药物性肝损伤停药能自愈吗
药物性肝损伤停药能自愈吗
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激素药物产生的副作用停药后能恢复么
男 | 20个月
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健康咨询描述：
前静脉注射过5支5mg的地塞米松磷酸钠，每天一支。近期发现很多皮肤问题:1、毛细血管壁变薄，皮肤上出现很多小红痣和红血丝。2、大腿上出现白色条纹类似萎缩纹。3、手掌上出现特发性白斑，有增多趋势。4、汗疱疹、毛囊炎（归结为免疫力下降？）；5、脸上长胡子。请问以上症状停药后能恢复么，特别是毛细血管壁薄，现在一举哑铃手臂上就出现血丝啊都不敢运动了
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&&&&&&病情分析：&&&&&&不能完全恢复可以用些中药加以调理&&&&&&指导意见：&&&&&&建议在饮食上不要吃油炸油腻的辛辣刺激物，以清淡为主多吃些抗氧化的食物如山药，薏苡仁，银耳，百合，黑木耳，用些菊花，枸杞泡水服用可以用些白芷打粉外敷效果会好
请问毛细血管壁薄怎么办啊？之前没有的，应该是药物的关系。停药后都不会自行恢复么？
18:19医生回答：
这是激素造成的负氮平衡紊乱，停用激素慢慢调理
( 专业名称：毛细血管扩张症
别称：高原红、血红丝
平均费用：5910元
红血丝又称面部毛细血管扩张症，也有人称“高原红”、“红二团”，它是指皮肤和黏膜表浅小血管持续性扩张，形成红色或紫红色斑块状、斑点状、线状或星...
手术项目：
红血丝亲身体验
疾病百科| 毛囊炎
挂号科室：皮肤科
温馨提示：忌油炸及辛辣刺激食物，辛辣食物如辣椒、洋葱、 生蒜、胡椒粉等。
本症为整个毛囊细菌感染发生化脓性炎症。初起为红色丘疹，逐渐演变成丘疹性脓疱，孤立散在，自觉轻度疼痛。在成人主要发生于多毛的部位，在小儿则好发于头部，其皮疹有时可互相融合，愈后可留有小片状秃发斑。...
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糖皮质激素类药物
是许多结缔组织病的一线药物,但非根治药物.它有很强而迅速的抗炎作用,通过受体发挥作用,其受体之一位于中枢神经,以调节本激素的昼夜活性规律,另一个位于各种体内细胞,具抗炎和调节代谢作用.当激素与胞浆内受体结合成受体复合物时,它进入细胞核内与染色质相结合调节该细胞合成蛋白的作用.激素对免疫系统的作用:抑制巨噬细胞吞噬和抗原递呈作用,减少循环中的T.B淋巴细胞和NK细胞数量,对产生抗体的成熟B细胞抑制作用很少.通过细胞抑制炎症性细胞因子如TNF-a..IL-1.IFN-r和花生四烯酸代谢产物前列腺素.白细胞三烯.激素的制剂众多,目前用的半衰期短的有可的松,氢化可的松,半衰期中度的有泼尼松,泼尼松龙等,半衰期长的有地塞米松等.激素虽是一个强劲的抗炎药物,但有较多的不良反应,尤其对风湿病患者长期服用者,有感染,高血压,糖尿病,骨质疏松,股骨头无菌性坏死,肥胖,精神兴奋,消化性溃疡等,临床应用时需掌握适应症和药物剂量.
糖皮质激素类药物与体内糖皮质激素具有同等的生物效应.前者为化学合成品,后者为内缘性肾上腺皮质分泌的激素,但由于分泌量较少(每日相当于泼尼松5mg),仅够维持正常人的生理需要.当自身免疫反应异常引起疾病,特别是某些自身免疫性风湿病患者,就需要应用外源性糖皮质激素类药物以使病情得到控制.在目前的医学研究中,虽然自身免疫性疾病的确切病因和发病机制尚不十分清楚,但在免疫炎症的抑制过程中,糖皮质激素仍然是一种重要的治疗药物.合理应用本类药物是很重要的.
早在20世纪30年代,人们即发现肾上腺皮质分泌激素参与并维持人体的正常代谢过程.在次期间,Hench等发现肾上腺皮质分泌的激素可以缓解关节炎症状.到1948年,人们将合成的可的松应用于临床,收到了良好的治疗效果.至50年代人们已经清楚糖皮质激素是肾上腺皮质分泌的包括盐皮质激素和性激素在内的三大激素之一,并进一步了解到糖皮质激素的生化.生理和药理性能,认识到其基本的化学结构为甾核.甾核不同位置上的基团取代,可改变其一定的生物效应性能,同时也产生了一个新的药物品种.
体内分泌与调节:肾上腺糖皮质激素由肾上腺皮质束状带分泌,其合成与分泌均受垂体前叶促肾上腺皮质激素(ACTH)的调节,而ACTH又受下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)调节,CRF,ACTH与皮质激素的释放之间构成一个反馈环,对了解疾病过程和指导临床治疗具有重要意义.
正常状态下,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的活动,参与人体神经-内分泌-免疫网络的调节,受中枢神经系统多种递质的影响.此内分泌轴的规律性生物钟活动也显示出这一点:肾上腺皮质分泌至血浆的糖皮质激素水平在早晨2-4时开始升高,5-8时达高峰,然后逐渐下降,到夜间10时左右降至最低水平.在人体处于活动,进食或各种应激状态下,可随时有不同程度的增高,但不久即恢复正常.这种规律性变化常参与人体免疫系统调节.在系统性调节中,血小板激活因子(PAF),r干扰素,IL-1,IL-2,IL-6和肿瘤坏死因子等均参与其过程,可不同程度地影响着下丘脑-垂体-肾上腺皮质的功能.如炎性因子对内分泌轴作用时,可使CRF和ACTH释放活跃,最终使肾上腺皮质细胞分泌糖皮质激素增加.
1.抗炎作用 糖皮质激素具有强大的抗炎作用,对感染性和非感染性炎症均有明显的抑制作用,能减轻炎症早期的渗出,水肿,毛细血管扩张,白细胞 侵润和吞噬反应,从而减轻炎症反应过程,并抑制后期的纤维化.这种抗炎作用是一个复杂的过程,其主要机制主要有以下几个方面:1.通过加强血管收缩和降低血管通透性而减少白细胞趋聚于炎症区域和改变损伤血管的反应性等因素,对早期炎症过程起抑制作用.2.对可溶性炎症介质如前列腺素.前列环素.血栓素.白三烯.组胺.缓激肽.和补体等,具有抑制其功能和合成的作用.糖皮质激素能防止细胞的溶酶体膜释放具有活性的激肽和具有破坏作用的酶,并抑制细胞的磷酰甘油酯释放出花生四烯酸,从而抑制PGS的合成.3.抑制炎症的晚期变化,包括毛细血管和成纤维细胞增殖.胶原沉积和疤痕形成等.
2.免疫抑制作用 糖皮质激素在血浆中与一种叫热休克蛋白的载体蛋白结合,在体内主要靠与细胞体内的受体结合成免疫复合物的形式而产生生物效应.这种糖皮质激素受体有两种类型:1.1型受体主要存在于中枢神经系统的细胞内,除能与盐皮质激素结合外,也能与糖皮质激素结合.2.2型受体除分布于中枢神经系统细胞外,也广泛分布于外周组织细胞,包括免疫细胞.当血浆中的糖皮质激素与其受体结合后,使调控细胞的基因表达,特别是在应激状态下,2型受体对糖皮质激素的水平调控有直接关系,它可阻止单核细胞.中性粒细胞向炎症部位的移动,同时又可抑制巨噬细胞分泌IL-1.TNF-r等炎症细胞因子及巨噬细胞向淋巴细胞递呈抗原的过程.由此,T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖和分化也受到抑制.
糖皮质激素对辅助性T细胞,细胞毒T细胞,自然杀伤细胞及未成熟的B淋巴细胞的抑制作用尤其明显,而对能分泌抗体的成熟B细胞和T细胞抑制较弱;同时又能促使各种淋巴细胞的调亡.由此,可多方面促使体内淋巴细胞的功能下降.
3.对血液系统的影响 糖皮质激素可使胸腺皮质和骨髓前质淋巴细胞减少,使循环血中的中性粒细胞也减少,由于边缘池中中性粒细胞的释放而使循环中的中性粒细胞增高,但可抑制其向炎症部位的趋化,从而减轻炎症反应,使循环中的单核细胞.巨噬细胞及炎症部位的嗜酸性粒细胞减少和血中的噬碱性粒细胞减少.大剂量的糖皮质激素可使血中红细胞和血小板增高,提高纤维蛋白浓度,缩短出凝血时间.糖皮质激素可不同程度的影响血管内皮细胞.成纤维细胞,降低毛细血管的通透性,抑制组织的修复和再生.
4.对骨骼.肌肉的影响 糖皮质激素的血浆水平及其持续时间的长短与抑制成骨细胞功能和胶原合成的程度成正比关系,这种抑制作用的机制主要是糖皮质激素抑制成骨细胞自身产生的胰岛素样生长因子.但糖皮质激素可增强粘多糖和DNA的合成,故能增强软骨细胞功能,并促进其生长.由于糖皮质激素在蛋白质的代谢过程中促成一种负氮平衡,故可致肌肉萎缩.
5.对中枢神经系统的影响 近年来,人们越来越重视糖皮质激素对中枢神经系统的影响.长期应用大剂量糖皮质激素可使脑内海马的椎体细胞调亡,但基础量的糖皮质激素对中枢神经系统的某些细胞具有保护作用.这些影响有时可导致患者出现欣快.激动.失眠等,个别患者可出现精神异常.其发生机制非常复杂,也取决于神经递质和神经细胞膜的兴奋性.糖皮质激素影响r氨基丁酸受体.B肾上腺素能受体和腺苷酸环化酶,可能是其机制之一.
6.对内分泌与代谢的影响 由于糖皮质激素对CRF和ACTH的抑制作用,甲状腺的分泌功能同样会受到明显的影响.糖皮质激素对维持血糖和肝脏.肌肉的糖原含量有重要影响,可使肝脏和肌肉内的糖原含量增高.其机制为:1.促使糖原异生.糖原异生的原料来源于肝外组织.糖皮质激素能使丙酮酸俊化酶.果糖-1,6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶等糖原异生激化,从而促使糖原异生,增加肝脏和肌肉糖原.2.抑制葡萄糖分解过程的激酶,使葡萄糖分解.氧化和利用减少;同时又能使葡萄糖分解过程中的丙酮酸和乳酸等中间产物在肝脏.肾脏再合成葡萄糖,故而使血糖升高.3.减少周围组织摄取和利用葡萄糖.
糖皮质激素能促使胸腺细胞.淋巴细胞.肌肉和骨骼等肝外组织的蛋白质分解,并使氨基酸在肝内储留受肝酶分解或经转氨作用转化为葡萄糖前身物质,从而合成葡萄糖和糖原.因此,糖皮质激素可升高血中氨基酸的含量和尿素氮的排泄量,促使负氮平衡.大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质的合成.长期大量应用糖皮质激素可引起生长停滞.肌无力.肌萎缩.皮肤变薄.骨质疏松和血管脆性增加等.
糖皮质激素能促使脂肪酸由脂肪组织转入肝脏,使游离脂肪酸在肝内分解,促使糖酵解酶抑制物质的作用,有利于糖原异生.同时还抑制外周组织对糖的利用而促使脂肪酸的氧化.分解.大剂量应用糖皮质激素能增高血胆固醇,并可激活四肢皮下脂肪酸分解酶,使皮下脂肪组织分解,而重新分布在向心性部位,如面.上胸.和上背,形成向心性肥胖.
糖皮质激素对水.盐代谢的影响原因之一可能是部分性的糖皮质激素与盐皮质激素受体结合有关,但较盐皮质激素的作用弱,他可使体内储钠.储水.排钾.同时,也促使远曲小管对钠的重吸收和对钾的排泄,但它又能增加肾小球的滤过率,减少肾小管对水的重吸收,从而利尿.大剂量糖皮质激素可以减少小肠和肾小管对钙的吸收而导致低血钙和骨脱钙.
7.抗毒作用 糖皮质激素不直接对抗或破坏外源性或内源性毒素,但可通过代谢的影响来提高机体对有害刺激的反应能力,减轻毒素对机体的有害刺激和损伤作用.如糖皮质激素能稳定溶酶体膜,减少内源性致热源释放,同时,作用于下丘脑体温调节中枢,降低它对致热源的敏感性,因此有良好的退热作用.
可的松和氢化可的松口服吸收快而完全,1-2小时内血中浓度即达高峰.一次服药,其作用可维持12小时作用;肌注混悬剂吸收缓慢,但作用时间长.
此类药物口服后吸收的快慢与其脂溶性的大小有直接关系.注射给药,水溶性制剂吸收较快,混悬剂则较慢.氢化可的松入血后,部分与血浆球蛋白相结合,部分与血浆白蛋白相结合,运输到全身各部位,并逐渐游离出来而发挥作用.正常情况下,血浆中氢化可的松的95%为结合型,仅5%为游离型.当游离型进入靶细胞内而致血中浓度降低时,结合型又可逐渐游离为游离型而发挥作用.氢化可的松在血浆中的半衰期为80-144分钟,应用剂量较大或肝肾功能不全时,由于糖皮质激素A环还原作用减少,故其半衰期延长.人工合成制剂如泼尼松龙,其甾体A环上有双键不易被还原,其半衰期可达200分钟.可的松和泼尼松在体内只有转化成氢化可的松和泼尼松龙的形式才能发挥其生物效应,故严重肝肾功能不全者由于药物在体内转化障碍,只宜使用氢化可的松和泼尼松龙.糖皮质激素在体内的分布以肝内最高,脾肾含量较少.它们主要在肝内通过A环的还原而被灭活,然后大部分与葡萄糖醛酸或硫酸结合成酯,一小部分未结合的则随尿液排除体外.
1.各种弥漫性结缔组织病如系统性红斑狼疮,多发性肌炎,皮肌炎,血管炎(如结节性多动脉炎.韦格纳肉芽肿.大动脉炎.变应性血管炎.颞动脉炎和白塞病等),混合性结缔组织病,风湿性多肌痛和复发性多软骨炎等.
2.自身免疫性疾病的病情活动期,如顽固性高热,严重的关节炎,多发性浆膜腔积液等.
3.其它风湿病如赖特综合征,急性风湿热并发心肌炎,骨关节炎并发滑膜炎,伴明显关节外症状的RA患者,RA的特殊类型如费尔蒂综合征和斯蒂尔病等.
4.出现以下临床表现的风湿病:过敏反应(如发热.皮疹和紫癜),肌炎,血管炎,关节炎,眼色素膜炎,软骨炎,浆膜炎,心肌炎,间质性肺炎,肾炎,无菌性脑膜炎,中枢和外周神经炎性病变以及免疫性血细胞减少等.
5.恶性肿瘤及其所致的风湿病.
6.中毒性休克.
必须指出,应用糖皮质激素治疗风湿病只能缓解病情,停药后易复发,且长期应用副作用大,所以必须采用综合治疗,不易轻选或单纯应用该类药物.
用药原则和方法
应用糖皮质激素类药物治疗风湿病时,首先应根据患者的个体情况和病情选择合适的剂型和适宜的剂量,同时确定适当的给药方法和疗程.在用药时,应遵循人体肾上腺皮质激素分泌的生物节律性,以便能取得最佳疗效和最小副作用.在用药过程中,应随时根据患者的实际疗效和不良反应情况调整剂量,剂型和用药方法,以期达到治疗目的.
由于风湿病多为亚急性或慢性自身免疫性疾病,故宜用一般剂量长程疗法.在抗风湿病的全身用药时,除泼尼松或泼尼松龙外,没有必要用其它药物,只有在大剂量冲击治疗时才考虑使用甲基泼尼松龙或相当剂量的其它剂型,但后者的临床效果远不如前者.关节内局部用药时可选择去炎松等极不易溶解的药物,可使其在局部的作用延长.以泼尼松为例,全身用药开始可用中等剂量,每日0.5-1mg/kg,或用其它剂型相当剂量的同类药物.待获得理想的疗效后,再逐渐减量.减量时不易过快,每周不超过5-10mg,至控制疾病的最小有效量时维持治疗.在每日用量5-10mg时,应小心减量,根据不同疾病和不同病情维持更长的治疗时间.应用糖皮质激素超过半年到一年以上的患者,在减量时切忌减药过快,宜每1-2月减1-2mg,这样可预防患者对药物的依赖型和防止&反跳&的发生.若减量过程中病情又复发,在查明并处理其复发原因的同时,宜重新恢复到有效剂量.在整个用药过程中,特别是减量到最小维持量时,可根据体内糖皮质激素分泌的生物钟规律采用隔日疗法,即将两日的药物总量隔日晨间一次口服,此时恰好是糖皮质激素分泌的高峰之后,对肾上腺皮质的抑制作用最小.
对于一般关节炎疾病不主张应用糖皮质激素治疗,非用不可时宜使用小剂量短疗程,每日相当于泼尼松5-10mg,或因病情较重.全身症状较明显时加大剂量至每日20mg,一旦病情得以控制即应快减量或停用,以免患者产生药物依赖型和引致或加重骨关节的破坏.对系统性血管炎类疾病宜用中到大剂量,相当于泼尼松30-120mg.对于病情严重.急剧进展.应用上述剂量的各种药物治疗均无效者(称&恶性型&患者),应采用&冲击疗法&,即每日用甲基泼尼松龙或琥珀酸氢化可的松1000mg溶于5%的葡萄糖溶液500ml中,于3-4小时内静脉滴完,连用三日,第四天改用40mg维持,一个月后再减量.若一次&冲击&不成功,还可在一周后进行第二次&冲击治疗&,一般不应超过三次.&冲击治疗&在系统性红斑狼疮的治疗中为常用方法,对狼疮脑病,近期加重的肾病,白细胞严重减少,严重心肌炎,大量心包积液甚至发生心包填塞的患者疗效尤为明显,但对病程较长的弥漫性增殖性狼疮性肾病效果不佳.另外,在治疗风湿性多肌痛时宜用小剂量,在治疗颞动脉炎时用中等剂量,治疗数月后开始减量,应用2-4年的维持治疗时间,不宜过早停药.儿童患者适用于隔日疗法,较每日疗法对垂体的抑制作用轻,有利于儿童正常的生长发育.
实践证明,隔日疗法可取得良好的效果,且副作用较小.但并非所有患者或各种病情均适用此法,应因人因病而宜,选择各自的最佳用药方式和最有效剂量,决不可公式化治疗.另外,在用药过程中,应密切注意并处理糖皮质激素的副作用,积极预防和治疗可能由于糖皮质激素诱发的各种感染.
不良反应和防治:
1.医源性库欣综合征 长期应用超生理量的糖皮质激素,可以引起水.盐.糖.蛋白质及脂肪的代谢为乱,表现为向心性肥胖,满月脸,多毛,无力,低血钾,水肿,高血压,糖尿病等.一般不需要特殊治疗,停药后可逐渐自行消退,数月后即可恢复正常.必要时可加用缓和的降压药,降血糖药做针对性治疗,并给予低盐,低糖,高蛋白饮食及补钾,以减轻症状.故对患有高血压,动脉硬化,糖尿病和肾功能不全的患者不宜应用此类药物.长期用此类药物还可发生骨质疏松和增加无菌性缺血性骨坏死的几率,应注意及时补充活性钙剂和抗凝药物.
2.诱发或加重感染 糖皮质激素抗炎而不抗菌,且可降低机体的抗感染能力,有利于细菌的生长繁殖和扩散.长期应用可诱发感染或使体内潜在的感染灶扩大或扩散,也可使原来静止的结核灶死灰复燃.因此,在应用过程中,特别使长期大量应用糖皮质激素时,应注意病情变化积极预防感染和抗感染.
3.加重或诱发消化性溃疡 糖皮质激素除妨碍组织修复,延缓组织愈合外,也能使胃酸和胃蛋白酶的分泌增加,同时胃粘液分泌减少,胃粘膜的抵抗力降低,故而诱发或加重胃及十二指肠溃疡,甚至造成消化道穿孔.
4.精神症状 糖皮质激素能使人发生欣快.激动.失眠等症状,个别患者可诱发精神病,癫痫患者可诱发其发作.所以对有精神病倾向,精神病患者及癫痫患者应禁用.
5.肾上腺皮质萎缩或功能不全 较长时间使用该类药物,由于体内糖皮质激素水平长期高于正常,可引起负反馈作用,而抑制下丘脑和垂体前叶的分泌功能,使内源性糖皮质激素分泌减少或导致肾上腺皮质萎缩.突然停药可出现肾上腺皮质功能不全.一旦遇到应激情况,如出血,感染等,则可出现头晕,恶心,呕吐,低血压,低血糖或低血糖昏迷.为了防止这种情况的发生,可采用如下措施:1.尽量减少每日维持量或采用隔日疗法或间歇疗法.2.停药后每日用ACTH25u,连用一周.3.在停药数月或半年内,一旦遇到应激情况应及时给予足量的糖皮质激素类药物.
6.反跳现象及撤药综合征 长期应用该类药物,当临床症状基本控制时,若一次减量太大或突然停药,原来症状可很快复发或加重,此种现象称为反跳现象.这是因为患者对糖皮质激素产生依赖作用或症状尚未完全控制所致.处理措施为恢复原来用量,待病情控制后再缓慢减药.
1. 与苯妥英钠和利福平等合用时,应相应增加激素用量.
2. 肝功能异常且有低蛋白血症时,应将原有激素剂量减去30%(单纯低蛋白血症者,激素剂量不变).
3. 伴有高血压,糖尿病,或青光眼患者,需加大治疗这些疾病的药物剂量.
4. 疾病急性期和活动期应分次服用,稳定期则改为晨起顿服,并逐渐减量维持.
5. 应勤查电解质及特别注意补钾.
6. 长期应用激素疗效不佳且无库欣综合征者,应考虑机体缺乏使激素转化为活性形式的肝酶.
是由人工合成的&潜伏化&氮介,由氯乙胺基与强阴电性的磷酸相结合而成.该药是一种双功能.特异性非周期性烷化剂,主要阻断G2期的活动细胞,特别是对增殖活跃的肿瘤细胞和淋巴细胞作用更明显.因此,具有强的免疫抑制作用.
1. 使T及B淋巴细胞绝对数目减少,早期对B淋巴细胞更明显.
2. 明显抑制淋巴细胞在特异性抗原刺激后的母细胞转化.
3. 抑制抗原抗体反应及皮肤弛缓变态反应.
4. 降低升高的免疫球蛋白水平.
5. 试管内选择性抑制B淋巴细胞功能,减少某些B淋巴细胞自发产生免疫球蛋白,并可抑制一般的有丝分裂原受刺激后的免疫球蛋白的产生.
1.抗肿瘤作用 CXT在肿瘤生长部位具有较高的浓度,其活性代谢产物能迅速进入肿瘤细胞内,并对细胞内的DNA产生明显的毒性损伤,从而破坏肿瘤组织.
2.免疫抑制作用 抑制快速增殖的细胞如淋巴细胞,抑制细胞和体液免疫,使自身抗体如抗ds-DNA抗体下降,血清补体上升.主要适用于SLE.系统性血管炎,白塞病,以及其它结缔组织病如RA,PM/DM,SSc,SS合并血管炎等.
不良反应与防治:
1.骨髓抑制作用.在应用该药时应每1-2周检查一次血常规,观察外周血细胞的变化,若出现白细胞和血小板减少,应及时减药,并加用升高白细胞的药物.
2.消化道刺激症状,特别是口服给药时尤为明显.
3.脱发是小剂量长期用药患者的常见副作用,应用冲击疗法后脱发可明显减轻,发生率也降低10%左右.
4.肝功能损伤,表现为血ALT升高,一般停药或加用保肝药2-4周后即可恢复正常,乙型肝炎病毒阳性的患者不应应用此药物,而应在抗病毒和保肝治疗有效后或其它适当时机应用.
5.出血性膀胱炎,用药后多饮水,轻者停药后能自行恢复,重者应对症处理.
6.生殖细胞破坏和性腺功能抑制.
7.按照一般治疗剂量连续应用2-3年以上,特别是总量超过53克或疗程超过52个月的患者,其致癌,致畸率明显高于其它人群,因此用药应小剂量,短疗程.
1.开始每周查1次血尿常规,然后每月查一次,并定期监测肝肾功能.
2.不与别嘌呤醇合用,以防加重骨髓毒性.
3.给药期间和给药后需给予大量液体,增加尿液排泄,防止出血性膀胱炎.
4.可增强抗糖尿病药物的降血糖作用,也可使氯化琥珀酰胆碱作用增强.
1. 轻度减少IgM类风湿因子.
2. 抑制中性粒细胞趋化.
3. 试管内抑制T及B细胞的克隆增长.
4. 抑制内皮细胞增殖.
5. 类风湿关节炎患者MTX治疗后,滑膜活检示对胶原酶信息RNA基因表达减低.
6. 减少滑液中的白细胞数,多形核粒细胞百分比及白介素-lb浓度,反应白细胞移行至炎症滑膜减少.
应用于抗肿瘤治疗应用剂量较大.免疫性风湿病剂量较小.主要用于类风湿性关节炎,PM/DM,银屑病性关节炎,强直性脊柱炎,赖特综合征等的治疗.目前常采用小剂量冲击治疗,抗风湿治疗通常为7.5mg口服,每周一次,或每周10-20mg静脉注射,6-8周一疗程,病情缓解后减量,可根据疾病情况4-6周或更长时间用药一次以维持治疗.对于系统性血管炎的治疗,剂量不易偏小,疗程不宜少于1.5-2年.
不良反应与防治:
1.消化系统 食欲不振,恶心呕吐,腹泻,口腔溃疡,咽炎,胃肠道出血,消化道溃疡,溃疡穿孔,出血性小肠炎,肝功能异常,肺纤维化等.
2.血液系统 可逆性骨髓抑制,红细胞.白细胞或血小板减少,出血,低丙种球蛋白血症等.
3.呼吸系统 间质性肺炎,肺纤维化和支气管炎(与剂量无关).
4.泌尿生殖系统 肾功能不全,少尿,无尿,血尿,膀胱炎,精子生成障碍.
5.其它 脱发,皮疹,头痛,迟钝,发热等.
1. 同时应补充叶酸,可减少口腔溃疡和肝损害,但对脱发,头痛,肺纤维化无效.
2. 出现腹泻和溃疡性口腔炎需考虑停药,否则可能发生严重的出血性肠炎和致命的肠穿孔.
3. 在MTX过量时,在停药的同时,可应用甲酰四氢叶酸6-12mg,1次/6小时,肌注,共四次.
4. 慎用可使血药浓度升高的药物:保太松,苯妥英钠,皮质醇,磺胺类,四环素,氯霉素,对氨基苯甲酸,青霉素,水杨酸盐类和丙磺舒等.
5. 如同时有腹水或胸水时,MTX剂量不宜过大.
6. 开始3个月每2周查1次血,尿常规和肝肾功能,然后每1-3个月查一次.
用于多种风湿性疾病的治疗包括类风湿关节炎,系统性坏死性血管炎,韦格纳肉芽肿,多发性肌炎,皮肌炎和系统性红斑狼疮等.对类风湿性关节炎虽然副作用比金制剂及青霉胺为少,但疗效不如此两药.对多发性肌炎,皮肌炎,韦格纳肉芽肿,结节性多动脉炎以及其它血管炎性疾病等的意义在于减少肾上腺皮质激素的用量和副作用.由于副作用较大,故不作为首选药物.
不良反应与防治:
大剂量或用药时间过长易致骨髓抑制,一般在用药后6-10日出现.也可产生中毒性肝炎,胰腺炎,肺水肿,视网膜出血,恶心,呕吐,皮疹,药物热及粘膜溃疡等.特别在治疗自身免疫性疾病时,每日剂量不宜超过100mg.肝肾功能不全者及孕妇忌用.另外,也有长期应用硫唑嘌呤患者发生肿瘤机会增加的报告.
用药期间应注意外周血象,骨髓象,肝功等检查.与别嘌呤醇合用时,剂量应减至原剂量的1/3-1/4.与血管紧张素转换酶抑制剂合用时,可产生严重的白细胞减少.可增强西米替丁和吲哚美辛的骨髓抑制作用,可增强去极化药物的神经肌肉阻滞作用,减弱非去极化药物如筒剑毒箭的神经肌肉阻滞作用.
【药理毒理】
1. 络合作用.
(1)重金属中毒,本品能络合铜,铁,汞,铅,砷等重金属,形成稳定和可溶性复合物由尿排出.其驱铅作用不及依地酸钙钠,驱汞作用不及二巯丙醇;但本品可口服,不良反应稍小,可供轻度重金属中毒或其他络合剂有禁忌时选用.
(2)Wilson病,是一种常见染色体隐性遗传疾病,主要有大量铜沉积于肝和脑组织,引起豆状核变性和肝硬化,本品能与沉积在组织的铜结合形成可溶性复合物由尿排出.
(3)胱氨酸尿及其结石,本品能与胱氨酸反应形成半胱氨酸-青霉胺二硫化物的混合物,从而降低尿中胱氨酸浓度;该混合物的溶解度要比胱氨酸大50倍,因此能预防胱氨酸结石的形成;长期服用6～12个月,可能使已形成的胱氨酸结石逐渐溶解.
2. 抗类风湿关节炎:治疗类风湿关节炎的作用机制尚未明了.用药后发现有改善淋巴细胞功能,明显降低血清和关节囊液中的IgM类风湿因子和免疫复合物的水平,但对血清免疫球蛋白绝对值无明显降低.体外有抑制T细胞的活力,而对B细胞无影响.本品还能抑制新合成原胶原交叉连接,故也用于治疗皮肤和软组织胶原病.
【不良反应】
1,常见的有厌食,恶心,呕吐,溃疡病活动,口腔炎和溃疡.20%服药者有味觉异常.
2,过敏反应有皮肤瘙痒,荨麻疹,发热,关节疼痛和淋巴结肿大.其他皮肤反应包括狼疮样红斑和天疱样皮损.
3,本品抑制原胶原交叉连接,使皮肤变脆和出血,并影响创口愈合.
4,少数服药者发生白细胞减少,其他造血系统损害有粒细胞缺乏症,再生障碍性贫血,嗜酸粒细胞增多,溶血性贫血和血小板减少性紫癜.
5,6%-20%服药者出现蛋白尿,有时有血尿和免疫复合物膜型肾水球肾炎所致的肾病综合症.
6,个别出现秃发,胆汁潴留,Goodpasture综合症,重症肌无力和耳鸣,实验室检查有lgA降低.
药物不良反应大多在停药后自动缓解和消失.过敏反应用肾上腺皮质激素和抗组胺药物治疗有效.味觉异常,除Wilson病患者外,可用4%硫酸铜溶液5～10滴,加入果汁中口服,每日2次,有助于味觉恢复.
【禁忌症】
1.肾功能不全,孕妇及对青霉素类药过敏的患者禁用.
2.粒细胞缺乏症,再生障碍性贫血患者禁用.
【注意事项】
1,青霉素过敏患者,对本品可能有过敏反应.
2,白细胞计数和分类,血红蛋白,血小板和尿常规等检查应在服药初6个月内每2周检查1次,以后每月1次.
3,肝功能检查应每6个月1次,以便早期发现中毒性肝病和胆汗潴留.
4,Wilson病患者初次应用本品时应在服药当天留24小时尿测尿酮,以后每3个月如法测定1次.
5,本品应每日连续服用,即使暂时停药数日,再次用药时亦可能发生过敏反应,因此又要从小剂量开始.长期服用本品应加用维生素B6每日25mg,以补偿所需要的增加量.
6,手术患者在创口未愈合时,每日剂量限制在250mg.
7,出现不良反应要减少剂量或停药.
8,有造血系统和肾功能损害应视为严重不良反应,必须停药.
9,Wilson病服本品1~3个月才见效.类风湿关节炎服本品2~3个月奏效,若治疗3~4个月无效时,则应停服本品,改用其他药物治疗.
【孕妇及哺乳期妇女用药】
本品可影响胚胎发育.动物实验发现有骨骼畸形和腭裂等.患有类风湿关节炎和胱氨酸尿的孕妇,在妊娠期服用本品曾报道其出生婴儿有发育缺陷,因此,孕妇应忌服.若必须服用,则每日剂量不超过1g.预计孕妇需作剖腹产者,应在妊娠末6周起,到产后伤口愈口前剂量每日限在250mg.
【老年患者用药】65岁以上老人服用容易有造血系统毒性反应.
【药物相互作用】
本品可加重抗疟药,金制剂,免疫抑制剂,保泰松对造血系统和肾脏的不良反应.口服铁剂患者,本品宜在服铁剂前2小时口服,以免减弱本品疗效.
硫唑嘌呤片
【药理毒理】
在体内几乎全部转变成6-巯基嘌呤而起作用.由于其转变过程较慢,因而发挥作用缓慢.它能抑制Friend白血病,抑制病毒对小鼠的感染,使脾脏肿大得到抑制,使脾脏及血浆内病毒滴度下降.大鼠长期腹腔注射本品达4～5个月时出现体重下降,严重贫血和网织细胞增加.家兔于妊娠早期给予本药,可引起畸胎,主要是肢体发育受到影响.可通过对RNA代谢的干扰而具有免疫抑制作用.若小剂量长期存在于培养基中,可抑制致敏的淋巴细胞在体外的杀伤细胞作用.
【药代动力学】
硫唑嘌呤的肠吸收较6-巯基嘌呤为佳,口服吸收良好,进入体内后很快被
分解为6-巯基嘌呤,然后再分解代谢而生成多种氧化的和甲基化的衍生物,随
尿排出体外,24小时尿中排泄量为50～60%,48小时内大便排出12%,血中浓度
低,服药后1小时达最高浓度,3～4小时血中浓度降低一半,用药后2～4天方有明显疗效.
【适应症】
1,急慢性白血病,对慢性粒细胞型白血病近期疗效较好,作用快,但缓解
2,后天性溶血性贫血,特发性血小板减少性紫癜,系统性红斑狼疮;
3,慢性类风湿性关节炎,慢性活动性肝炎(与自体免疫有关的肝炎),原发
性胆汁性肝硬变;
4,甲状腺机能亢进,重症肌无力;
5,其他:慢性非特异性溃疡性结肠炎,节段性肠炎,多发性神经根炎,狼
疮性肾炎,增殖性肾炎,Wegener氏肉芽肿等.
【用法用量】
1,口服每日1.5mg～4mg/kg,一日1次或分次口服;
2,异体移植,每日2mg～5mg/kg,一日1次或分次口服;
3,白血病,每日1.5mg～3mg/kg,一日1次或分次口服.
【不良反应】
较巯嘌呤相似但毒性稍轻,可致骨髓抑制,肝功能损害,畸胎,亦可发生皮
疹,偶见肌萎缩.
【禁忌症】
已知对本品高度过敏的患者禁用.
【注意事项】
致肝功能损害,故肝功能差者忌用,亦可发生皮疹,偶致肌肉萎缩,用药期间严格检查血象.
【孕妇及哺乳期妇女用药】
可致畸胎,孕妇忌用
【药物相互作用】
别嘌呤醇可抑制巯基嘌呤(后者是硫唑嘌呤的活性代谢物)代谢成无活性产物,结果使巯基嘌呤的毒性增加,当二者必须同时服用时,硫唑嘌呤的剂量应该大大地减低,硫唑嘌呤可降低6-巯嘌呤的灭活率,6-巯嘌呤的灭活通过下列方式:酶的S-甲基化,与酶无关的氧化,或是被黄嘌呤氧化酶转变成硫尿酸盐等.硫唑嘌呤能与巯基化合物如谷胱甘肽起反应,在组织中缓缓释出6-巯嘌呤而起到前体药物的作用.
【规格】(1) 50mg(2) 100mg
【贮藏】遮光,密封保存
来氟米特片
【药理毒理】
本品为一个具有抗增殖活性的异恶唑类免疫抑制剂,其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性,从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成.体内外试验表明本品具有抗炎作用.来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物A)而产生.
【药代动力学】
本品口服吸收迅速,在胃肠粘膜与肝中迅速转变为活性代谢产物A),口服后6～12小时内A771726的血药浓度达峰值,口服生物利用度约80%,吸收不受高脂肪饮食影响.单次口服50或100mg后24小时,血浆A771726浓度分别为4或8.5μg/ml.A771726主要分布于肝,肾和皮肤组织,而脑组织分布较少;A771726血浆浓度较低,血浆蛋白结合率大于99%,稳态分布容积为0.13L/kg.A771726在体内进一步代谢,并从肾脏与胆汁排泄,其半衰期约10天.
【适应症】
有改善病情作用.用于治疗类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,银屑病性关节炎,慢性排异反应,皮肌炎,结节性多动脉炎,系统性血管炎等有明显的疗效.可通过抑制破骨细胞的作用而减少类风湿性关节炎的骨吸收.临床研究发现,一般在应用6-12个月后可使患者的骨吸收率恢复至正常.
【用法用量】
由于来氟米特半衰期较长,建议间隔24小时给药.为了快速达到稳态血药浓度,参照国外临床试验资料并结合Ⅰ期临床试验结果,建议开始治疗的最初三天给予负荷剂量一日50mg(5片),之后给予维持剂量一日20mg(2片).在使用本药治疗期间可继续使用非甾体抗炎药或低剂量皮质类固醇激素.但部分患者可出现严重不良反应,经临床实践证明,每次50-70mg,每周两次,也可以取得良好的效果,而不良反应明显降低.
【不良反应】
主要有腹泻,瘙痒,可逆性肝脏酶(ALT和AST)升高,脱发,皮疹等.
在国外临床试验中,来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病人中,发生率≥ 3%的不良事件包括:乏力,腹痛,背痛,高血压,厌食,腹泻,消化不良,胃肠炎,肝脏酶升高,恶心,口腔溃疡,呕吐,体重减轻,关节功能障碍,腱鞘炎,头晕,头痛,支气管炎,咳嗽,呼吸道感染,咽炎,脱发,搔痒,皮疹,泌尿系统感染等.
以上不良事件均在安慰剂对照或阳性对照柳氮磺胺吡啶治疗组及MTX治疗组中发现,其中来氟米特治疗组以腹泻,肝脏酶升高,脱发,皮疹较为明显,在应用过程中应加以注意.
【禁忌症】
对本品及其代谢产物过敏者及严重肝脏损害患者禁用.
【注意事项】
(1)临床试验发现来氟米特可引起一过性的ALT升高和白细胞下降,服药初始阶段应定期检查ALT和白细胞.检查间隔视病人情况而定.
(2)严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用.用药前及用药后每月检查ALT,检测时间间隔视病人具体情况而定.
如果用药期间出现ALT升高,调整剂量或中断治疗的原则:①如果ALT升高在正常值的2倍(120U/L),应停药观察.
停药后若ALT恢复正常可继续用药,同时加强护肝治疗及随访,多数病人ALT不会再次升高.
(3)免疫缺陷,未控制的感染,活动性胃肠道疾病,肾功能不全,骨髓发育不良(bone marrow dysplasia)的患者慎用.
(4)如果服药期间出现白细胞下降,调整剂量或中断治疗的原则如下:①若白细胞不低于3.0×10亿/L,继续服药观察.②若白细胞在2.0×10亿/L一3.0×10亿/L之间,减半量服药观察.继续用药期间,多数病人可以恢复正常.若复查白细胞仍低于3.0×10亿/L,中断服药.③若白细胞低于2.0×10亿/L,中断服药.
建议粒细胞计数不低于1.5×10亿/L.
(5)准备生育的男性应考虑中断服药,同时服用考来烯胺(消胆胺).
(6)在本品治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料,因此服药期间不应使用免疫活疫苗.
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用.
【儿童用药】
对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究,故年龄小于18岁的患者,建议不要使用本品.
【药物相互作用】
据文献资料报道:
(1)考来烯胺和活性炭:13例患者和96例志愿者给予考来烯胺或活性炭,血浆中Ml浓度很快减少.
(2)肝毒性药物:来氟米特和其它肝毒性药物合用可能增加不良反应,同时也应考虑到虽然中断来氟米特治疗,但没有采取药物消除措施就接着服用这些药物,同样有可能增加不良反应.在小样本(30例)来氟米特和MTX联合用药的研究中,有5例肝脏酶出现2～3倍升高.其中2例继续服用,3例中断来氟米特治疗,酶的升高都得到恢复.另外5例升高大于3倍,其中2例继续服用,
3例中断来氟米特治疗,酶的升高也都得到恢复.
(3)非甾体抗炎药物:在体外一系列临床研究中,Ml可使血浆游离双氯芬酸和布洛芬的浓度升高13%～50%,此临床意义还不清楚.但在临床试验中曾观察了许多和非甾体药物同时应用的病例,没有发现有特殊影响.
(4)甲苯磺丁脲:在一系列临床研究中发现,Ml可使血浆游离甲苯磺丁脲浓度升高13%～50%,此临床意义还不清楚.
(5)利福平:单剂量来氟米特和多剂量利福平联合使用,M1峰浓度较单独使用来氟米特升高(约40%),由于随着利福平的使用,Ml浓度可能继续升高,因此当两药合用时,应慎重.
【药物过量】
据文献报导,如果剂量过大或出现毒性时,可给予考来烯胺或活性炭加以消除.方法:1)口服考来烯胺(8g,3次/24小时),24小时内M1血浆浓度降低约40%,48小时内降低大约49一65%.连续服用11天,M1血浆浓度可降至0.02μg/m1以下.2)通过胃管或口服给予活性炭(混悬液),每6小时50克,24小时内M1血浆浓度降低37%,48小时降低48%.
如果临床上需要,这些措施可以重复使用.
【规格】10mg
【贮藏】密封,遮光,阴凉干燥处保存.
【主要成份】
本品系自夹竹桃科植物长春花中提取的一种生物碱的硫酸盐,经冷冻干燥制得的无菌制品.
【适应症】
抗肿瘤药.作用与毒性均与长春碱相似,能影响细胞纺锤体的形成,抑制有丝分裂,干扰核酸的合成.本品对骨髓的抑制较长春碱为轻,对神经肌肉的毒性较为突出.对急性白血病有效,尤其对急性粒细胞性白血病的效果更好.对恶性淋巴瘤,肾母细咆瘤,神经母细胞瘤等有较好的疗效.对绒毛膜上皮癌,宫颈癌,乳腺癌,肺癌,脑瘤等也有一定的疗效.
【用法用量】
临用前用氯化钠注射液或5%的葡萄糖溶液20毫升使溶解.静脉注射一次1～2毫克,1周1次,一疗程总量6～10毫克,不得超过20毫克.
【不良反应】
对神经系统毒性较大,常有四肢麻木,感觉异常,腹痛,便秘,甚至有麻痹性肠梗阻.也可有跟腱反射消失,颅神经麻痹,特别是眼睑下垂和声带麻痹等,个别有偏瘫.
【注意事项】
1.本品局部刺激性较大,注射时药液漏出血管外.可引起局部组织坏死和持续性疼痛.因此注射时不可将药液漏出血管外.
2.用药期间应严格检查血象.
白芍总苷胶囊
【药理毒理】
本品为抗炎免疫调节药,对多种炎症性病理模型如大鼠佐剂性关节炎,角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀和环磷酰胺诱导的细胞和体液免疫增高或降低模型等具有明显的抗炎和免疫调节作用.临床药理研究表明,本品能改善类风湿性关节炎患者的病情,减轻患者的症状和体征,并能调节患者的免疫功能.
【适应症】可用于类风湿关节炎,系统性红斑狼疮,干燥综合征,白塞病以及未分化结缔组织病等自身免疫病的治疗.临床研究发现,它对于RA和SLE有确切的治疗作用,且副作用小,有良好的耐受性,另外还有改善肝功的作用.
【用法用量】
口服.一次0.6g(2粒),一日2～3次.
【不良反应】
毒副作用小其不良反应有大便次数增多,轻度腹痛,纳差等.
雷公藤多甙片
其有效成分是一化学成分,如生物碱等,这些有效成分的共同作用是祛风解毒,除湿消肿,舒筋通络.有抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用.治疗剂量的雷公藤对免疫细胞,特别是对淋巴细胞有明显的抑制作用.抑制自身免疫反应.此作用对快速增殖的肿瘤细胞同样具有明显的抑制作用.雷公藤具有类似糖皮质激素的抗炎作用,但无类似的副作用,还可抑制炎症区域的炎性细胞分泌前列腺素等炎性介质,而使炎症过程受到抑制.
【适应症】具有抗炎及免疫抑制作用.用于类风湿性关节炎,红斑狼疮,肾病综合征,白塞氏病,麻风反应,自身免疫性肝炎等.
【用法用量】口服,每公斤体重一日1~1.5mg,分三次饭后服.一般首次足量,症状控制后逐渐减量,或间歇治疗.本品应在医师指导下用药.
【不良反应】
雷公藤对自身免疫性风湿病的治疗疗效肯定,但却因众多的副作用而应慎重应用.雷公藤连续应用2-3个月后即可出现月经为乱,至半年或更长时间后大部分患者出现闭经,由该药而致闭经在半年以上者,即使停药,月经恢复也甚慢,多数患者需要调经.男性患者用药后可出现精子畸形,数目减少和睾丸的结构和功能蜕变,生育期和发育期慎用.有一半的患者可有恶心,呕吐,上腹不适等胃肠道症状及皮肤色素沉着,脆性增加,粘膜病变等改变,极少数患者出现皮肤粘膜损害表现.部分患者可出现骨髓抑制,表现为骨髓抑制,表现为白细胞降低,血小板减少,也可出现血清ALT升高.治疗剂量很少出现心脏毒性,大剂量时可出现心肌损伤和传导异常,中毒剂量可出现心源性休克.
【禁忌症】
孕妇忌用,心血管疾病和老年患者,小儿慎用.
每片含雷公藤多甙10mg.
吗替麦考酚酯(骁悉)
本品是一种新型的免疫抑制剂,可选择性抑制淋巴细胞的增殖,抑制抗体形成.除此之外,尚可抑制新血管的形成,抑制淋巴细胞表面糖蛋白分子的合成并降低其活性,从而抑制白细胞的趋化活性.
适应于重症SLE,狼疮性肾炎(特别是对环孢素或CTX治疗无效的患者),白塞病,银屑病关节炎及系统性血管炎等.对系统性红斑狼疮的治疗效果主要表现在:1.改善系统性红斑狼疮患者的全身表现,如发热.关节炎等;2.抑制狼疮性肾炎的进展.
不良反应与防治:
主要有恶心,消化不良,感染,白细胞减少及转氨酶增高等,但比较少见,发生率远低于环磷酰胺.
空腹服用(吸收度易受食物或药物的影响).严重慢性肾功能损害者,剂量应少于2g/日.有严重白细胞减少时,应减量或中断治疗.不与硫唑嘌呤合用.同服抗酸剂或消胆胺可使血药浓度明显降低.定期查血常规.
本品联合激素的治疗效果远优于甲基强的松联合环磷酰胺冲击的治疗效果.同时SLAM活动指数明显下降,并可降低血肌酐水平.一般认为骁悉对控制狼疮肾炎的效果优于环磷酰胺,且有逆转肾血管病变的作用.可显著减少系统性红斑狼疮肾炎者肾组织内淋巴细胞的侵瑞,IC沉积,减低ANA,dsDNA抗体,ANCA,SIL-2r,TNFa的滴度,并可使C3及C4水平升高.
是一种选择性作用于T淋巴细胞活化初期的免疫抑制剂.原用于抑制器官移植中的排异反应.近年来在治疗自身免疫性疾病中应用日益增多.
在初期主要用于器官移植后以防止排异反应,近年来已广泛应用于自身免疫性风湿病的治疗,特别是对应用其他免疫抑制剂效果欠佳者.鉴于环孢素A的毒副作用,它主要用于肾功能好的重症进行性风湿性关节炎患者,系统性红斑狼疮,系统性血管炎,PM/DM等,以及传统治疗无效的严重银屑病.常用剂量:3-5mg/(kg.d),口服.用于器官移植时应加量或视病情用药.
不良反应与防治:
肾毒性出现于10%-40%的患者,随剂量的增大,肾小球滤过率下降,血肌酐上升;高血压是另一个常见的不良反应,发生率为33%,必要时加用降压药控制血压;大剂量或长期用药时易出现骨髓抑制,表现为血中白细胞.红细胞等减少.其他不良反应如胃肠道反应,肝毒性,久用后出现多毛,牙龈增生等.
勤测血肌酐:治疗前测2次,治疗头3个月,1次/2周,之后1次/4周,增加剂量或开始与NSAIDs合用时要勤测.每周查一次血,尿常规和血压,在维持剂量时每2-4周查一次;每个月检查一次肝肾功能.肾功能下降和血压升高应减小剂量,甚至停药.
对单核-吞噬细胞系统吞噬细胞无影响,无细胞毒作用,较少抑制骨髓功能,故对机体的防御能力无明显影响.
柳氮磺吡啶
【药理毒理】
本品为磺胺类抗菌药.属口服不易吸收的磺胺药,吸收部分在肠微生物作用下分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶.5-氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用,如减少大肠埃希菌和梭状芽孢杆菌,同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成.因此,目前认为本品对炎症性肠病产生疗效的主要成分是5-氨基水杨酸.由本品分解产生的磺胺吡啶对肠道菌群显示微弱的抗菌作用.同时有抗炎和抑制免疫作用.
【药代动力学】
口服后少部分在胃肠道吸收,通过胆汁可重新进入肠道(肠-肝循环).末被吸收的部分被回肠末段和结肠的细菌分解为5-氨基水杨酸与磺胺吡啶,残留部分自粪便排出.5-氨基水杨酸几乎不被吸收,大部分以原形自粪便排出,但5-氨基水杨酸的N-乙酰衍生物可见于尿内.磺胺吡啶可被吸收并排泄,尿中可测知其乙酰化代谢产物.磺胺吡啶及其代谢产物也可出现于母乳中.
【适应症】
主要用于炎症性肠病,即Crohn病和溃疡性结肠炎.作为抗风湿药是目前治疗类风湿性关节炎,强直性脊柱炎及其他血清阴性脊柱关节病的最常用药物,可用于幼年型慢性关节炎.有报道认为它能延缓骨质破坏,比氯喹疗效更好.开始一周每日500mg,每日2次.以后每周增加500mg,至每日2g时作为维持量;疗效不佳时可增至每日3g,也可同时服用NSAIDs配合治疗.
【用法用量】
口服 成人常用量:初剂量为一日2～3g,分3～4次口服,无明显不适量,可渐增至一日4～6 g,待肠病症状缓解后逐渐减量至维持量,一日1.5～2g.
小儿初剂量为一日40～60mg/kg,分3～6次口服,病情缓解后改为维持量一日30mg/kg,分3～4次口服.
【不良反应】
血清磺胺吡啶及其代谢产物的浓度(20～40μg/ml)与毒性有关.浓度超过50μg/ml时具毒性,故应减少剂量,避免毒性反应.
1.过敏反应较为常见,可表现为药疹,严重者可发生渗出性多形红斑,剥脱性皮炎和大疱表皮松解萎缩性皮炎等;也有表现为光敏反应,药物热,关节及肌肉疼痛,发热等血清病样反应.
2.中性粒细胞减少或缺乏症,血小板减少症及再生障碍性贫血.患者可表现为咽痛,发热,苍白和出血倾向.
3.溶血性贫血及血红蛋白尿.缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者使用后易发生,在新生儿和小儿中较成人为多见.
4.高胆红素血症和新生儿核黄疸.由于可与胆红素竞争蛋白结合部位,致游离胆红素增高.新生儿肝功能不完善,故较易发生高胆红素血症和新生儿黄疸.偶可发生核黄疸.
5.肝脏损害,可发生黄疸,肝功能减退,严重者可发生急性肝坏死.
6.肾脏损害,可发生结晶尿,血尿和管型尿.偶有患者发生间质性肾炎或肾管坏死的严重不良反应.
7.恶心,呕吐,胃纳减退,腹泻,头痛,乏力等.一般症状轻微,不影响继续用药.偶有患者发生艰难梭菌肠炎,此时需停药.
8.甲状腺肿大及功能减退偶有发生.
9.中枢神经系统毒性反应偶可发生,表现为精神错乱,定向力障碍,幻觉,欣快感或抑郁感.一旦出现均需立即停药.
10.罕见有胰腺炎,男性精子减少或不育症.
【禁忌症】
对磺胺类药物过敏者,孕妇,哺乳期妇女,2岁以下小儿禁用.
【注意事项】
1.缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,肝功能损害,肾功能损害患者,血卟啉症,血小板,粒细胞减少,血紫质症,肠道或尿路阻塞患者应慎用.
2.应用磺胺药期间多饮水,保持高尿流量,以防结晶尿的发生,必要时亦可服碱化尿液的药物.如应用本品疗程长,剂量大时宜同服碳酸氢钠并多饮水.以防止此不良反应.治疗中至少每周检查尿常规2～3次,如发现结晶尿或血尿时给予碳酸氢钠及饮用大量水,直至结晶尿和血尿消失.失水,休克和老年患者应用本品易致肾损害,应慎用或避免应用本品.
3.对呋塞米,砜类,噻嗪类利尿药,磺脲类,碳酸酐酶抑制药及其他磺胺类药物呈现过敏的患者,对本品亦会过敏.
4.治疗中须注意检查:
(1)全血象检查,对接受较长疗程的患者尤为重要.
(2)直肠镜与乙状结肠镜检查,观察用药效果及调整剂量.
(3)治疗中定期尿液检查(每2～3日查尿常规一次)以发现长疗程或高剂量治疗时可能发生的结晶尿.
(4)肝,肾功能检查.
5.遇有胃肠道刺激症状,除强调餐后服药外,也可分成小量多次服用,甚至每小时一次,使症状减轻.
6.根据患者的反应与耐药性,随时调整剂量,部分患者可采用间歇治疗(用药二周,停药一周).
7.腹泻症状无改善时,可加大剂量.
8.夜间停药间隔不得超过8小时.
9.肾功能损害者应减小剂量.
【孕妇及哺乳期妇女用药】
1.磺胺药可穿过血胎盘屏障至胎儿体内,动物实验发现有致畸作用.人类中研究缺乏充足资料,因此孕妇应禁用.
2.磺胺药可自乳汁中分泌,乳汁中浓度约可达母体血药浓度的50%～100%,药物可能对乳儿产生影响;磺胺药在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的新生儿中的应用有导致溶血性贫血发生的可能.因此哺乳期妇女应禁用.
【儿童用药】由于磺胺药可与胆红素竞争在血浆蛋白上的结合部位,而新生儿的乙酰转移酶系统未发育完善,磺胺游离血浓度增高,以致增加了核黄疸发生的危险性,因此该类药物在新生儿及2岁以下小儿应禁用.
【老年患者用药】
老年患者应用磺胺药发生严重不良反应的机会增加.如严重皮疹,骨髓抑制和血小板减少等是老年人严重不良反应中常见者.因此老年患者宜避免应用,确有指征时需权衡利弊后决定.
【药物相互作用】
1.与尿碱化药合用可增强磺胺药在碱性尿中的溶解度,使排泄增多.
2.对氨基苯甲酸可代替磺胺被细菌摄取,对磺胺药的抑菌作用发生拮抗,因而两者不宜合用.
3.下列药物与磺胺药合用时,后者可取代这些药物的蛋白结合部位,或抑制其代谢,以致药物作用时间延长或毒性发生,因此当这些药物与磺胺药合用,或在应用磺胺药之后使用时需调整其剂量.此类药物包括口服抗凝药,口服降血糖药,甲氨蝶呤,苯妥英钠和硫喷妥钠.
4.骨髓抑制药与磺胺药合用时可能增强此类药物对造血系统的不良反应.如有指征需两类药物合用时,应严密观察可能发生的毒性反应.
5.避孕药(雌激素类),长时间与磺胺药合用可导致避孕的可靠性减少,并增加经期外出血的机会.
6.溶栓药物与磺胺药合用时,可能增大其潜在的毒性作用.
7.肝毒性药物与磺胺药合用,可能引起肝毒性发生率的增高.对此类患者尤其是用药时间较长及以往有肝病史者应监测肝功能.
8.光敏药物与磺胺药合用可能发生光敏的相加作用.
9.接受磺胺药治疗者对维生素K的需要量增加.
10.乌洛托品在酸性尿中可分解产生甲醛,后者可与磺胺形成不溶性沉淀物.使发生结晶尿的危险性增加,因此不宜两药合用.
11.磺胺药可取代保泰松的血浆蛋白结合部位,当两者合用时可增强保泰松的作用.
12.磺吡酮(sulfinpyrazone)与磺胺类药物同用时可减少后者自肾小管的分泌,其血药浓度升高且持久,从而产生毒性,因此在应用磺吡酮期间或在应用其治疗后可能需要调整磺胺药的剂量.当磺吡酮疗程较长时,对磺胺药的血药浓度宜进行监测,有助于剂量的调整,保证安全用药.
13.与洋地黄类或叶酸合用时,后者吸收减少,血药浓度降低,因此须随时观察洋地黄类的作用和疗效.
14.与丙磺舒合用,会降低肾小管磺胺排泌量,致磺胺的血药浓度上升,作用延长,容易中毒.
15.与新霉素合用,新霉素抑制肠道菌群,影响本品在肠道内分解,使作用降低.
【药物过量】
当每天用量达到或超过4g或血清药物浓度超过50μg/ml,不良反应或毒性反应增多.
1. 主要作用 作用于淋巴细胞,抑制磷脂酶A2的活性,使前列腺素和白三烯合成减少.
2. 抗炎作用 稳定溶酶体膜,抑制溶酶体酶的释放;抑制多形核白细胞的趋化核吞噬;降低过氧化物,组胺和纤维连接素的生成;降低血管内红细胞和血小板聚集及ADP诱发的血小板聚集.
3. 对免疫功能的影响 抑制单核因子的形成,抑制自然杀伤细胞的活性和成纤维细胞生长,抑制刺激性淋巴细胞的增殖反应,抑制抗原抗体的相互作用及免疫复合物的形成.
4. 对感染因素的影响 阻碍DNA酶对DNA的解聚和复制,从而抑制细菌和病毒复制.
5. 光保护作用 抑制皮肤受紫外线照射后所出现的DNA变性,胸腺嘧啶二聚体及抗DNA抗体的形成.
6. 其他作用 抑制IL-1和IL-2诱发的软骨变性等.
除用于治疗疟疾,阿米巴痢疾,华支睾吸虫病外,近年来常用来治疗SLE,RA,SS,DM,盘状红斑狼疮等自身免疫性风湿病,特别在治疗系统性红斑狼疮的皮肤损害和亚急性皮肤型红斑狼疮方面具有良好的临床效果.对盘状红斑狼疮的疗效显著,尤其是肾上腺皮质激素治疗失败的患者95%可以获得临床缓解,但停药后可以复发.
不良反应与防治:
1. 胃肠道 厌食,腹胀,腹部痉挛,腹泻,恶心呕吐,体重下降等.
2. 皮肤和头发 脱发,头发变白,皮肤干燥,银屑病的恶化,皮肤和头发色素增加,瘙痒,皮肤疹等.
3. 神经肌肉 痉挛性抽搐,头痛,失眠,不自主运动,肌无力,神经肌病,视觉适应障碍,神经质和易激动,精神病,前庭功能障碍,无力,耳毒性,倦怠等.
4. 眼部疾病 角膜沉积,复视,适应和会聚障碍,角膜反射消失,视网膜病变.
5. 其它 先天性缺陷,血液系统异常(白细胞减少,粒细胞缺乏,再生障碍性贫血,白血病等),心脏,转胺酶过高,过量可引起死亡(外周循环衰竭等).
有眼炎者慎用.每3-6个月行视力及心电图检查,并定期检查血,尿常规和肝肾功能.
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