连载 | 中草药与肠道菌群之间那点事（4）
本文由桥墩翻译自文献：Xu J, Chen HB, Li SL. Understanding the molecular mechnisms of the interplay between Herbal medicine and gut microbiota. Med Res Rev. -46.年初花费一周时间精心翻译，倾情奉献给大家，本期刊登第三部分。
C 肠道菌群调节草药多组分互作
在一个草药和肠道菌群复杂的互相作用能允许菌群调节草药各成分之间进行互相通话。例如，上面提到的草药多糖现在被认为是益生元能选择性的刺激一个益生菌集团的生长。随后能重构肠道菌群系统的内部平衡。此外，天然的苷类能被某些益生菌转化为次级苷或苷元比前体能更好的吸收和更强的生物活性。这些结果是凭借草药多糖而加强了联系，作为益生菌可能的工作机制是在肠道菌群通过促进益生菌的生长导致巨大的改变。然后改进肠道菌群能增强草药代谢和吸收生物活性苷的互相合作。这个假设已用独参汤证实，一种人参煎煮液作为示例模型。结果表明人参多糖改进某些初级人参苷（人参苷Re和Rc）以及他们的刺激苷（20（s）-Rg2，Rd，20（s）-Rg3）AUC和Cmax，而同时重构肠道生态平衡，尤其是加强乳酸菌属和拟杆菌属，两个最主要的人参皂苷代谢菌。这项研究不但证实了人参多糖的益生元效果也证实了通过草药治疗调节肠道菌群的间接作用。此外，碳水化合物，苷类能被肠道菌群发酵产生益生元样效果，导致草药中非碳水化合物小分子的协同作用。再比如，番泻叶皂苷，是泻药大黄的主要成分，可以通过肠道菌群代谢为大黄酸蒽酮葡萄糖苷活性形式，在大黄的提取中番泻叶皂苷A巨大的促进单独番泻叶皂苷A。在大黄提取物中8-O-B-D0吡喃葡萄糖苷的共同出现加速可能。这些研究表明在草药各种各样的情况是协同工作而不是单独工作，这是“多成分抵抗多靶标”的实证例子。
结合几种到许多草药的不同治疗作用，在几种传统的医药中复方是常用的：如中草药，韩国的传统草药和日本的汉方以及药用形式的兼容性，猜想是增强效果和减弱毒性。不过，这些治疗方法仍没有系统的了解，也不是化学物质限定的效果。肠道菌群与草药之间化学互作一个明显的机制能解释中草药复方的功效和不同草药结合的合理性。例如，试验证实长期口服中草药复方大建中汤，由姜根、花椒籽、人参根组成，能改变肠道菌群组成，增加索状芽孢杆菌和乳酸乳球菌。进一步的试验证实大建中汤能更好的增强粪便中的微生物能力消化人参苷。相似的，黄芩汤中的单方草药（黄芩，芍药）中大部分皂苷的肠道植物催化去糖基化作用是通过结合孵育改进的。雄黄，一种牛黄解毒丸的主要组分，一个传统的中药组方主要治疗急性扁桃体炎、咽炎、牙周炎和口腔溃疡，单独使用时有毒的，因为它破坏系统宿主和肠道代谢系统，但是，有趣的是，这种毒性能通过牛黄解毒丸的其他草药的共同合作即大黄毛状根，黄芩，桔梗，甘草根巨大的减轻。从乌头的根中加工出来的产品，一个众所周知的治疗心脏病和风湿病的药，必须小心使用因为它的毒性成分，双萜生物碱，主要是乌头碱、次乌头碱和美沙乌头碱，但是当配合甘草的时候，毒性较小。这种现象的机制已经被初步证实通过甘草根改变肠道吸收和双萜生物碱的肝脏代谢产物。不过，除了吸收进血液循环，施加毒性，双萜生物碱能随后被肠道菌群代谢物脱毒，如上所述。在这两个脱毒的成对草药中，例如，甘草根和黄芩根，拥有不同的苷类和多糖能巨大的调节肠道菌群的组成而且改变毒性成分的肠道代谢物。因此，肠道菌群调节的脱毒性发生仍需要进一步研究，这些研究将科学解释草药功效的神秘性，是草药复方的本质。
除了协同作用，不论在草药的单个组方还是复方，肠道菌群调节草药组分之间也会出现拮抗。一个例证就是桔梗皂苷D，一种三萜皂苷，在桔梗中或成对的桔梗-甘草中，抑制肠道菌群代谢产物。其中有两个因素涉入到拮抗。一个是代谢酶的多组分竞争，另一个是肠道菌群由某些草药化学成分的抗菌和抗菌活性引起的肠道菌群代谢能力下降。例如，在风铃草中，成对的1:1的风铃草和甘草，甘草能抑制风铃草中的代谢产物单萜皂苷。不过，有趣的是，当二者中草减少到1/5时，抑制明显的改进，肠道中三萜皂苷的代谢产物明显减弱。考虑到这些分享的代谢通路，在甘草和风铃草中，通过肠道菌群在单萜皂苷和三萜皂苷的共同代谢物中代谢酶的竞争是涉入到拮抗作用的。这项研究揭示了风铃草在和甘草配对是需要占据优势通过肠道菌群。另外，紫荆耗尽了大黄中蒽醌的生物活性和黄芪的黄酮活性通过抑制黄芪的肠道代谢。黄连素，CR中的主要成分，已经提供了一个宽广的体内和体外抗菌谱不论是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌，在某些特定的细菌（如双歧杆菌属）通过草药的化学代谢产物杀死。而且，这种抗菌活性至少部分造成CR的拮抗其他草药的作用。这项研究结果不论拮抗是草药化学成分暴露于他们的丑恶一面，而且能够进一步改进和调节草药和草药复方具有重要作用。
在草药和肠道菌群之间互作的研究仍然是初期，但是初始发现已经能提前理解草药的科学基础。草药化学物质通过肠道菌群的生物转化，草药促进和抑制肠道菌群，以及肠道菌群调节的草药多组分之间的互相关系共同认为对于草药肠道菌群是一个有潜力的治疗靶标。这些事实提供了合理的解释对于几种传统经验少使用的草药。例如，口服提供了一个相遇的机会然后草药化学成分和大肠菌群互相作用，肠道菌群调节的多组分协同作用证实了“多成分对抗多靶标”原则在草药提取物或复方的应用中。
理解肠道菌群和草药之间的互作能彻底改革基于草药的新药发现。对于从草药中草药筛选吸收是一个共同的想法是必须的，体外高通量筛选通过疾病相关靶标（蛋白、基因或RNA）是占优势的在新药发现中。不过，现在已经清楚证明药材化学物质，即使不吸收（如多糖）仍然能够影响宿主的生理和病理功能通过肠道菌群的互作。因此，在不久的将来，新药发现研究中，除了常规的疾病相关靶标筛选通过简化的程序，草药和肠道菌群的互作也应当充分考虑。例如，我们必须注意草药中的多糖由于益生元样效果或肠道菌群。更重要性应当注意从草药提取的混合提取物尤其是水提取物（既包括多糖和小分子），在提取物中考虑到肠道菌群调节多组分的协同作用。
有关的试验方法和设计我们另外提出了一些建议。
A 草药的全面化学特征
众所周知各种各样的化学成分共同有益于草药治疗。不过，至今，“单个成分”在草药研究涉及肠道菌群的研究居多。也就是说，研究者验证了单个的草药成分是被肠道菌群代谢的，相反，在肠道菌群中的单个成分的效果也观察到。如上所述，最近的研究认为“单个成分”模型不能代表实际情况，在于基于这些模型的结论是相反的。除了不同的代谢范围和速率，不同的代谢通路在相关的研究中也被发现。例如，通过肠道菌群的氧化作用被发现在代谢单个人参苷是主要通路，但是，在整个人参提取物中却没发现。因此，为了描述肠道菌群和草药成分之间的全部的互作，全部的草药提取物应当进行。要达到这些，各种各样的草药成分通过高度选择和敏感技术进行全面化学分析是必不可少的。实际上，这些化学物质特征对于更好的理解草药诱导肠道菌群调控意义重大。这是大家承认的在草药研究中不一致的主要原因是缺乏标准品。因此，利用草药提取物的化学物质标准品对于研究肠道菌群的互作是高度推荐的。草药化学物质的全面定量和定性对于草药物质的标准品是非常必要的，他是非常精确的对于草药口服后肠道菌群的效果。例如，发酵的金银花比不发酵的具有更好的效果针对代谢的内毒素血症和肥胖通过调节肠道渗透性好菌群。作者认为使用植物乳杆菌发酵具有益生菌的效果而不是改变了金银花的化学特性因为他们利用固态色谱技术发现发酵前后没有重大改变。不过，正常的固态色谱技术实际上不能检查草药的极性成分，例如多糖，因此，他是不充足的对于草药的全面活性特征。因此，进一步的化学物质阐明仍是需要的。此外，因为大量类型的草药化学物质通过不同的机制影响肠道菌群，草药的化学物质划分为多个小部分，比如多糖（在不同的分子分布）和小分子（利用不同的化学类型），通过自有组合进行生物学试验是推荐的来进行哪个部分贡献草药的效果，以及多种化学组合是否协同作用以及如何协同。
B 肠道菌群的直接分析
在最近十几年，代谢组学时常采用作为一个捷径研究草药在肠道菌群的作用。在这些研究中，通过草药的介入，某些改变肠道菌群相关的代谢物是经常广泛认为作为肠道菌群失调的一个生物标志物。但是因果关系实际上也是可疑的因为通过代谢途径大多数哺乳动物代谢物产生是通过宿主基因组和微生物组的结合活动。提供两个例子，马尿酸盐和三甲胺-N-氧化物（TMAO）是内生性的代谢物在尿道和等离子体中通过各自的氨基酸和胆碱代谢，他们的生物变种正常的被认为是一种改变肠道生态系统的信号由于他们巨大改变肠道菌群。但是马尿酸盐是由苷氨酸和苯甲酸（由来自于内部的酚组合物肠道代谢物产生的）和甘氨酸N-acyl转移酶，而在肠道中胆碱的代谢物通过肠道产生三甲胺，在肝脏进一步代谢为TMAO。也就是说，在生物液体中，肠道菌群不是专一的贡献这两种代谢物的最终量，其他的代谢时期，如肝代谢物和肾脏排泄也影响他们的产量。因此，为了达到一个有根据的结论，通过微生物进行直接的内部菌的检查是必须的。而且，为了进一步证实在改善肠道菌群和病理表型之间的因果关系由草药介入，设计先进的利用移植和无菌模型是有必要的。进一步的肠道菌群分析来限定特异的细菌有助于活性、灭活。草药成分毒性的生物转化和那些经草药改变的菌群。研究成果应提供一个新的临床策略来支持草药治疗通过调节草药成分的化学结构或者肠道菌群的组成。百里香酚，一种植物提取精油，在体外对致病性弯曲杆菌具有抗菌活性，但是，在体内使用百里香酚受限制因为它能被肠道近段吸收，而阻止活性传递到肠道末端---弯曲杆菌定植的位点。在最近的一项研究中，百里香酚经化学修饰变为B-糖苷水解肠道菌，例如parabacteroides，而且实施他的抗菌活性。黄豆苷元和异黄辅醇，两种来自于草药的酚，通过肠道菌群各自代谢为equol和8-异戊二烯基-4,5,7-三羟黄烷酮，两种肠道菌株，即EPC4和eubacterium limosum，被发现能够进行生物转化。进一步的研究表明有希望的代谢菌株能极大的改进黄豆苷元和异黄辅醇的肠道代谢，即使单独模型不用混合物的代谢能力。实际上，加强生物活性通过益生元益生菌的共同管理，以及共同管理抗生素的衰减的生物活性在几种草药中已经被广泛证实，但是肠道菌群涉入的可能机制仍然需要探索。
C 精准肠道菌群研究模型
病理模型是和实际的草药应用相一致的或类似的，是经常排除肠道肠道菌群的相关研究，特别是草药的肠道菌群代谢研究，对于健康的动物或粪便是常常采用的。有足够的例子证明在疾病条件下肠道菌群的组成，例如肥胖、糖尿病，肿瘤，在健康的个体中是巨大的不同，相应的他们对草药成分的代谢能力也是不一致的。例如，草药中某些皂苷、黄酮、萜烯内酯的药代动力学在糖尿病小鼠中明显变化的。原因推测其机制的不同是相关的改变的肠道渗透性和肠道微生物代谢通过糖尿病。因此，我们认为有一个病理模型比健康模型更等代表。
由于微生物群分离的不同在种和属水平上在任何小鼠，以及粪便肠道菌群的不充足。体内小鼠模型和体外人粪便菌群培养模型都不能确切的代表人实际肠道中的菌群。为了构建一个真实的，具有代表性的微生物环境，人源化小鼠模型或临床实验是需要进行的。虽然有一定的挑战性，抽取的肠道样本数量进行分析是鼓励的。另一个考虑是单个的不同，在临床实验中，人参苷的代谢能力是被发现在100个人中明显不同的，而且来自于两种带有代谢能力和没有代谢能力的肠道菌群显示结构上的门和属水平上的不同。多层面的慢性和急性因子，例如，年龄、地区、性别和饮食习惯，被认为构成了每个个体的肠道微生物组，然后决定了草药的互相作用。例如，草药成分在中国和非洲、以及酒精和非酒精经历不同的肠道代谢。我们推测巨大的可塑性和肠道微生物组的单个个体的不同贡献了临床的草药治疗中相应的个性化不同在。更典型的是，草药复方在临床中经常调整配方或剂量来治疗特异的症状，这些涉入不同的机制和原则是难懂的。未来，如果开发一些临床实验了解肠道菌群是如何对综合征来源的草药复方模型的作用需要进一步的研究。
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Th17和Treg细胞在急性肝损伤模型及肠道菌群失调中的作用研究
【摘要】：人体肠道是数量众多的细菌群落的自然栖息地,正常肠道菌群在促进免疫系统发育,维持正常免疫功能,协同拮抗病原菌入侵方面发挥着重要作用。在很多疾病如急性肝损伤、肝衰竭发生时肠道菌群明显失衡,造成内毒素血症、细菌移位等,而这些变化主要是由于肠道免疫屏障遭到破坏引起的。肠道免疫系统能区分共栖菌和病原菌,对共栖菌产生免疫耐受,而对病原菌及其他抗原物质产生免疫反应。近来,产生IL-17的CD4+T淋巴细胞被定义为一种新的效应性T细胞亚群,命名为Th17细胞。Th17细胞的产生依赖于肠道共栖菌的存在,并且成为肠道先天免疫屏障的重要组成部分。它的适量存在有助于维持肠道免疫功能,而Th17的过度诱导则会导致肠道免疫功能破坏。在肠道免疫系统对共栖菌的耐受中CD4+CD25+Treg细胞及其产生的抑制性细胞因子IL-10和TGF-β发挥着主要的作用,Th17细胞的分化发育又与Treg细胞分化发育呈相互抑制的关系,因此Th17和Treg细胞是连接肠道菌群和肠道免疫功能的关键细胞亚群。另外,Th17细胞和Treg细胞也在多种肝病如慢性乙型肝炎、急性肝衰竭等的发病中发挥着重要的作用。因此,研究急性肝损伤情况下肠道菌群失调及应用益生菌后机体和肠道Th17/Treg细胞平衡以及相关细胞因子的变化,分析肠道菌群与肠道免疫屏障和机体免疫功能的关系及对急性肝损伤病情转归和预后的影响,对阐明通过改善肠道微生态来提高肠道免疫功能进而改善肝病预后的可能机制具有重要的意义。
我们以沙门氏菌感染导致的肠道菌群紊乱作为对照,采用D-半乳糖胺腹腔注射建立小鼠急性肝损伤模型,运用荧光定量PCR方法和PCR-DGGE方法分析了急性肝损伤模型建立,应用双歧杆菌和乳酸杆菌作为益生菌灌胃后肠道菌群的变化和菌群结构特征,结果发现与正常对照组相比,急性肝损伤后小鼠肠道内潜在致病菌如梭菌属、肠杆菌、粪肠球菌和拟杆菌属的基因拷贝数明显增加,而益生菌双歧杆菌和乳酸杆菌的基因拷贝数则明显降低,肠道菌群发生明显的紊乱,并且发现其菌群结构特征与沙门氏菌感染导致的肠道菌群紊乱有着显著的不同；采用益生菌灌胃后,小鼠肠道内的潜在致病菌数量明显减少,益生菌数量则明显增多,肠道菌群失衡得到明显的纠正,并对肝组织损伤和肝功能具有部分保护的作用。
为了进一步分析急性肝损伤后肠道菌群紊乱情况下机体和肠道免疫功能的变化,我们仍以沙门氏菌感染导致的肠道菌群紊乱作为对照,采用D-半乳糖胺腹腔注射建立小鼠急性肝损伤模型,48小时后分别分离小鼠PBMC和肠道固有层淋巴细胞,采用流式细胞仪技术检测了外周血CD4/CD8比值、外周血和肠道固有层淋巴细胞中Th17细胞和Treg细胞比例,并运用ELISA方法测定了血清中相关细胞因子IL-6、IL-17、IL-23和TGF-β的水平。结果发现,与正常对照组相比,急性肝损伤模型组小鼠外周血CD4/CD8比值明显升高,出现机体免疫紊乱,且外周血Th17细胞比例及Th17细胞分泌的细胞因子IL-17水平均明显增高,与Thl7细胞分化发育和持续存在密切相关的细胞因子IL-6、TGF-β和IL-23水平也明显增高,而Treg细胞的比例却明显下降；肠道固有层淋巴细胞中Th17细胞比例也明显增高,Treg细胞的比例则明显下降。机体和肠道中Thl 7/Treg细胞平衡均遭到破坏。应用益生菌能明显降低外周血和肠道固有层淋巴细胞中Th17细胞的比例,增高Treg细胞比例,一定程度地减轻了Th17/Treg细胞失衡的程度。而且,外周血和肠道固有层淋巴细胞中Th17细胞比例的变化与肝功能的ALT和AST变化呈正相关。
结合上述两部分研究中急性肝损伤以及益生菌应用后肠道菌群的变化特点以及机体和肠道免疫中Th17/Treg细胞平衡变化特点的关系,我们得出以下几点结论：
(1)急性肝损伤发生后对肠道菌群产生明显影响,肠道内潜在致病菌数量明显增加,益生菌数量明显减少,肠道菌群紊乱明显,并且其菌群结构特征与沙门氏菌感染导致的肠道菌群紊乱结构特征存在显著不同。
(2)机体和肠道Th17/Treg细胞平衡及相关的细胞因子网络可能参与了急性肝损伤和肠道菌群紊乱的发病过程,Thl7细胞可能可以作为反应急性肝损伤严重程度的间接指标之一,而对该平衡的干预和调节可能是干预急性肝病和肠道菌群紊乱的发生发展及改善预后的新靶点。
(3)益生菌能明显调节肠道菌群紊乱,并可能通过对Th17/Treg细胞平衡的调节改善肠道免疫屏障和机体免疫功能,可在一定程度上保护肝损伤和肝功能。
【学位授予单位】：浙江大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2011【分类号】：R575
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