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精神及神经疾病用药指导
发布时间: 05:27
药物基因组学主要研究基因如何影响个体对药物的应答。通过检测受检者的基因突变情况得知受检测者代谢酶、受体、转运体等的表型，通过不同表型对药代动力学（PK）和药效动力学（PD）的影响，预测一些药物疗效和不良反应风险。基于基因信息的个体化用药有助于实现收益最大化，风险最小化。精神科药物主要经过P450酶（CYP450）代谢，主要包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4等。这些代谢酶的表型不同，适用的药物剂量也不同。P450酶的活性由基因型决定，同时受抑制剂或诱导剂的影响，根据酶活性的不同，同一种酶可呈现不同的表型，包括EM（正常代谢型）、IM（中间代谢型）、PM（慢代谢型）、UM（超快代谢型）等。其中，经CYP2D6和CYP2C19代谢的药物最多，进行检测的意义也最大。药代动力学受CYP2D6表型影响的药物最多，研究表明抗抑郁药中的地昔帕明、丙咪嗪、多虑平、去甲替林、帕罗西汀、阿米替林、氟西汀、度洛西汀、米氮平、文拉法辛、安非他酮等药物的使用剂量都应根据CYP2D6表型作出调整；抗精神病药中的氟哌啶醇、甲硫哒嗪、奋乃静、利培酮、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑等亦是如此。CYP2C19参与了文拉法辛、依替唑仑、多虑平、安定、吗氯贝胺、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氯氮平、氯丙咪嗪、阿米替林、丙咪嗪等药物的代谢。在使用以上药物时，也应根据CYP2C19表型做出相应的剂量调整。慢代谢型患者由于酶活性降低甚至丧失，可能导致药物在体内蓄积从而产生不良反应；超快代谢型患者由于酶活性增高，可能导致药物清除加快，血药浓度降低，影响药物疗效。除了预测代谢酶对药物代谢的影响，药物基因组学还能通过基因多态性对受体、转运体等的影响预测精神疾病的治疗结局：因为药物基因表型对疗效影响较为明显，美国FDA已将药物基因组学纳入上市前早期临床研究评价和药品标签。FDA已经在超过160种药物的说明书中加入了基因组学信息，其中包括35种精神科药物。那么药物基因检测临床应用效果如何呢？国外一项精神科门诊重型抑郁障碍的药物基因检测支持治疗临床应用研究显示：药物基因检测指导治疗可显著改善抑郁症患者治疗结局！另有加拿大调查显示，168名使用过药物基因检测的临床医生中，超过八成认可基因检测对精神科用药的指导意义。扫二维码下载作业帮
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基因、营养物质的代谢途径和遗传病这三者间有什么关系
小哇小哇258
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基因突变可能会导致遗传病,部分遗传病影响营养物质的代谢,基因控制营养物质的代谢途径!
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扫描下载二维码据图回答相关问题：(1)左图所示人体内苯丙氨酸的代谢途径，数字分别代表三种酶。从图中可以看出：基因、营养物质的代谢途径、遗传病三者之间的关系是：＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿。（用流程图说明）（2）假设酶①为一条肽链，由n个氨基酸组成，则酶①基因的碱基数目至少为_____个（不考虑终止密码），酶①至少含有的游离的氨基和肽键数分别为______个、________个(各1分)。（3）如右图所示，Ⅱ1患苯丙酮尿症，Ⅱ3患尿黑酸症，Ⅱ4患血友病（上述三种性状的等位基因分别用P和p、A和a、H和h表示，它们位于三对同源染色体上）。一号和二号家庭均不携带对方家庭出现的遗传病基因。I4的基因型是。（4）请以遗传图解的形式，解释一号家庭生育出患有苯丙酮尿症孩子的原因。（5）Ⅱ3已经怀孕，生一个健康的男孩的几率是。为了避免生出患病男孩，可采取的有效手段是。（1）基因→酶→细胞代谢→性状gkstk（2）6n1（1分）n一1（1分）（3）PPAaXHXh（4）遗传图解见下图（4分）注：①全部回答正确得4分。根据本题题意的要求，学生若只解释子代出现苯丙酮尿症患者的原因就算正确。②缺少配子环节的表述则整个图解不得分。③亲代基因型、表现型不完整或不正确扣1分。④子代基因型、表现型不完整或不正确扣1分。⑤世代、符号的表述缺失或有错误均扣1分。（5）3／8产前诊断（基因诊断）广东省梅县东山中学2013届高三上学期期中生物试题答案
（1）基因→酶→细胞代谢→性状? gkstk （2）6n 　1（1分）　　　n一1 （1分） （3）PPAaXHXh? 　　　　　　（4）遗传图解见下图（4分）注：①全部回答正确得4分。根据本题题意的要求，学生若只解释子代出现苯丙酮尿症患者的原因就算正确。②缺少配子环节的表述则整个图解不得分。③亲代基因型、表现型不完整或不正确扣1分。④子代基因型、表现型不完整或不正确扣1分。⑤世代、符号的表述缺失或有错误均扣1分。（5）3／8 产前诊断（基因诊断）相关试题基因多态性对他莫昔芬治疗乳腺癌的影响与个体化用药进展_濮之晨_文库下载
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基因多态性对他莫昔芬治疗乳腺癌的影响与个体化用药进展_濮之晨
安徽医药AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal)·;
基因多态性对他莫昔芬治疗乳腺癌的影响与个体化用药进展
濮之晨，汪五三，徐
敏，谢海棠
(1．皖南医学院弋矶山医院临床药学部;2．皖南医学院药理学教研室;
3．安徽省芜湖市第二人民医院药剂科，安徽芜湖241000)
EＲ）阳性摘要：他莫昔芬（Tamoxifen）为人工合成的非胆固醇类抗雌激素药物，被广泛用于临床的雌激素受体（estrogenreceptor，
CYP3A4/5和SULT1A1等调节，乳腺癌患者防治，有显著的个体差异。他莫昔芬经肝药酶CYP2D6、这些基因的多态性现象是，导致临床治疗个体化差异的重要原因。该文就近年来药物基因多态性对他莫昔芬在乳腺癌治疗的作用与个体化用药进展情况
关键词：他莫昔芬；CYP2D6；CYP3A4/5；基因多态性；个体化用药
Genepolymorphismandpersonalizedmedicineoftamoxifenin
breastcancertreatment
PUZhi-chen1，WANGWu-san2，XUZhe1，etal
（1．InstituteofClinicalMedicine，YijishanHospital，WannanMedicalCollege；2．DepartmentofPharmacology，
WannanMedicalCollege，Wuhu，Anhui241000，China）
Abstract：Tamoxifenisasyntheticnon-cholesterolanti-estrogendrug，whichiswidelyusedintreatmentofestrogenreceptor（EＲ）positiveCYP3A4/5，SULT1A1andbreastcancerwithsignificantindividualdifferences．TamoxifeniscatalyzedbytheliverdrugenzymeCYP2D6，
soon，polymorphismofwhichcausesindividualdifferencesexistingintheclinicaltreatment．Thisarticleexpoundstheresearchprogressofgenepolymorphismandpersonalizedmedicineoftamoxifen．
Keywords：tamoxifen；CYP2D6；CYP3A4/5；genepolymorphism；personalizedmedicine辅助内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中的重要方式，乳腺
癌的化疗与体内激素水平密切相关。他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）又名三苯氧胺，为人工合成的非胆固醇类抗雌激素药
是内分泌辅助治疗乳腺癌的基础药物。TAM与雌激素受物，
体结合后，诱导改变受体的三维空间构型，阻止受体与DNA上雌激素有关反应成分相结合，使转录等过程不能正常进行，
［1］阻止雌激素发挥作用，抑制激素依赖性乳腺肿瘤细胞的生长，达到治疗乳腺癌的作用。同时TAM又是一种前体药物，
CYP2D6基因多态性对TAM代谢的影响CYP2D6
是催化TAM生成Endoxifen的关键酶。CYP2D6基因位于22
号常染色体上为隐性遗传，有70多种变异等位基因，从而
造成机体对药物疗效的显著个体差异。CYP2D6由497个氨基酸组成，有100多种等位基因变异。这些变异可以产生体内酶活性的差异变化，根据这些差异分为4种类型：弱代谢型（PM），中间代谢型（IM），正常代谢型（EM）和极快代谢型（UM）。PM等位基因没有CYP2D6酶活性，无蛋白表达，相关的等位基因为：*3/*4/*5/*6；IM等位基因CYP2D6酶活性较低，可能受损；EM等位基因CYP2D6酶活性正常；UM等位基因CYP2D6酶活性最高。
EM/EM或EM/PM基因型的个体中，其CYP2D6酶活性正常，称为正常代谢患者；PM/PM基因的个体，其CYP2D6酶被称为弱代谢患者；IM/IM或IM/PM基因型个转化能力弱，体中，其CYP2D6酶活性低于强代谢患者、但高于弱代谢患者，称为中间代患者。携带PM/PM基因型的乳腺癌患者服用TAM的Endoxifen血液浓度仅为携带EM/EM和EM/PM基因型患者的浓度1/5～1/3。研究药动学表明，携带IM/IM基因型的患者Endoxifen血浆浓度比EM/EM或EM/PM基因型的患者降低了50%。
CYP2D6*4，CYP2D6*5，同时，发现CYP2D6*3，
CYP2D6*6的杂合子或纯合子个体Endoxifen血药浓度是野TAM和4-hydroxyta-生型个体55%和25%，羟他莫昔芬（4-moxifen，HTAM）无显著差别，CYP2D6酶活性缺陷的基因患Endoxifen血药浓度降低［3-4］。基因超快代谢者体内Endoxifen
CYP2D6*4或CYP2D6*浓度明显高于其他种基因型患者，
10的中间代谢活性杂合型Endoxifen浓度高于其他慢代谢基
Endoxifen浓度呈现按基因型梯度现象［5］。因型，
在体内与雌激素受体（EＲ）亲和力低，需经过P450代谢活化
N-羟基-去甲基他莫昔芬（Endoxifen）和N-去甲基他莫生成4-昔芬发挥作用，其中Endoxifen治疗活性最强。
TAM被广泛的用于治疗乳腺癌患者，但同一药物剂量给不同病人服用，会造成药效和毒性出现个体化差异，少数病人会出现危险的不良反应。这种个体化差别不能完全以肝肾功能、年龄、生活方式或合并用药及病人依从性来解释，此时遗传因素起着重要决定因素。个体化用药，充分考虑每个病人的遗传因素、性别、年龄、体重、生理病理特征以及正在服用的其它药物等综合情况的基础上制定安全、合理、有效、经济的药物治疗方案。本文就近年来药物基因多态性对TAM在乳腺癌治疗的作用与个体化用药进展情况综述。1
基因多态性对TAM代谢及疗效的影响1．1CYP2D6基因多态性对TAM的影响
基金项目：国家自然科学基金（No）；安徽省卫生厅临床医学
应用技术重点项目（No）
作者简介：濮之晨，男，硕士研究生
通信作者：谢海棠，女，研究员，硕士生导师，研究方向：定量药理学和临
E-mail：xiehaitang@sina．com床药理学，
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从而影响他莫昔芬的代谢, 使携带不同基因型的乳腺癌病人对他莫昔 芬的治疗...体差异,CYP2D6 基因多态性在其中起重要作用,现就这方面的研究 进展综述如下。...陈昕晟, 环氧化酶陈 真( 1081 ) 基因多态性对他莫昔芬治疗乳腺癌的影响与个体化用药进展 ……… 濮之晨, 汪五三, 徐, 等( 1083 ) 嗜酸性粒细胞增多症...方面的进展和应用鉴定出多种影响肿瘤药物治疗的遗传...他莫昔芬 与 是雌激素受体(ER) 阳性乳腺癌患者...酶基因多态性对肿瘤药 物反应及个体化用药的影响。...P450酶系中的一种重要的药物代谢酶,CYP2D6基因的遗传变异可导致CYP2D6酶活性的不同,从而影响他莫昔芬的代谢,使携带不同基因型的乳腺癌病人对他莫昔芬的治疗反应...乳腺癌内科治疗及其进展 中国医学科学院中国协和医科...1.2 辅助内分泌治疗 他莫昔芬(TAM)是辅助治疗应用...DNA 修复基因多态性对化疗敏感性及患者预后的影响...他莫昔芬是乳腺癌内分泌治疗应用最为广泛的药物, 但是该药物治疗的乳腺癌患者在药物反应及毒副反应方面具有明显的个体差异, CYP2D6 基因的多态性与他莫昔芬的药物...乳腺癌术后靶向治疗及新辅助化疗的临床研究进展_基础...对肿瘤细胞有很强的靶向性,故又被 称为选择性靶向...(他莫昔芬),绝经后的患者一般采用第 三代芳香化酶...指导下的靶向药物治疗被认为是未来肿瘤个体化用药的 ...进展期乳腺癌初次治疗有效率约 30% , 再次治疗 则...例如他莫昔芬、 来曲唑或 氟维司群等抗雌激素...易感基因和单核苷酸多态性与乳腺癌关系的研究进展1 ...对细胞周期调控 、 基因转录调控 、 蛋白质泛素化 ...他莫昔芬能降低 遗传性乳腺癌的 IBTR和CBC(P=0....蒙脱石散的合理应用_文档库
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蒙脱石散的合理应用
蒙脱石散的合理应用（《药物不良反应与临床合理用药文丛》龙加良转载）
蒙脱石散又名必奇、复合硅铝酸盐、蒙脱石、思密达等。蒙脱石散主要成分为八面体蒙脱石的多层结构微粒。因疾病不同蒙脱石散的服药时间也不同，治疗胃炎、结肠炎、肠易激综合征时应当选择饭前服用；腹泻患者宜于两餐之间服用；胃食管反流、食管炎患者应当选择饭后服。蒙脱石散口服后，药物均可均匀地覆盖在整个肠腔表面，并维持6个小时。胃炎、结肠炎、肠易激综合征主要是有黏膜糜烂和出血，饭前服用可以降低肠腔过分敏感的作用，加强、修复黏膜屏障。而腹泻患者两餐之间服用有固定、清除多种病原体和毒素的作用，吸附消化道内气体和各种攻击因子，将其固定在肠腔表面，使之失去致病作用，而后随肠蠕动排出体外，可维护消化道的正常生理功能。胃食管反流、食管炎患者饭后服用蒙脱石散，能覆盖在整个胃及食管黏膜表面，减轻炎症反应，减少胃液分泌。促进吸收功能。
正确服用方法：将蒙脱石散倒入50ml温水中充分稀释，摇匀服用。不能将蒙脱石散直接倒入口中用水冲服或用水调成糊、丸状服用，以免造成蒙脱石散在消化道黏膜上分布不均，而影响其疗效。（第一期临床药讯）
坚持合理用药是确保用药安全的关键（中南大学临床药理研究所供稿）
据美国权威杂志开展的大规模人群调查和世界卫生组织的专项调查，均发现药物安全性问题是住院病人致死最重要的原因之一（居于全部死亡原因的第五位），引起了人们对临床合理用药的高度重视与关注。
不可忽视的问题是当前临床医生用药的盲目性很大，往往缺乏严格的科学论证和严密的临床观察。目前，临床实践中普遍采用传统的经验性“同病同药”的给药方式，难以体现个体间的差异，导致许多病人需要通过长时间观察和大量检测才能找到最佳给药方案。这种经验性用药方式，不但可能延误最佳治疗时机，而且增加了病人的痛苦和经济负担。比如，抗凝药华法林的个体差异明显，过量可以出现致命性出血，但剂量过低则有血栓风险。因此，在给病人处方服用华法林时，需要通过监测国际标准化比值（INR）来调整用量。如果能根据病人的个体差异，制定“量体裁衣”式的个体化用药方案，会具有更好的有效性和更低的不良反应发生率。
药物基因组学已经证实，个体差异来源主要是个人的基因背景和所处的环境因素不同。其中基因背景往往是决定性的因素。对于同一种药物，根据各人的基因型不同，可将人群分为超快代谢者、快代谢者和慢代谢者等3种不同的代谢类型。药物在慢代谢病人体内代谢慢，其清除速度就会下降，在常规剂量用药时可能会导致药物在体内蓄积，因而可能会出现明显的不良反应；二在超快代谢病人服用时，药物的有效性可能明显降低；同样的药物只有在快代谢人群中应用，才能产生预期的疗效。
临床药理学家们多年来通过对药物代谢动力学和药物效用动力学的研究，终于发现了人群中药物代谢酶的多态性（基因型）规律，进而研制出了用于识别个体差异靶标的检测技术。根据患者基因分型或表达量的高低，医师可以有针对性地选择药物，并确定适合病人的用药剂量。有研究发现，造成华法林个体差异的部分原因是某些基因的突变。目前，研究人员就试图通过建立华法林剂量调整模型，来提高抗凝初始阶段给药的精确性。
个体化用药举例
奥美拉唑的个体差异
药物代谢基因型不同
超快代谢者
基因型分布频率
奥美拉唑剂量
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