面活性剂的HLB为0-20之间。HLB值愈大,亲水性愈大,HLB值愈小,亲油性愈大。HLB值在3～8适合作W/O型乳化剂；HLB值在8～16适合作O/W型乳化剂；作为增溶剂的HLB值在13～18，作为润湿剂的HLB值在7～9等。2． 增溶作用：?胶束增溶；?温度对增溶的影响：Krafft点、昙点Krafft点 离子型表面活性剂在溶液中随温度升高溶解度增加，超过某一温度时溶解度急剧增大，这一温度称为Kralft点。Krafft点越高的表面活性剂，其临界胶束浓度越小。Krafft点是离子型表面活性剂的特征值，也是表面活性剂应用温度的下限。昙点 系指聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活性剂溶解度急剧下降并析出，溶液出现浑浊，这一现象称为起昙，此温度称为昙点。在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，浊点越低；在碳氢链相同时，聚氧乙烯链越长则浊点越高。昙点是非离子表面活性剂的特征值（四）表面活性剂的生物学性质对药物吸收的影响、与蛋白质的相互作用、毒性、刺激性二、表面活性剂的应用1增溶作用：解离型药物的增溶、多组分增溶质的增溶、抑菌剂的增溶、增溶剂加入的顺序；解离型药物的增溶：解离型药物往往因其水溶性，进一步增溶的可能性较小甚至溶解度降低。多组分增溶质的增溶：制剂中存在多种组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用。抑菌剂的增溶：抑菌剂或其他抗菌药物在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性。增溶剂加入的顺序：一般认为，将增溶质与增溶剂先行混合要比增溶剂先与水混合的效果好。2乳化作用；3其他方面的应用：润湿、助悬、起泡和消泡、去污、消毒或杀菌 起泡剂的HLB值比较高；消泡剂的HLB值为1～3去污剂 HLB值多为13～16消毒剂和杀菌剂
大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可作消毒剂。例：1、下列哪些因素影响增溶量 A 溶剂极性
B 药物的相对分子质量
C 增溶剂的种类
D 增溶剂加入的顺序
E 粒子大小答案BCD2、下列哪些作用与表面活性剂应用有关A 润湿作用
B 增溶作用
C 助溶作用
D 乳化作用
E 吸附作用答案ABD3、最适于作疏水性药物润湿剂HLB值是A HLB值在5-20之间
B HLB值在7-9之间
C HLB值在8-16之间
D HLB值在7-13之间
E HLB值在3-8之间答案 B4、有关表面活性剂的正确表述是A 表面活性剂的浓度要在临界胶团浓度（CMC）以下，才有增溶作用B 表面活性剂用作乳化剂时，其浓度必须达到临界胶团浓度C 非离子表面活性剂的HLB值越小，亲水性越大D 表面活性剂均有很大毒性E 阳离子表面活性剂具有很强的杀菌作用，故常用作杀菌和防腐剂答案：EA 司盘20
B 十二烷基苯磺酸钠
E 吐温 805、脱水山梨醇月桂酸酯
A6、聚氧乙烯脱水山梨醇单甘油酸酯
E7、两性离子型表面活性剂
D8、阳离子型表面活性剂
C9、阴离子型表面活性剂
B10、下面的术语或缩写中，与表面活性剂无关的是A、HLB
B、Krafft点
E、HPMC答案：CE吐温类溶血作用由大到小的顺序为【B】 A.吐温80＞吐温40＞吐温60＞吐温20
B.吐温20＞吐温60＞吐温40＞吐温80 C.吐温80＞吐温60＞吐温40＞吐温20
C.吐温20>吐温40＞吐温60＞吐温80 E.吐温20＞吐温80＞吐温40＞吐温60 E.吐温20＞吐温80＞吐温40＞吐温60乳剂和混悬剂第六节 乳剂一、概述乳剂指一种液体以微小液滴的形式分散于另一种互不相溶的液体中形成的非均相液体分散体系。特点：液滴分散度很大，药物吸收和药效的发挥很快，有利于提高生物利用度；油性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且使用方便；水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可加入矫味剂；外用乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；静脉注射乳剂注射后分布较快、起效高、有靶向性；静脉营养乳剂，是高能营养输液的重要组成部分。乳剂的类型：O/W
O/W/O二、乳化剂（一）乳化剂的基本要求（二）乳化剂的种类：表面活性剂类乳化剂、天然乳化剂、固体微粒乳化剂、辅助乳化剂（三）乳化剂的选择：根据乳剂的类型、给药途径、乳化性能等选择。三、乳化剂的形成条件：降低表面张力、形成牢固的乳化膜、有适当的相体积比四、乳剂的制备：油中乳化剂法、水中乳化剂法、新生皂法、两相交替加入法、机械法、微乳的制备、复合乳剂的制备一、乳剂的稳定性：分层、絮凝、转相、合并与破裂二、乳剂的质量评价乳剂粒径大小的测定、分层现象的观察、乳滴合并速度的测定、稳定常数的测定例：1、下列哪些物质可用作 0/W 型乳剂的乳化剂A 硬脂酸钙
B 阿拉伯胶
E SLS（十二烷基硫酸钠 SDS）答案BDE乳剂不稳定的原因是 A 分层
E 破裂2．Zeta电位降低产生
D3．重力作用可造成
A4．微生物作用可使乳剂
C5．乳化剂失效可致乳剂
E6．乳化剂类型改变，最终可导致
B第七节 混悬剂一、概述混悬剂：指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀液体制剂。微粒0.5～10um制成混悬剂的条件：凡难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；使药物产生缓释作用。毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。 质量要求：药物本身的化学性质应稳定，在使用和储存期间含量应符合要求；混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同的要求；粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；混悬剂应有一定的黏度要求；外用混悬剂应容易涂布。二、混悬剂的物理稳定性（一）混悬剂粒子的沉降速度混悬剂中药物微粒与分散介质间存在密度差。其沉降速度服从Stokes定律：微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。例：关于Stokes公式V=
的错误表述是A V与r成正比
B V与(ρ1-ρ2)成正比
C V与g 成正比
D V与η成反比
E V指沉降速度答案：A降低沉降速度的方法： ①减小微粒半径. ②向混悬剂中加入高分子助悬剂,在增加介质粘度的同时,也减小了微粒与分散介质间的密度差。微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。（二）微粒的荷电与水化（三）絮凝与反絮凝
由于微粒荷电,电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集.因此加入适当的电解质,使ξ-电势降低,以减小微粒间的电荷的排斥力.ξ-电势降低到一定程度后,混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体,使混悬剂处于稳定状态.混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝,加入的电解质称为絮凝剂.一般应控制ξ-电势在20~25mV范围内。向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝.加入的电解质称为反絮凝剂.反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同.常用的有：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。（四）结晶增长与转型1. 微粒长大 对难溶性药物,当药物微粒小于0.1μm时,药物小粒子的溶解度就会大于大粒子的溶解度.在动态的溶解平衡中，小微粒不断减少，大微粒逐渐增大。 2晶型转化 混悬剂放置过程中存在着溶解和析出两个过程,会有晶型转化. 在制备混悬剂时,要尽可能保持粒子均匀度。（五）分散相的浓度和温度例：下列哪些方法可用于评价混悬剂的物理稳定性A 沉降容积比
B 测定溶解度
C 测定絮凝度
D 测定溶出度
E微粒大小的测定答案ACE三、混悬剂的制备方法：分散法、凝聚法分散法 将固体药物粉碎成符合混悬剂要求的微粒,分散于分散介质中制备混悬剂的方法,称为分散法.小量制备可用乳钵,大量生产可用乳匀机,胶体磨等机械. 对于一些质硬或贵重药物可采用\水飞法\疏水性药物应先将其与润湿剂研磨,再与其它液体研磨,最后加其余的液体至全量.凝聚法 使药物重新析出的方法。 (1)物理凝聚法 主要指微粒结晶法.主要改变溶媒 (2)化学凝聚法 是利用两种或两种以上的化合物进行化学反应生成难溶性药物微粒,混悬于分散介质中制备混悬剂.四、混悬剂的稳定剂：助悬剂、润湿剂、絮凝剂与反絮凝剂 (一)助悬剂 助悬剂系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的添加剂. 1. 低分子助悬剂 常用的有甘油,糖浆及山梨醇等,可增加分散介质的粘度,也可增加微粒的亲水性.甘油多用于外用制剂.糖浆,山梨醇主要用于内服制剂,兼有矫味作用. 2. 高分子助悬剂
(1)天然高分子助悬剂 常用的有阿拉伯胶,西黄蓍胶,海藻酸钠等. (2)半合成或合成高分子助悬剂:常用的有纤维素类,如甲基纤维素(MC),羧甲基纤维素钠(CMC-Na),羟丙基纤维素(HPC),羟丙基甲基纤维素(HPMC),羟乙基纤维素(HEC)等. 3. 硅皂土 不溶于水或酸,但在水中可膨胀,吸水可达自身重量12倍,形成高粘度的聚合物,以阻止微粒聚集. 4. 触变胶 触变胶可看作是凝胶和溶胶的等温互变体系. (二)润湿剂 润湿剂系指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性,以产生较好的分散效果的添加剂. 润湿剂可被吸附于微粒表面,增加其亲水性,产生较好的分散效果。表面活性剂类 .HLB值在7~11之间的表面活性剂。如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。 (三)絮凝剂和反絮凝剂 ①向混悬剂中加入适量的无机电解质,使混悬剂微粒的电位降低至一定程度(控制在20~25mV)使混悬剂产生絮凝。②加入电解质防止发生絮凝,起这种作用的电解质称为反絮凝剂.电解质作絮凝剂应在试验的基础上加以选择.五、混悬剂的质量评价：微粒大小的测定、沉降容积比的测定、絮凝度的测定、重新分散试验、流变学测定混悬剂的物理稳定性评定指标如下: (一)微粒大小测定 (二)沉降体积比测定 沉降体积比 是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比.值愈大,表示沉降物的高度愈接近混悬剂高度,混悬剂愈稳定.口服混悬剂(包括干混悬剂)沉降体积比应不低于0.90. (三)絮凝度(flocculation value)测定 其定义为絮凝混悬剂的沉降容积比(F)与去絮凝混悬剂沉降容积比(F∞)的比值(β),β值愈大,说明混悬剂絮凝效果好,混悬剂愈稳定. (四)重新分散实验 使沉降物重新分布均匀的实验，确保使用时的均匀性。（五）流变学测定 通过测定黏度曲线来评价制剂流变学性质。例：下列哪些方法可用于评价混悬剂的物理稳定性A 沉降容积比
B 测定溶解度
C 测定絮凝度
D 测定溶出度
E微粒大小的测定答案ACE例：A助悬剂
D 反絮凝剂
E 絮凝剂1、在混悬液中起润湿、助悬、絮凝或反絮凝剂作用的附加剂
B2、使微粒表面由固-气二相结合状态转成固-液二相结合状态的附加剂
C3、使微粒Zata电位增加的电解质
D4、增加分散介质浓度的附加剂
A5、使微粒Zata电位减少的电解质
E 其他液体制剂和药物制剂的稳定性第八节 其他液体制剂一、内服液体制剂合剂：指含有一种或一种以上药物成分的、以水为溶剂的内服液体制剂（滴剂除外）。二、外用液体制剂1．洗剂：指专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂。2．搽剂：指专供揉搽皮肤表面用的液体制剂。3滴耳剂：滴入耳腔内的外用液体制剂4．滴鼻剂：指专供滴入鼻腔内使用的液体制剂。5含漱剂：用于咽喉、口腔清洗的液体制剂5滴牙剂：用于局部牙孔的液体制剂6灌肠剂：经肛门灌入直肠使用的液体制剂7灌洗剂：清洗阴道、尿道的液体制剂8涂剂：用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤、口腔或喉部粘膜的液体制剂例：A 、合剂 B 、洗剂C 、搽剂 D 、滴鼻剂 E 、灌肠剂1 专供滴入鼻腔内使用的液体制剂是
D2 专供揉搽皮肤表面用的液体制剂是
C3 专供涂抹、敷于皮肤外用的液体制剂是
B4含有一种或一种以上药物成分的 , 以水为溶剂的内服 ( 滴剂除外 ) 液体制剂是
药物制剂的稳定性一、概述药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。药物制剂的稳定性系指药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、预测药物制剂有效期的方法等。研究目的是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。二、药物稳定性的化学动力学基础用化学动力学的方法可以测定药物分解的速度，预测药物的 6 / 9 更多执业药师模拟、预测试题：http://www.shangxueba.com/exam/c4_s74.html
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有效期和了解影响反应的因素，从而可采取有效措施，防止或减缓药物的分解，制备安全有效，稳定性好的制剂。研究药物的降解速度，首先要解决的问题是浓度对反应速度的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。反应级数:研究药物的降解速度-dC/dt=kCn式中，k：反应速度常数；C：反应物的浓度；n：反应级数，n＝0为零级反应；n＝1为一级反应；n＝2为二级反应，以此类推。反应级数阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。对于大多数药物，即使它们的反应过程或机理十分复杂，但可以用零级、一级、伪一级、二级反应等来处理。零级反应速率方程：-dC/dt=k0
积分得C=C0-K0t 零级反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。半衰期：C0/2k有效期（t0.9）: C0/10k（2）一级反应速率方程：-dC/dt=kC
积分得：lgC=-kt/2.303+lgC0 半衰期(t1/2): 是药物分解一半所需时间。恒温时，一级反应的半衰期与反应物浓度无关。t1/2＝0.693/k有效期（t0.9）:药物降解10％所需的时间。恒温时，t0.9＝0.1054/ k反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可按伪一级反应处理。例：预测发生一级反应的药物，其半衰期A与初始浓度C0无关B与t时反应物浓度有关C与反应常数k无关D与初始浓度C0有关E与反应时间有关标准答案：A例：某药物降解服从一级反应，其消除速度常数K＝0.0096（天－），其半衰期为A5天
E 95天答案B例：某药物以一级反应速度分解，其分解速度常数K＝2~10－3（天－），那么此药物的有效期是A
E60天答案：D二、制剂中药物化学降解的途径降解反应：水解；氧化；异构体；聚合；脱羧。（一）水解：（脂类，酰胺类） 1．脂类药物的水解----醇和酸 2．酰胺类药物的水解：酰胺类药物----酸+胺 （二）氧化：（键式及应）失去电子称为氧化，脱氢也称为氧化。 1、酚类药物：（酚羟基） 2、烯酚类：（烯醇类） （三）其他反应1．异构化：光学异构化（Opitical isomenization） 、几何异构化（Geometric isomerization） ? 光学异构化 外消旋化作用：左旋肾上腺素----只有50%活性。 差向异构化：四环素-----差向四环素（活性降低）。 ? 几何异构化： 维生素A全反式-----2，6顺式异构化，活性降低。 2．聚合：（Polymeriztion）青霉素----青霉素高聚物---过敏反应。 3．脱羧：三、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法处方因素①PH值的影响 不仅影响水解反应而且影响氧化反应lgk=lgkH＋－PH②广义酸碱催化的影响
缓冲剂对某些药物的水解有催化作用③溶剂的影响对于水解的药物，采用非水溶剂能否使其稳定，可根据下式中离子或药物所带的电荷（ZAZB）是否相同来决定。 lgk=lgk∝-k’ZAZB/ε
k为反应速度常数，ε为溶剂介电常数。此式表示溶剂介电常数对药物稳定性的影响，适用于离子与带电荷药物之间的反应。k’是常数，式中ZAZB为离子或药物所带的电荷。如果进攻离子与药物离子的电荷符号相同（同号反应），介电常数低的溶剂能降低药物的水解速度。④离子强度的影响 lgk=lgk0+1.02ZaZb k降解反应速度常数，k0溶液无限稀释时的速度常数，u为离子强度，Za、Zb溶液中药物和离子所带的电荷。相同电荷离子之间的反应，加入盐（离子强度增大）会使降解反应速度增大。如果药物是中性分子，离子强度增大对降解反应速度没有影响。⑤表面活性剂的影响 一些易水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，但有时会加快药物的降解，如吐温80可使维生素D稳定下降。所以必须通过实验，正确选用表面活性剂。⑥处方中辅料的影响 硬脂酸镁会加快乙酰水杨酸的水解；聚乙二醇能促进氢化可的松药物的分解。环境因素：①温度的影响 一般温度升高反应速度加快K=Ae-E/RT②光线的影响 波长较短的紫外线更易激发药物的氧化反应。一般酚类和分子结构中有双键的药物，对光比较敏感。③空气（氧）的影响 防止氧化的措施：通入惰性气体和加入抗氧剂。常用的水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠常用于偏酸性药液，亚硫酸钠适用于偏碱性，硫代硫酸钠适用于碱性；常用的油溶性抗氧剂：叔丁基对羟基茴香醚、生育酚等。④金属离子的影响 微量金属离子对自氧化反应有显著的催化作用⑤湿度和水分的影响 ⑥包装材料的影响 包装材料的选用应以排除光、湿度、空气等因素为目的，同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用。例：影响药物制剂稳定性的处方因素有A.pH 值的影响
B.加入抗氧剂 C.溶剂的极性
D.充入惰性气体
E.包装材料答案：ABC例：已知维生素 C 注射液最稳定 pH 值为 6.0 ~6.2, 应选用的抗氧剂是A 、亚硫酸钠B 、 EDTAC 、硫代硫酸钠D 、BHAE 、亚硫酸氢钠答案E解析：常用的水溶性抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠常适用于偏酸性药液，亚硫酸钠适用于偏碱性药液，硫代硫酸钠只能用于碱性药液中（在偏酸性药液中会析出硫的沉淀）（三）药物制剂稳定化的其它方法 1改进剂型与生产工艺
制成固体制剂、制成微囊或包合物、采用直接压片或包衣工艺；2制成稳定的衍生物；3 加入干燥剂及改善包装提高药物制剂稳定性的方法有
A．制备稳定衍生物
B．制备难溶性盐类
C．制备固体剂型
D．制备微囊
E．制备包合物
答案：ABCDE
07三 固体药物制剂稳定性（一）固体药物制剂稳定性的特点：一般属于多相体系反应降解速度缓慢降解反应始于固体表面，内部分子受到已反应的外部分子的保护，以致表里变化不一均匀性差，系统的不均匀性，使试验结果难以重现。固体药物分解中的平衡现象温度与分解速度之间的关系用Van’t Hoff方程来处理：lnK=-△H/RT+α以平衡常数的对数对1/T作图，得一直线。将直线外推到室温可求出室温时的平衡常数，能估计药物在室温时的分解限度。（二）固体药物制剂稳定性的影响因素药物晶型与稳定性的关系：不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质也不同，所以稳定性出现差异。固体药物制剂的吸湿固体药物制剂之间的相互作用：可能导致组分的分解。四、药物稳定性试验方法稳定性试验的基本要求。影响因素试验：原料药及制剂处方研究需进行，供试品可用一批未包装样品。高温试验 60℃放置10天，于第五、十天检测高湿度试验 25℃分别于相对湿度（75±5）%及（90±5）%放置10天，于第五、十天检测强光照射试验 于照度（）lx放置10天，于第五、十天检测加速试验 原料药和制剂需进行此项试验。供试品要求3批，按市售包装，在温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）%的条件下放置6个月。每一个月取样一次，3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于新药申报生产。长期试验 为制定药物有效期提供依据，原料药和制剂需进行此项试验。供试品3批，按市售包装，在温度（25±5）℃，相对湿度（60±10）%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，6个月数据可用于新药申报临床研究，12个月数据可用于新药申报生产经典恒温法
理论依据是Arrhenius公式
有效期t0.9药物降解10%所需的时间。药品有效期以及储藏条件A．1一一天
某药的降解反应为一级反应，其反应速度常数k=0．0096天，其有效期是
某药的降解反应为一级反应，其反应速度常数k＝0．0096天，其半衰期是
答案：D、E
解析：本组题考查有效期的计算。
t0.9=0．1054／k=o．96≈11天
t1／2＝0．693／k=o．693／0．0096≈72天 微型胶囊、 包合物和固体分散物第一节
微型胶囊一概述概念：将固态或液态药物（称为囊心物）包裹在天然的或合成的高分子材料（称为囊材）中而形成的微小囊状物，称为微型胶囊，简称微囊。其直径为1～5000um。特点：①提高药物的稳定性；②掩盖药物的不良嗅味；③防止药物在胃肠道内失活；④控制药物的释放；⑤使液态药物固态化；⑥减少药物的配伍变化；⑦使药物浓集于靶区二、常用囊材1．
天然高分子囊材：明胶（酸法（A型）和碱法（B型），B型稳定而不易长菌，等电点4.7～5.0）、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白类2．
半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、乙基纤维素（EC）、甲基纤维素（MC）3．
合成高分子囊材 有生物降解和不降解两类。生物降解如碳酸酯、聚氨酸、聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物等。属于天然高分子微囊囊材的有
A．乙基纤维素
C．阿拉伯胶
07三、微囊化方法1．
物理化学法：单凝聚法：在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材溶解度而凝聚成囊的方法复凝聚法：使用两种在溶液中带相反电荷的高分子囊材作为复合囊材，在一定条件下，两种囊材相互胶联且与囊芯物凝聚成囊。如明胶－阿拉伯胶溶剂-非溶剂法：将囊材溶于一种溶剂中（作为溶剂），药物混悬或乳化于囊材溶液中，然后加入一种对囊材不溶的溶剂（作为非溶剂），使囊材溶解度降低，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法改变温度法：不需加入凝聚剂，而是通过控制温度成囊。液中干燥法：从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法2．
物理机械法：喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬浮法3．
化学法：界面缩聚法：两种以上不相溶的单体分别溶解在分散相和连续相中，通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，生成微囊囊膜包裹药物形成微囊。辐射交联法：将囊材在乳化状态下，经γ射线照射发生胶联，形成微囊A．界面缩聚法
B．辐射交联法
C．喷雾干燥法D．液中干燥法
E．单凝聚法
1．在一种高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材溶解度而凝聚成微囊的方法是
2．从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法是
3．通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，生成微囊囊膜以制备微囊的方法是
答案：E、D、A
07四、 微囊中药物的释放机理：扩散或沥滤；囊壁的破裂或溶解；囊壁的消化与降解影响因素：微囊的粒径、微囊的厚度、微囊的物理化学性质、药物的性质、附加剂的影响、工艺条件与剂型、PH值的影响、离子强度的影响五、 微囊的质量评价微囊的形态与粒径、微囊中药物的含量、微囊的载药量与包封率、微囊中药物的释放速率第二节 包合物一、概述概念：包合物是一种分子被包嵌在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。特点：药物作为客分子被包合后，可提高药物的稳定性，增大药物的溶解度，影响药物的吸收和起效时间，防止挥发性药物成分的散失，掩盖药物的不良气味或味道，调节药物的释放速度，使液态药物粉末化，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。关于包合物的错误表述是
A．包合物是由主分子和客分子加合而成的分子囊
B．包合过程是物理过程而不是化学过程
C．药物被包合后，可提高稳定性
D．包合物具有靶向作用
E．包合物可提高药物的生物利用度
07二、包合材料和包合方法包合材料：环糊精（CD）常见的有αβγ三种类型，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。β环糊精最常用。形成的一般是单分子包合物。对药物的要求：无机物一般不宜；非极性脂溶性药物易包，非解离型药物比解离型更易环糊精衍生物：水溶性；疏水性目前主要是乙基－β-CD包合方法：饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法三、包合物的验证：相溶解度法、X-射线衍射法、红外光谱法、核磁共振谱法、热分析法、荧光光谱法第三节 固体分散物一、概述（一）概念、分类与特点概念：固体分散物也称为固体分散体，是固体药物以分子、胶态、微晶或无定型状态分散于另一种水溶性、难溶性或肠溶性固体载体中所制成的高度分散体系。特点：大大加速药物的溶出，提高药物的生物利用度，使之成为一种速效、高效的制剂；采用难溶性载体，可以达到缓释作用；采用肠溶性载体，可以控制药物仅在肠中释放。利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解与氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性，也可使液态药物固体化；固体分散物存在的主要问题是不够稳定。（二）固体分散物的速释与缓释原理速释原理：1药物的高度分散状态加速了药物的释放
药物在固体分散物中的分散状态不同，溶出速率也不同，一般按溶出速率的快慢顺序为：分子状态＞无定型＞微晶2载体材料对药物的溶出有促进作用①水溶性载体提高了药物的可湿润性②载体保证了药物的高度分散性③载体对药物有抑晶性缓释原理：在难溶性载体材料所构成的网状骨架结构中，药物必须首先通过疏水性的网状骨架，故而延缓了药物的扩散速率。二、固体分散物的载体材料水溶性载体材料：聚乙二醇类、聚维酮类（PVP）、表面活性剂类（最常用的是泊洛沙姆188）、有机酸类（易溶于水不溶于有机溶剂的小分子有机酸）、糖（醇）类（糖类常用右旋糖苷、半乳糖和蔗糖等；醇类以甘露醇为最佳。适用于剂量小、熔点高的药物）难溶性载体材料：纤维素类（常用EC）、聚丙烯酸树脂类、脂质类肠溶性载体材料：纤维素类（醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯）；聚丙烯酸树脂类A．明胶
1．适用于熔融法制备固体分散物的载体材料是
2．适用于溶剂法制备固体分散物的载体材料是
3．目前国内最常用的包合材料是
答案：C、D、E
07例：固体分散物肠溶性载体材料是A
PEG答案AB三、常用的固体分散物制备方法熔融法 该方法的关键是熔融物必须迅速冷却固化，适用于对热稳定的药物。溶剂法 也称共沉淀法或共蒸发法，主要适用于熔点较高的或对热不稳定的药物和载体的固体分散物的制备。溶剂-熔融法 适用于液态药物，也可用于剂量小于50mg的小剂量药物溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法四、固体分散物的验证：热分析法、X-射线衍射法、红外光谱法、溶解度及溶出速率法、核磁共振法
缓(控)释制剂一、缓(控)释制剂的主要特点：优点①可以减少给药次数，方便使用，从而大大提高病人的服药顺应性，特别适用于需要长期服药的慢性病病人。②血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。③减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。缺点：①调整剂量困难；②不能灵活调节给药方案；③产品成本较高，价格较贵二、缓(控)释制剂的处方设计（一）
影响口服缓(控)释制剂设计的因素1．
理化因素：剂量大小:常规口服制剂的单剂量最大剂量一般是0.5～1.0g，同样适用于缓(控)释制剂Pka、解离度和水溶性：一般非解离型的、脂溶性大的药物易通过脂溶性生物膜，胃肠道PH和药物的Pka会影响药物的解离程度。溶解度很小的药物v＜0.01mg/mlw，本身已具有内在的缓释作用。设计缓(控)释制剂对药物溶解度的要求文献报道下限为0.1mg/ml分配系数： 分配系数高的药物脂溶性大，通常能在体内滞留较长时间。分配系数小药物透膜困难，通常生物利用度较差。稳定性： 口服药物在胃肠道中要同时经受酸碱的水解和酶降解2．
生物因素：生物半衰期：一般t1/2短于1小时的药物制成缓(控)释制剂较为困难；t1/2很长的药物（t1/224h），一般也不采用缓(控)释制剂吸收：大多数药物及其制剂在胃肠道的运行时间为8～12小时，如药物释放过慢，会使药物的生物利用度降低，因此本身吸收速度常数很低的药物，不太适宜制备缓(控)释制剂。如药物通过主动转运吸收，或局限于小肠的某一特定部位吸收，则制成缓(控)释制剂不利于药物的吸收。代谢：在肠道内吸收前有代谢作用的药物，制成缓(控)释制剂时，生物利用度会有所降低。（二）
缓(控)释制剂的设计1．
药物的选择：一般适用于t1/2=2～8小时的药物。药效很剧烈以及溶解度很差的药物、剂量需要精密调节的药物，一般不宜制成缓(控)释制剂。抗生素类药物由于抗菌效果依赖于血药峰浓度，一般也不宜制成缓(控)释制剂。适用于制备缓(控)释制剂的药物有：抗心率失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组织胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。2．
设计要求：?生物利用度：应与相应的普通制剂生物等效，即相对生物利用度为普通制剂的80%～120%。若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成12小时口服一次，若在大肠也有一定吸收，可考虑24小时口服一次。?峰浓度与谷浓度之比：应小于或等于普通制剂。3．
缓(控)释制剂的剂量计算：一般根据经验参考该药物普通制剂的剂量换算4．
缓(控)释制剂的辅料：敷料是调节药物释放速度的主要物质。能起缓释作用的敷料多为高分子化合物，包括阻滞剂、骨架材料和增粘剂。阻滞剂一般指一大类疏水性强的脂肪、蜡类材料，主要用作溶蚀性骨架材料，以延缓水溶性药物的溶解-释放过程，也可用作缓释包衣材料。肠溶性包衣材料也为一类包衣阻滞剂，常用的有CAP和丙烯酸树脂L、S型，较新的有HPMCP和HPMCAS。骨架材料包括溶蚀性骨架材料、不溶性骨架材料和亲水胶体骨架材料。脂肪、蜡类可用作溶蚀性骨架材料。常用的不溶性骨架材料主要有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。亲水胶体骨架材料有MC、CMC-Na、HPMC、PVP、卡波姆、海藻酸钠盐和钙盐、脱乙酰壳多糖等。
增粘剂是一类水溶性高分子材料，主要用于延长液体药剂的药效。常用的有明胶、PVP、CMC-Na、PVA、右旋糖苷等。三、缓(控)释制剂的释药原理及方法（一）
溶出原理：?制成溶解度小的盐或酯
如青霉素制成普鲁卡因盐 ?与高分子化合物生成难溶性盐 如鞣酸能与生物碱类药物形成难溶性盐?控制粒子大小 药物的溶出速度与其表面积有关，难溶性药物的颗粒直径增加，吸收速度减慢?药物包藏于溶蚀性骨架中 将药物溶于或混悬于蜡类或脂肪酸酯类等骨架阻滞材料中，所制成的缓释片称为溶蚀性骨架片。药物的溶解、释放速度由脂肪酸酯被水解的难易程度所决定。（5）将药物包藏于亲水性高分子材料中（二）
扩散原理1．水不溶性材料的包衣制剂
如乙基纤维素包衣的微囊或小丸，其释药速率符合Fick’s第一扩散定律2．包衣膜中含有部分水溶性聚合物 如乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材3．水不溶性骨架片 这类制剂中药物是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道向外进行扩散而释放的，该过程符合著名的Higuchi方程。利用扩散原理达到缓(控)释作用的方法：?制成包衣小丸或片剂 包衣材料有阻滞剂和肠溶材料?制成微囊 ?制成不溶性骨架片 骨架材料为不溶性塑料，水溶性药物较易制备这种类型?增加粘度以减小扩散速度
?增加黏度以减小扩散速度 主要用于注射剂、滴眼剂或其他液体制剂
?制成乳剂（三）
溶蚀与扩散相结合原理
生物溶蚀型给药系统，不仅药物可以从骨架中释放出来，而且骨架本身也处于溶解过程。制备生物溶蚀型缓释制剂的另一种方法是通过化学键将药物与聚合物直接结合。在体内药物通过水解或酶解从聚合物中释放出来。溶蚀与扩散相结合的第三种方法是采用膨胀型控释骨架。（四）
渗透泵原理 利用渗透泵原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，其释药速率不受胃肠道可变因素的影响。渗透泵型控释片释药原理是片内渗透压大于片外，将片内药物压出。对于难溶性药物可在片芯中加入聚氧乙烯（PEO，称为促渗聚合物）。据渗透泵原理制成的控释制剂的优点是药物以零级速率释放，并在理论上与药物的性质无关，缺点是工艺较难，价格较贵。（五）
离子交换作用原理 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上形成药树脂。在胃肠道中，带有电荷的离子与药物树脂接触时，可通过离子交换作用将药物游离释放出来。树脂+－药物-＋X-→树脂+－X-＋药物-树脂-－药物+＋Y+→树脂-－Y+＋药物+四、缓(控)释制剂的处方和制备工艺一、骨架型缓释、控释制剂（一）骨架片的分类、特点与骨架材料不溶性骨架片生物溶蚀性骨架片亲水凝胶骨架片（二）缓（控）释颗粒（微囊）压制片制备方法几种不同释放速度的颗粒混合压片微囊压制片药物制成小丸然后压制成片，最后包薄膜衣（三）胃内滞留片（四）生物黏附片（五）骨架型小丸二、膜控型缓释、控释制剂（一）微孔膜包衣片的衣膜材料和致孔剂（二）膜控释小片、肠溶膜控释片和膜控释小丸的特点三、渗透泵型控释制剂A.醋酸纤维素
B.乙醇 C.聚氧化乙烯（PEO）
D.氯化钠 E.1.5％CMC－Na溶液渗透泵型控释制剂常用的半透膜材料【A】渗透泵型控释制剂的促渗聚合物【C】渗透泵型控释制剂的具有高渗透压的渗透促进剂【D】第四节 缓(控)释制剂的体内外评价方法（一）
体外释放度试验：1仪器装置
溶出度测定仪2温度
37±0.5℃3释放试验的介质：去空气的新鲜纯化水或0.001～0.1mol/l稀盐酸或PH3～8的磷酸盐缓冲液4取样点的设计与释放标准
至少应测三个取样点，第一个取样点，通常是0.5h到2h，考察制剂有无突释效应；第二个取样点确定释药特性；第三个取样点考察药是否基本完全。控释制剂还应增加2个时间点。5药物释放曲线的拟合
对于缓释制剂，常用一级释药方程、Higuchi方程进行拟合对于控释制剂，常用的模型有零级释药方程（二）
体内生物利用度和生物等效性研究 （三）
体内外相关性
可归纳为三种相关情况1 点点相关关系：是最高水平的相关关系，体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得2 应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关3 单点相关关系
只能说明部分相关制定缓、控释制剂释放度时，至少应测定几个取样点
E．5个答案C关于体内外相关性的叙述，错误的是A．体外释放曲线与体内吸收曲线上对应的各个时间点分别相关，是点对点相关B．点对点相关是最高水平的相关关系c．某个时间点的释放量与药动学参数之间的单点相关只能说明体内外有部分相关D．单点相关是最高水平的相关关系E．体内体外相关时能通过体外释放曲线预测体内情况
经皮给药制剂第一节
概述一、概念与特点概念：经皮吸收：将制剂应用于皮肤上，其中的药物透过角质层，进入真皮和皮下脂肪，由毛细血管和淋巴管吸收进入体循环、产生全身治疗作用的过程。广义的经皮吸收制剂包括软膏剂、硬膏剂、贴片，还可以是涂剂和气雾剂等。狭义的经皮吸收制剂一般指皮肤贴片，常称为经皮给药系统（简称TDDS）特点：1优点：①可避免肝脏的首过效应和胃肠道对药物的降解，以及胃肠道给药时的副作用；②可以减少给药次数；③可以维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷现象，降低毒副作用；④使用方便，可随时给药或中断给药，适用于婴儿、老人和不宜口服的病人。缺点：①由于皮肤的屏障作用，药物仅限于强效类；②大面积给药，可能会对皮肤产生刺激性和过敏性；③存在皮肤的代谢与储库作用。二、TDDS的基本组成：背衬层：一般是一层柔软的复合铝箔膜，可防止药物的流失和潮解药物储库：其组成为：药物、高分子基质材料、透皮促进剂等，既能提供释放的药物，又能供给释药的能量。控释膜：一般是由乙烯-乙酸乙烯共聚物（EVA）和致孔剂组成的微孔膜。黏附层：是由无刺激性和过敏性的黏合剂组成，如天然树胶、树脂和合成树脂等。保护层：为附加的塑料保护薄膜，临用时撕去。三、TDDS的类型
1充填封闭型 背衬层要求封闭性强，易与控释膜复合，常以铝塑材料或塑料薄膜制备；药物储库是封闭于背衬层与控释膜之间的粘稠液体或膏状、凝胶状等半固体充填物；控释膜是以EVA制得的均质膜；粘胶层是常用的压敏胶。2复合膜型 背衬层常为铝塑膜；药物储库层是将药物分散在压敏胶中，加入液状石蜡为增粘剂；控释膜常为聚丙烯微孔膜；粘胶层是用聚异丁烯压敏胶，并加入一定量的药物为负荷剂量。3粘胶分散型 是膜控释型的一个变型，但粘胶层和控释膜层合二为一4聚合物骨架型 属于周边压敏胶型，系将药物均匀分散或溶解在聚合物骨架中，然后将这种含药聚合物骨架模塑成具有一定面积和厚度的药膜；再把药膜贴在背衬层上，外周涂上压敏胶，加保护膜即制成。周边压敏胶型5微储库型 属于周边压敏胶型，兼有膜控释型和骨架型的特点。第二节 药物的经皮吸收1．皮肤的构造：①表皮 表皮内无血管，故药物进入表皮不会产生吸收作用②真皮和皮下脂肪组织 药物进入真皮及皮下脂肪组织后易为血管和淋巴管所吸收，产生全身作用③皮肤附属器 包括汗腺、毛囊和皮脂腺。大分子药物以及离子型药物可能从这些途径转运。2．药物的经皮吸收过程与途径? 药物的经皮吸收过程：释放、穿透及吸收进入血循环? 药物的经皮吸收途径：表皮途径、皮肤附属器途径
表皮途径是主要途径3．影响药物经皮吸收的因素? 药物性质的影响：①药物的溶解性与油/水分配系数（K）
既能油溶又能水溶的药物（即K适中者）具有较高的穿透性②药物的分子量
吸收速率与分子量成反比，经皮吸收制剂宜选用分子量小、药理作用强的小剂量药物。③药物的熔点
低熔点的药物易渗透通过皮肤④药物在基质中的状态影响其吸收量 溶液态药物混悬态药物，微粉细粒? 基质性质的影响：①基质的特性与亲和力 不同基质中药物的吸收速度：乳剂型动物油脂羊毛脂植物油烃类。水溶性基质视其与药物的亲和力而定，亲和力越大，越难释放，吸收也差②基质的PH
基质的PH酸性药物的Pka（或基质的PH碱性药物的Pka）药物的分子型明显增加，有利于药物的经皮吸收③基质对皮肤水合作用的影响 皮肤的外角质层及其降解产物具有的与水结合的能力称为水合作用。水合作用增大可大大增加药物的透皮吸收。一般油脂性基质特别是烃类基质的封闭性最强，有较强的水合作用。? 透皮吸收促进剂的影响：①二甲基亚砜及其同系物 能促进甾体激素、灰黄霉素、水杨酸和一些镇痛药的透皮吸收②氮酮类化合物 月桂氮卓酮（Azone）③醇类化合物 ④表面活性剂
通常阳离子型作用大于阴离子型⑤其他透皮促进剂
尿素、挥发油和氨基酸等（4）皮肤因素的影响
对于有损伤的皮肤，由于角质层被破坏，渗透性大大增强，会引起过敏与中毒等副作用。四、促进药物经皮吸收的新方法前体药物离子导入第三节 TDDS的常用材料1．控释膜材料：均质膜：乙烯-乙酸乙烯共聚物（EVA）；微孔膜：聚丙烯、醋酸纤维膜2．骨架材料：聚合物骨架材料；微孔材料 应用较多的是醋酸纤维素3．压敏胶
经皮吸收制剂常用的压敏胶有聚异丁烯、聚丙烯酸酯和聚硅氧烷类4．其他材料：背衬材料：
常用有铝箔、聚乙 7 / 9 更多执业药师模拟、预测试题：http://www.shangxueba.com/exam/c4_s74.html
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烯或聚丙烯等材料复合而成的多层复合铝箔保护膜材料 ：常用的有聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等塑料薄膜药库材料：单一材料、软膏、凝胶或溶液、压敏胶和骨架材料第四节 TDDS的制备方法：涂膜复合工艺、充填热合工艺、骨架粘合工艺六、质量评价：含量均匀度
限度±25％释放度微生物限度靶向制剂一、概述靶向制剂的概念及特点靶向制剂也称为靶向给药系统是通过载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内某靶点的给药系统。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控释及无毒可生物降解等三个要素。靶向制剂分类：按靶部位：到达特定靶组织或靶器官的靶向制剂；到达特定靶细胞的靶向制剂；到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂。按作用方式分类：1被动靶向制剂： 即自然靶向制剂，进入体内的载药微粒被巨嗜细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向的制剂。小于100nm的微粒可积集于骨髓；小于3um时一般被肝、脾中的巨嗜细胞摄取；大于7um进入肺组织或肺气泡。表面带负电荷的微粒易被肝脏摄取，表面带正电荷的易被肺摄取。2主动靶向制剂：一般是将微粒表面加以修饰后作为“导弹”性载体，将药物定向地运送到并浓集于预期的靶部位发挥药效。3物理化学靶向制剂：用物理或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效，如磁性微球靶向性评价相对摄取率γe靶向效率te峰浓度比Ce二、被动靶向制剂
包括脂质体、乳剂、微球、纳米囊和纳米球等1．脂质体
将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊?脂质体的组成与结构 以磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂组成。双分子层结构?脂质体的特点：靶向性和淋巴定向性、缓释性、组织相容性与细胞亲和性、降低药物毒性、提高药物的稳定性?制备脂质体的材料：磷脂类、胆固醇?脂质体的制备方法：注入法、薄膜分散法、超声波分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法?脂质体的作用机制和给药途径①脂质体与细胞的相互作用 过程可分为吸附、脂交换、内吞、融合四个阶段。②给药途径 静脉注射、肌内与皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、鼻腔给药。?脂质体的质量评价：形态、粒径及其分布、包封率和载药量、渗漏率、药物的体内分布2．靶向乳剂 特点是它对淋巴系统的亲和性? 药物的淋巴转运①经血循环向淋巴转运 ②经消化道向淋巴转运 ③经组织向淋巴转运 ?影响乳剂靶向性与释药特性的因素：乳滴粒径和表面性质；油相的影响；乳化剂的用量和种类；乳剂的类型3．微球?概述微球是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球型或类球型微粒，一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在1～250um。?微球的特性：靶向性、缓释性?微球的制备①明胶微球和白蛋白微球的制备 可通过乳化-固化法或喷雾干燥法制备。②聚酯类微球的制备 用液中干燥法制备4．纳米粒纳米粒包括纳米囊和纳米球，粒径在10～1000nm范围内。将药物制成纳米粒后，通常具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。制备方法：聚合法、天然高分子法、液中干燥法体内分布与消除三、主动靶向制剂1．修饰的药物载体：?修饰的脂质体：长效循环脂质体、免疫脂质体、糖基修饰的脂质体?修饰的微乳?修饰的微球?修饰的纳米球2. 前体靶向药物1抗癌药物前体药物；2脑部靶向前体药物；3其他前体药物四、物理化学靶向制剂1．磁性靶向制剂2．栓塞靶向制剂3．热敏感靶向制剂：热敏感脂质体、热敏免疫脂质体4．PH敏感靶向制剂：PH敏感脂质体五、结肠靶向药物制剂PH敏感的口服结肠定位给药系统 生物药剂学第一节 概述概念：生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药效（包括疗效、副作用和毒性）之间关系的一门药剂学分支学科。研究目的主要是正确评价药剂质量，设计合理的剂型及制剂工艺以及为临床合理用药提供科学依据，保证用药的有效性与安全性。 剂型因素：药物的某些化学性质、药物的某些物理性质、药物的剂型及用药方法、制剂的处方组成、制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件。生物因素：种族差异、性别差异、年龄差异、遗传因素、生理与病理条件的差异。二、药物的跨膜转运（一）生物膜的结构生物膜的概念是细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜的总称。生物膜是一个复杂的结构，由类脂质、蛋白质和少量多糖等组成，具有半透膜特性。膜中脂质主要是磷脂，呈双分子层。头部为磷酸甘油基团呈亲水性，向膜外；尾部为脂肪酸链呈疏水性，向膜内部；蛋白质嵌于脂质双分子层中，亲水性（极性）基团向外，疏水性（非极性）基团向内，在生物膜上还有一些孔道。药物可以通过脂质、蛋白质或孔道进行转运。（二）药物通过生物膜的转运机理被动扩散概念：又称为被动转运，即药物由高浓度区向低浓度区转运。大多数药物通过这种方式透过生物膜。被动扩散可以用Fick第一定律解释，被动吸收是一级速度过程。特点：从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度差成正比。扩散过程不需要载体，也不消耗能量，所以也称为单纯扩散。膜对通过的物质无特殊选择性，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。途径：①溶解扩散 ；②限制扩散主动转运概念：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运，这种过程称为主动转运。特点：①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量；③药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象；④可与结构类似的物质发生竞争现象；⑤受代谢抑制剂的影响；⑥有结构特异性；⑦有部位特异性。吸收速度可用米氏方程式描述。促进扩散概念：又称中介转运或易化扩散，是指一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧，向低浓度一侧扩散或转运的过程。特点：有饱和现象，透过速度符合米氏动力学方程，对转运物质有结构特异性要求，可被结构类似物竞争性抑制。与被动扩散不同之处在于：促进扩散不消耗能量，并且是顺浓度梯度转运，转运的速率大大超过被动扩散。胞饮作用由于生物膜具有一定的流动性，细胞膜可以主动变形将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，称为胞饮。例：A药物由高浓度区向低浓度区扩散
B 需要能量
C 借助于载体使非脂溶性药物由高浓度区向低浓度区扩散
D 小于膜孔的药物分子通过膜孔进入细胞膜E 黏附于细胞膜上的某些药物随着细胞膜向内凹陷而进入细胞内1、促进扩散
C2、胞饮作用
E3、被动扩散
A4、主动转运
B5、膜孔转运
D关于促进扩散的错误表述是
A．又称中介转运或易化扩散
B．不需要细胞膜载体的帮助
C．有饱和现象
D．存在竞争抑制现象
E．转运速度大大超过被动扩散
07第二节 药物的胃肠道吸收及其影响因素
药物在胃肠道的吸收吸收是指药物从给药部位进入体循环的过程。胃肠道由胃、小肠和大肠三部分组成。胃的表面积较小，但一些弱酸性药物可在胃中吸收。药物在胃中吸收机制主要是被动扩散。小肠由十二指肠、空肠和回肠组成。小肠吸收面积很大，是药物、食物等吸收的主要部位。吸收机制以被动扩散为主。大肠表面积小，对药物的吸收不起主要作用。也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。（二）
影响药物在胃肠道吸收的生理因素1．
胃肠液成分与性质对吸收的影响:胃液的PH约1.0，有利于弱酸性药物的吸收。胃液的PH变化，可使弱酸性药物在胃中吸收发生变化。小肠的PH为5～7，有利于弱碱性药物的吸收。主动转运的药物一般不受消化道PH的影响。消化道内或黏膜内存在的酶及肠内细菌丛产生的酶使药物活性丧失。胃肠道黏膜表面覆盖的糖蛋白可与某些药物结合，使吸收不完全（如链霉素），或不能吸收（如季铵盐类）。胆酸盐对难溶性药物有增溶作用，可促进吸收，但可与新霉素和卡那霉素等生成不溶性物质而影响吸收，还可使制霉素和万古霉素失效。2．
胃排空对吸收的影响：排空的快慢，对药物消化道吸收有一定影响。大多数药物在小肠吸收好，排空快，吸收快。少数主动吸收药物如核黄素，排空快，由于竞争载体，只有一小部分药物被吸收。3．
胃肠道蠕动对吸收的影响：有利于药物的吸收。4．
循环系统对吸收的影响：循环途径和流量的大小对药物吸收及血药浓度产生影响。由胃、小肠和大肠吸收的药物都经门静脉进入肝脏，有首过作用。在胃的吸收中，血流量可影响胃的吸收速度，饮酒的同时服用苯巴比妥，其吸收量增加。经淋巴系统吸收的药物不受肝脏首过作用的影响。5．
食物对吸收的影响：食物除减缓一般药物的吸收外，尚能提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收率，如核黄素。（三）
影响药物在胃肠道吸收的剂型因素1．
药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响：未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收。根据PH分配假说，弱酸性药物在胃中主要以未解离型形式存在，吸收较好，而弱碱性药物在PH较高的小肠中更有利于药物的吸收。2．
药物的溶出速度对吸收的影响：溶出速度理论依据是Noyes-Whitney的扩散理论 dc/dt=KSCs药物的溶出速度与药物的表面积（S）、药物的溶解度（Cs）和溶出速率常数（K）成正比。①粒子大小对药物溶出速度的影响：药物粒子越小，与体液的接触面积越大，药物的溶解速度越大。② 多晶型对药物溶出速度的影响：稳定型，溶解度最小，溶出速度慢；不稳定型与此相反，但易转化成稳定型；亚稳定型介于二者之间，吸收好，为有效晶型。典型的例子是无味氯霉素，有A、B、C三种晶型及无定型，其中亚稳定型B型及无定型有效。③无定型④溶剂化物对药物溶出速度的影响：一般溶出速率大小顺序为：有机溶剂化物＞无水物＞水合物⑤成盐对药物溶出速度的影响：可使制剂的溶出速率增大，生物利用度提高。3．
药物在胃肠道中的稳定性对吸收的影响：某些药物由于胃肠道的PH、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活而不能口服给药，只能采用注射或其他途径。如硝酸甘油只能舌下给药；苄青霉素注射给药；红霉素制成难溶性的盐。4．
药物的具体剂型、给药途径对吸收的影响：静脉注射药物，不存在吸收过程，发挥药效快，可认为被机体百分之百利用；口服制剂，吸收后必须通过肝脏，有首过作用；肌肉及皮下注射液，药效慢于静脉注射，但比口服给药起效快，吸收量多；气雾剂可避免首过作用，吸收速度和吸收量一般高于口服制剂；栓剂、舌下片、鼻腔给药剂型等经黏膜给药的制剂，也可饶过肝脏首过效应。大多数皮肤给药制剂，药效发挥较慢，故常用做局部治疗。一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液＞混悬液＞散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片剂溶液型制剂；乳剂；混悬剂；散剂；胶囊剂；片剂第三节 药物的非胃肠道吸收1．
注射部位吸收：一般注射给药吸收速度快，生物利用度比较高。药物从注射剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率排序为：水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O/W乳剂＞W/O乳剂＞油混悬液2．
肺部吸收：不受肝脏首过效应的影响。3．
鼻黏膜吸收：被认为是较理想的取代注射给药的全身给药途径。其优点为：有利于全身吸收；可避免肝脏的首过作用、消化酶的代谢和药物在胃肠液中的降解；吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；鼻腔内给药方便易行。4．
口腔黏膜吸收：可饶过肝脏的首过作用5．
阴道黏膜吸收：可饶过肝脏的首过作用直肠吸收、眼部吸收和透皮吸收分别见有关章节。第四节 药物的分布、代谢和排泄一药物的分布表观分布容积影响分布的因素淋巴系统转运血脑屏障与胎盘屏障二、药物的代谢部位：肝脏影响因素：给药途径、给药剂量和剂型、酶抑或酶促、合并用药，以及生理因素三、药物的排泄部位：肾脏肝肠循环 药物动力学一、概述1．
药物动力学的概念：是研究药物体内药量随时间变化规律的科学。药物动力学对指导新药设计，优化给药方案，改进剂型，提供高效、速效（或缓释）、低毒（或低副作用）的药物制剂，已经发挥了重大作用。
血药浓度与药理作用的关系：大多数药物的血药浓度与药理效应间呈平行关系。所以研究血药浓度的变化规律对了解药理作用强度的变化极为重要，这是药物动力学研究的中心问题。2．
几个重要的基本概念①隔室模型：药物的体内过程一般包括吸收、分布、代谢和排泄。用数学方法模拟药物体内过程而建立起来的数学模型，称为药物动力学模型。药物在体内的转运可看成是药物在隔室间的转运，这种理论称为隔室模型理论。隔室模型是常用的药物动力学模型。隔室的概念比较抽象，无生理学和解剖学的意义。但隔室的划分也不是随意的，而是根据组织、器官、血液供应多少和药物分布转运速度的快慢而确定的。1.单隔室模型即药物进入体循环后，迅速地分布于各个组织、器官和体液中，并立即达到分布上的动态平衡，成为动力学上的所谓“均一”状态，因而称为单隔室模型或单室模型。2.二隔室模型二隔室模型是把机体看成药物分布速度不同的两个单元组成的体系，一个单元称为中央室，另一个单元称为周边室。中央室是由血液和血流非常丰富的组织、器官等所组成，药物在血液与这些组织间的分布讯速达到分布上的平衡；周边室（外室）是由血液供应不丰富的组织、器官等组成，体内药物向这些组织的分布较慢，需要较长时间才能达到分布上的平衡。3. 多隔室模型二隔室以上的模型叫多隔室模型，它把机体看成药物分布速度不同的多个单元组成的体系。②消除速度常数 大多数药物从体内的消除符合表观一级速度过程，其速度与药量之间的比例常数K称为表观一级消除速度常数，简称消除速度常数，其单位为时间的倒数。K值大小可衡量药物从体内消除的快与慢。药物从体内消除途径有：肝脏代谢、肾脏排泄、胆汁排泄及肺部呼吸排泄等，所以药物消除速度常数K等于各代谢和排泄过程的速度常数之和，即：
K=Kb+Ke+Kbi+Klu+??
消除速度常数具有加和性，所以可根据各个途径的速度常数与K的比值，求得各个途径消除药物的分数③生物半衰期 ：体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间。t1/2=0.693/K 一般地说，正常人的药物半衰期基本上相似，如果药物的生物半衰期有改变，表明该个体的消除器官功能有变化。例如肾功能、肝功能低下的患者，其药物的生物半衰期会明显延长。测定药物的生物半衰期，特别是确定多剂量给药间隔以及肝肾器官病变时给药方案调整都有较高的应用价值。
根据半衰期的长短，一般可将药物分为：t1/224小时，称为极长半衰期药物。④清除率
整个机体（或机体内某些消除器官、组织）的药物清除率，是指机体（或机体内某些消除器官、组织）在单位时间内消除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。CL= (-dX/dt)/C=KV从这个公式可知，机体（或消除器官）药物的清除率是消除速度常数与分布容积的乘积，所以清除率Cl这个参数综合包括了速度与容积两种要素。同时它又具有明确的生理学意义。二、单室模型静脉注射给药 （一）
血药浓度法进行药物动力学分析1. 药物动力学方程的建立
射给药后，由于药物的体内过程只有消除，而消除过程是按一级速度过程进行的，所以药物消除速度与体内药量的一次方成正比。
X为t时间体内药量，K为消除速度常数
将上式积分
CKtlgX=(-K/2.303)t +lgX0
这两个关系式为单室单剂量静脉注射给药后体内药量随时间变化的关系式，又因X=VC及X0=VC0
V为表观分布容积，C为t时血药浓度，X0为静注剂量，C0为静注时血药浓度
C=Coe 或 lgC= (-k/2.03)t+lgC0为单室模型单剂量静脉注射给药后血药浓度经时过程的基本方程式，可用来求算药物动力学参数。由此可求得K值，再由式（16-2）求得生物半衰期（亦称为消除半衰期）t1/2=0.693/K。
静脉注射某药，X0＝60mg，若初始血药浓度为15ug/ml，其表观分布容积为A 4L
D 4ml 尿药数据法进行药物动力学分析：用尿药数据法求算动力学参数，条件是大部分药物以原形药物从肾排出，而且药物的肾排泄过程符合一级速度过程。1.尿药排泄速度法
lg(dXu/dt)=(-K/2.303)t+lgKeX0
K值即可从血药浓度也可以从尿药排泄数据求得。从直线的截距可求得肾排泄速度常数Ke。在实际工作中上式常写成：lg(ΔXu/Δt)=lgKeXo-(K/2.303)t中，求得的K值是有误差的。2.总量减量法 总量减量法又 CKt∞∞∞称亏量法，
Xu=KeX0(1- e)/K
lg(X u-Xu)=(-K/2.303)t+lgX u
总量减量法与尿药速度法均可用来求算动力学参数K和Ke。速度法的优点是集尿时间不必像总量减量法那样长，并且丢失一二份尿样也无影响，缺点是对误差因素比较敏感，实验数据波动大，有时难以估算参数。总量减量法正好相反，要求得到总尿药量，因此实验时间长，最好七个生物半衰期，至少为五个生物半衰期，总量减量法比尿药速度法估算的动力学参数准确。三、单室模型静脉滴注给药（一）
以血药浓度法建立的药物动力学方程药物恒速静脉滴注时体内药量的变化速度为：
dX/dt=K0-KX
X=K0(1-e-Kt)/K
单室模型恒速静脉滴注体内药量与时间的关系式，用血药浓度表示则为：
C=K0（1-e-Kt）/VK（二）
稳态血药浓度即滴注速度等于消除速度，这时的血药浓度称稳态血药浓度或坪浓度
随着滴注速度的增大，稳态血药浓度也增大，因而在临床上要获得理想的稳态血药浓度，就必须控制滴注速度，即控制给药剂量和滴注时间。
从静滴开始至达稳态血药浓度所需的时间长短决定于药物消除速度K值的大小（或生物半衰期的长短）。
因此，稳态时的血药浓度和体内药量皆保持恒定不变。（三）
达稳态血药浓度的分数t时间体内血药浓度与稳态血药浓度之比值称为达稳态血药浓度的分数fss,即： fss=C/Css
n为半衰期的个数 n=-3.323log(1-fss)由此式可计算血药浓度相当于稳态的分数，或欲达稳态血药浓度某一分数所需滴注的时间。但不论何种药物，达稳态相同分数所需的半衰期个数n相同。例：某药静脉滴注3个半衰期后，其血药浓度达到稳态血药浓度的A 50%B 75%C 88%D 94%E 97%答案：C解析：静脉滴注给药方式中达到稳态血药浓度的分数fss为t时间内血药浓度与稳态血药浓度的比值。fss=C/ Css=1- e-Kt。式中的K和t分别用0.693/t1/2和nt1/2代替得fss=1-e-0.693n
当t为3个半衰期时，即n=3，代入上式得fss=88%。或如此记忆：静脉滴注一个半衰期，血药浓度达稳态血药浓度的1-（1/2）1；2个半衰238期，血药浓度达稳态血药浓度的1-（1/2）；3个半衰期，血药浓度达稳态血药浓度的1-（1/2）??；8个半衰期，血药浓度达稳态血药浓度的1-（1/2）。（四）
静滴停止后计算动力学参数1.稳态后停滴
此时的血药浓度变化就相当于快速静注后的变化，血药浓度的经时过程方程式为：
lgC'=(-K/2.303)t'+lg(K0/VK)2.稳态前停滴在静脉滴注达稳态前，停止滴注，体内血药浓度的变化与稳态后停药的变化类似。lgC'=(-K/2.303)t'+lg[K0(1- e-Kt )/VK]（五）静脉滴注和静脉注射联合用药许多药物有效血药浓度为稳态水平，而欲达稳态的90%～99%则需3.32～6.64个半衰期。故一般半衰期大于1小时的药物单独静滴给药时起效可能过慢、意义不大。为了克服这一缺点，通常是先静脉注射一个较大的剂量，使血药浓度C立即达到稳态血药浓度Css，然后再恒速静脉滴注，维持稳态浓度。这个较大的剂量一般称为首剂量或者负荷剂量。X*0=CssV
静脉滴注前静脉注射负荷剂量使达稳态，则体内药量在整个过程中是恒定的。 四、单室模型血管外给药1.
以血药浓度法建立的药物动力学方程单室模型血管外给药的微分方程是：
dX/dt=KaXa-KX
Ka为一级吸收速度常数，Xa为吸收部位的药量
C=KaFX0 (e-Kt-e-Kat)/ [V(Ka-K)]2.
药物动力学参数的求算A 消除速度常数K的求算B 残数法求算吸收速度常数C 达峰时间和最大血药浓度的求算血管外给药后，血药浓度时间曲线为一单峰曲线，在峰的左侧为吸收相（即以吸收为主），其吸收速度大于消除速度；在峰的右侧为吸收后相（亦称为消除相，即以消除为主），其消除速度大于吸收速度。在峰顶的一瞬间，其吸收速度恰好等于消除速度。D 曲线下面积的求算
血药浓度-时间曲线下的面积AUC，是药物动力学的重-nKτ-Kτ-nKτ-Kτ-Kτ要参数。
AUC=FX0/KVF 清除率的求算
CL=FX0/AUCG 滞后时间to的求算五 多剂量给药（一 ）单室模型静脉注射1剂量函数与第n次给药后血药浓度时间关系式(Cn)max=[X0(1-e)]/[V(1-e)](Cn)min=[X0(1-e)]/[V(1-e)] e(Cn) =[X0(1-e-nKτ)]/[V(1-e-Kτ)] e-Kt’(Cn) = C0(1-e-nKτ)/ (1-e-Kτ) e-Kt’2达稳态后血药浓度-时间关系式(C∞)min=X0/V[1/(1-e-Kτ)] e-Kτ(C∞)max=X0/V[1/(1-e-Kτ)] (二) 单室模型血管外给药第n次给药后血药浓度时间关系式(三) 双室模型第n次给药后血药浓度时间关系式（四）稳态平均血药浓度稳态平均血药浓度是多剂量给药情况下的一个非常有用的参数，所谓平均并不是稳态最高血药浓度（C∞）max与稳态最小血药浓度（C∞）min的算术平均值，它是稳态时的一个剂量间隔内（即从0→τ）的血药浓度曲线下面积与剂量间隔时间τ的比值。1单室模型静脉注射单室模型药物静脉注射达稳态时，稳态平均血药浓度为 C =X0/（VKτ）从式中还可以看出，由于V及K都是所用药物的特定常数，故只能通过调整给药剂量X0和给药时间τ来获得理想的稳态平均血药浓度。2单室模型血管外给药
根据稳态平均血药浓度的定义，单室模型血管外给药的稳态平均血药浓度为：
= FX0/（VKτ）（五）首剂量与维持剂量在多剂量给药时，达稳态需要一段较长的时间，因此希望第一次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度而后用维持剂量来维持其有效治疗浓度。单室模型静脉注射的首剂量X*0X*0=X0/(1-e-kτ)单室模型血管外给药的首剂量X*0X*0=X0/(1-e-kτ) (1-e-kaτ)若τ值较大，在吸收后相时ka→0，*-kτ上式变为X0=X0/(1-e)六 生物利用度和药物动力学模型判别方法（一）生物利用度概念:是指制剂中的药物进入体循环的相对数量和相对速度,即生物利用度包含药物的吸收速度与吸收程度两个方面的问题.药物制剂的生物利用度是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是新药研究的一项重要内容。通常以下药物应进行生物利用度研究：用于预防、治疗严重疾病的药物，特别是治疗剂量与中毒剂量很接近的药物；剂量-反应曲线陡峭或具不良反应的药物；溶解速度缓慢的药物；某些药物相对为不溶解，或在胃肠道中成为不溶性的药物；溶解速度受粒子大小、多晶型等影响的药物制剂；制剂中的辅料能改变主药特性的药物制剂。(二)吸收速度 ①可用血药浓度-时间曲线上到达峰浓度的时间达峰时（tmax）来表示吸收速度的快慢。 ②可用残数法求得Ka。 ③Wagner-Nelson法（待吸收的百分数对时间作图法），本法适用于单室模型，其公式为：log100[1-(Xa)t/(Xa)∞]=-Kat/2.303+log100 ④Loo-Reigeiman法（待吸收的百分数对数-时间作图法），本法适用于双室模型。 (三)吸收程度
吸收程度的测定可用试验制剂和参比制剂的血药浓度-时间曲线下总面积（AUC）,或尿中排泄药物总量来确定。绝对生物利用度
AUCpo/Xo(po)
―――――×100%
AUCiv/Xo(iv)AUCiv为静脉注射给药血药浓度-时间曲线下面积，AUCpo为口服给药血药浓度-时间曲线下面积，Xo(po) 为口服剂量，Xo(iv)为静注剂量相对生物利用度
AUC试验/Xo(试验)
――――――――×100%
AUC参比/Xo(参比)
AUC试验为试验样品血药浓度-时间曲线下面积，AUC参比为标准制剂血药浓度-时间曲线下面积。Xo(试验)为试验样品剂量，Xo(参比)为标准制剂剂量。(四)生物利用度和生物等效性试验设计与原则生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下,给以相同的剂量,其吸收速度和程度没有明显的差异.1生物样品分析方法的基本要求①特异性强；②灵敏度高；③精密度好；④准确度高；⑤标准曲线应覆盖整个待测的浓度范围，不得外推。2普通制剂1）研究对象生物利用度和生物等效性一般在人体内进行，应选择正常、健康的自愿受试者，其选择条件为：年龄一般为16～40周岁，男性，体重为标准体重±10%。受试者应经肝、肾功能及心电图检查，试验前两周至试验期间停用一切药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料。受试者必须有足够的例数，要求至少18～24例。2）参比制剂
研究必须有参比制剂作对照。其安全性和有效性应合格。其选择原则为：进行绝对生物利用度应选用静脉注射剂为标准参比制剂。进行相对生物利用度或生物等效研究时应考虑选择国内外已上市相同剂型的市场主导制剂作为标准参比制剂。只在国内外没有相应的制剂时，才考虑选用其他类型相似的制剂为参比制剂。3）试验制剂试验制剂的安全性应符合要求，应提供溶出度、稳定性、含量或效价等数据。测试的样品应为中试放大样品。4）试验设计
对于一个受试制剂，一个标准参比制剂的两制剂试验，通常采用双周期交叉随机试验设计，两个试验周期至少要间隔活性物的7～10个半衰期，通常为1周。
一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括吸收相、平衡相和消除相。每个时相内应有足够的取样点，总采样点不少于11个点，一般吸收相及平衡相应各有2～3个点，消除相内应取6～8个点，如缓、控释制剂，取样点应相应增加。整个采样期时间至少应为3～5个半衰期或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10～1/20。5）服药剂量的确定
在进行生物利用度研究时，药物剂量一般应与临床用药一致。若因血药浓度测定方法灵敏度有限，可适当增加剂量，但应以安全为前提，所用剂量不得超过临床最大用药剂量。受试制剂与标准参比制剂最好为等剂量。6）研究过程受试者禁食过夜，受试制剂或标准参比制剂，用200～250ml温开水送服，2～4小时后进统一饮食。7）药物动力学分析主要的药物动力学参数为生物半衰期（t1/2）、峰浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）和血药浓度-时间曲线下面积AUC。Cmax 、tmax应采用实测值，不得内推。8）生物利用度的计算 9）生物利用度与生物等效性评价
受试制剂的参数AUC的95%可信限落于标准参比制剂的80%~125%范围内，对Cmax可接受范围在70%～145%，而且受试制剂相对生物利用度应在80%～120%范围，则可认为受试制剂与参比制剂生物等效。3．
缓释、控释制剂1）单剂量、双周期交叉试验2）多剂量、双周期稳态研究 试验设计及过程连续服药时间至少经过7个半衰期，至少要测量连续3天的谷浓度，以确定血药浓度是否达稳态。取样点最好安排在不同天的同一时间，以抵消时辰药代动力学的影响且便于比较。 药物制剂的配伍变化与相互作用药物制剂的配伍变化与相互作用一、配伍变化的类型（一）物理配伍变化1．溶解度改变
某些溶剂性质不同的制剂相互配合使用时，常因药物在混合后的溶液体系中的溶解度较小而析出沉淀。2．潮解、液化和结块
与吸湿性很强的药物或制剂等配伍时，在制备、应用或储存中可发生潮解与液化，其原因：①混合物的临界相对湿度下降而吸湿 ②形成低共熔混合物3．分散状态或粒径变化
乳剂、混悬剂中分散相的粒径可因与其他药物配伍，也可能因久贮而粒径变粗，或 8 / 9 更多执业药师模拟、预测试题：http://www.shangxueba.com/exam/c4_s74.html
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分散相聚结或凝聚而分层或析出，导致使用不便或分剂量不均匀，甚至使生物利用度下降。（二）化学的配伍变化1．变色
药物制剂配伍引起氧化、还原、聚合、分解等反应时，可产生有色化合物或发生颜色变化。2．混浊和沉淀 （1）PH改变产生沉淀
由难溶性碱或难溶性酸制成的可溶性盐，它们的水溶液常因PH的改变而析出沉淀。（2）水解产生沉淀（3）生物碱盐溶液的沉淀（4）复分解产生沉淀3．产气4．分解破坏、疗效下降5．发生爆炸以下药物混合研磨时，可能发生爆炸：氯化钾与硫、高锰酸钾与甘油、强氧化剂与蔗糖或葡萄糖等。（三）药理的配伍变化也称为疗效的配伍变化，是指药物配伍使用后，它们的体内过程相互影响，造成药理作用的性质、强度、副作用、毒性等的变化。二、注射液的配伍变化（一）概述一般单糖、盐、高分子化合物溶液输液都比较稳定，常与其它注射液配伍。但有些输液不适于与其它注射液配伍，如：血液、甘露醇、静脉注射用脂肪乳剂。（二）
注射液配伍变化的主要原因溶剂组成改变、PH值改变、缓冲剂、离子作用、直接反应、盐析作用、配合量、混合的顺序、反应时间、氧与二氧化碳的影响、光敏感性、成分的纯度生物技术药物制剂第一节 概述一． 生物技术的基本概念
生物技术又称生物工程，是应用生物有机体（动物、植物、微生物）或其组成部分发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。生物技术一般包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程。以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程被称为现代生物技术。
生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。生物技术药物特点：大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物。临床使用剂量小，药理活性高，副作用少，很少有过敏反应。药物稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活；分子量大，时常以多聚体形式存在，很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，故吸收很少，不能口服给药，一般只注射给药；体内生物半衰期较短。二． 生物技术药物的结构特点与理化性质1蛋白多肽类药物的结构特点氨基酸是组成蛋白质的基本单元。蛋白质是由许多氨基酸按一定顺序排列，通过肽键相连而成的多肽链。蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构。一级结构为初始结构，指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键的位置；二、三、四级结构为高级结构或空间结构。高级结构和二硫键对蛋白质的生物活性有重要影响。2蛋白质的理化性质（1）
蛋白质的一般理化性质：蛋白质的分子量，小的有几千，如胰岛素；大的上千万，如斑纹病毒。蛋白质在水中形成亲水胶体，颗粒大小在1～100nm之间。旋光性紫外吸收蛋白质的两性本质与电学性质（2）
蛋白质的不稳定性第二节 蛋白多肽类药物制剂的注射给药一、蛋白多肽药物的普通注射剂蛋白类药物的稳定化缓冲剂盐类表面活性剂糖和多元醇大分子化合物氨基酸其他制备工艺及影响因素冻干制剂的含水量，水分过多会影响药物的稳定性或引起制剂的塌陷；干燥过度可使蛋白多肽药物极性基团暴露（一般认为蛋白质分子被单层水分子包围时最稳定）二、缓释控释型注射剂微球注射剂特点：通过皮下或肌肉给药，延长作用时间，减少给药次数，提高顺应性制备材料：PLGA
以PLGA更常用制备方法：相分离法、喷雾干燥法、熔融－挤出法、复乳－液中干燥法和低温喷雾提取等。后两种方法常用影响释药因素：骨架材料的种类和比例、制备工艺、微球的形态、结构、粒径及粒径分布、微球中蛋白多肽药物的包封率和载药量、微球中药物的状态与载体之间的相互作用等。疫苗微球注射制剂一次注射可在体内长时间连续释放或一次注射不同微球的混合物，使其在不同时间分别以脉冲模式释放。缓释、控释植入剂注射型无需手术，副作用比较大。已上市的典型品种：高舍瑞林第三节 非注射给药系统鼻腔给药系统：常用吸收促进剂和酶抑制剂，或制成微球、纳米粒、脂质体、凝胶剂等肺部给药系统：不用或少用吸收促进剂，主要通过吸入装置的改进增加吸收口服给药系统：药物结构修饰、应用吸收促进剂、使用酶抑制剂，制备脂质体、微球、纳米粒、微乳或肠溶制剂等理想口服蛋白多肽类药递送系统包括：生物黏附作用的聚合物，促渗透作用，抑制酶的作用、控制药物释放的位点，最好还具有缓冲容量。口腔给药系统：选择高效低毒的吸收促进剂直肠给药系统：适当的吸收促进剂。常用的有：水杨酸、胆酸盐、烯胺、氨基酸钠盐等经皮给药系统：超声波导入技术、离子导入技术、电穿孔技术、微纳米技术、传递体输送技术等。
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