医疗健康产业研究系列之 | 心血管器械市场深度分析
本文转自民生医药：吴汉靓/刘淼/蔡明子/王枭/刘闯
心血管疾病逐年上升，药物和器械需求增加
心血管疾病是世界第一大死亡因素，在我国死亡人数逐年上升。相关药物长期应用于高风险人群，效果良好。但由于生活节奏变化，长期预防控制困难，目前急性冠状综合征比例上升，病死率持续下降。
对于部分重症患者，手术和医疗器械仍是唯一选择。国内冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路手术数量不断增长，相关市场持续扩张。
血管支架研发加速，不同路径交由市场检验
国际上由雅培和波士顿科学作为支架系统研发的主流代表，分别采取全生物降解的PLA技术路线和关注支架内皮化的表面处理/部分降解路线。
全降解PLA路线本身仍面对机械强度、代谢产物引发血管狭窄等问题，操作不易，术后支架内血栓问题不低于传统药物洗脱支架，同时价格较高，市场推广或有赖于进一步研发改进。
国内企业研发实力较强，除乐普医疗在PLA全降解支架临床进度国内领先外，其他企业采取表面纳米工艺处理、可降解药物涂层、新洗脱药物开发、金属可降解支架等多种路线，研发成果频出。
心血管疾病——最应得到控制的死亡因素
心血管疾病死亡率高，严重影响国民健康
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）指的是与心脏或血管相关的疾病。通常包括冠心病、脑血管病/中风、高血压性心脏病、风湿/类风湿性心脏病、先天性心脏病、动脉瘤、心肌病变、心内膜炎、深静脉血栓和肺栓塞以及周围末梢动脉血管疾病等。
CVD是世界范围的头号健康杀手，根据WHO估计，CVD已成为全球的头号致死因素，每年死于心血管疾病的人数多于任何其它疾病/事故。WHO估计在2012年有1750万人死于心血管疾病，占全球死亡总数的31％，其中740万人死于冠心病，670万人死于中风。特别是在1600万由非传染性疾病导致的七十岁以下死亡中，有高达37%由心血管疾病造成。
图1：心脑血管疾病是我国城市第一大致死因素
资料来源：统计局，民生证券研究院
图2：心脑血管死亡率继续上升趋势（例/十万人）
资料来源：统计局，民生证券研究院
心脏病发作和中风的病因通常由多个危险因素共同导致。常见的危险因素包括：吸烟/二手烟危害、不健康饮食/过度肥胖、缺乏身体活动、滥用酒精、高血压、糖尿病和高脂血症等等。其中大多数因素是可以被预防的，但由于现代生活节奏和长期管理困难，使得CVD成为最不必要的死亡因素之一。据研究报告，在欧洲到2020年每年由心血管疾病造成的经济损失将达到1620亿美元。我国以北京地区为例，心血管病伤残损失寿命总量据估计为人年，即每千人残损失寿命23.99人年，严重影响居民身体健康和始终供不应求的公共卫生资源。
WHO认为各国政府可以通过执行全面战略预防主要的心血管疾病危险性因素，并对心血管疾病患者或者高危人员（因存在一种或多种危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症或原先患有的疾病）提供咨询和适当的早期药物管理。WHO数据统计表明，我国及其他西太平洋发展中国家中，同时具备吸烟、高胆固醇、糖尿病和高血压的中老年人群与心血管风险事件有较高的相关性，应该特别加强预防性管理和日常控制。
图3：西亚太发展中国家心血管疾病风险（胆固醇可测情况）
资料来源：WHO，民生证券研究院
图4：西亚太发展中国家心血管疾病风险（胆固醇不可测情况）
资料来源：WHO，民生证券研究院
药物治疗长期应用，手术器械不断进步
目前，心血管疾病主要依靠药物治疗，患者普遍习惯于相关慢病管理流程。药品厂家收益高，创新药物不断出现，现有药物效果亦已得到多年临床验证。特别是阿司匹林，除了镇痛、消炎、解热之外，长期低剂量服用可预防心脏病、中风和血栓，延缓心血管疾病发病进程。同时阿司匹林药片的生产工艺成熟、售价低廉，已成为第三世界国家广泛使用的常用药，每年全球消费量超过四万吨。
表 1：部分心血管类疾病药物
资料来源：民生证券研究院整理
出于安全和经济性考虑，大多数情况下医患双方均倾向于药物和保守治疗。但在特殊情况下，对于重症患者，特别是心脏本身遭到器质性、非可逆侵害的患者，药物应用也有其局限性。必要时手术及相关手术器械的使用亦比较成熟。除先天性缺损等不得不采用的情况外，由于粥样动脉硬化导致冠状动脉病变、心脏瓣膜严重受损等，介入治疗甚至心脏手术、心脏移植等直接治疗手段已成为患者的必要选项。
目前在临床上，对药物控制不良的血液动力学不稳定或心原性休克、危及生命的心律失常/停搏、心肌梗死并发症、急性心力衰竭等进行紧急皮冠状动脉介入治疗；对显著左主干狭窄或涉及狭窄近端血管病变等情况进行冠状动脉旁路手术（搭桥）；终末期心力衰竭或严重冠状动脉疾病且药物和手术治疗无效时考虑心脏移植等。
图5：常见心外手术种类
资料来源：民生证券研究院整理
血管支架，研发取向决定未来市场
血管支架历史悠久，国内应用持续增长
PCI即经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention），早在上世纪六十年代就有所阐述。自1977年Andreas Gruentzig首例成功手术以来，PCI技术不断进步，为人类心脏健康提供了重要保障。早期PCI主要通过球囊血管成形术这一方式操作。球囊血管成形术通过机械导管引入气球至血管狭窄处，通过机械方式扩张，一次性打开闭塞血管。手术本身效果良好，大多数患者在术后血液灌流明显加快。
但由于PCI手术中机械打开的压力造成了进行手术的狭窄区血管的血管壁内、中膜组织受损以及动脉粥样斑块的断裂，发展成血管壁张力减退。人体自发的受损修复反应使得狭窄区血管内膜纤维细胞增生，最终造成血管再狭窄。因此，1986年进一步发明了血管内壁支架，作为PCI基本操作的有效补充。
目前支架（全称为血管内壁支撑器）已成为PCI治疗的主要手段。通过支架的无力支撑维持术后血管扩张状态，同时减少损伤修复影响，可以在较长的时间内防止血管收窄。支架一般采用特殊的合金，制成不同结构的圆筒形，经导管植入于血管狭窄病变处，通过球囊过账，保持血流通畅，增大灌流。
在我国医疗器械领域中，血管支架是目前国产化率不断提升，研发成果频出的重要领域。随着相关病例的不断上升，手术总数和器械市场不断扩张。目前血管支架总需求高，同时进口替代过程已基本完成，业内公司技术普遍提升。在同质化竞争日益激烈的同时，不同公司选择了不同的研发策略试图出奇制胜。
图6：我国PCI手术数量增长较快
资料来源：全国介入心脏病学论坛，民生证券研究院
图7：冠脉支架市场规模不断上升
资料来源：垠艺生物公开转让说明书，民生证券研究院
近几年来，国家食药监总局先后出台了一系列的法规文件，加大了血管支架领域公司和产品的审批力度。同时，随着国产心脏支架市场占比不断上升和招标价格受限下降，心脏支架的价格距本世纪初已下降一半以上。竞争加剧的同时，血管支架带来的长期服药需求，以及并未完全解决的支架内血栓问题，为市场研发提出了新的方向。
研发创新竞争激烈，国内药物洗脱支架跟随主流
为增加产品竞争力，目前相关业内公司依旧保持了高额的研发投入趋势。在国际上，血管支架主要由雅培、波士顿科学、美敦力等巨头所垄断。在产品更新换代方面，除雅培已推出新一代全吸收式生物血管支架外，市场上仍旧以药物洗脱支架及相关变种作为主导产品。在国内，国产药物洗脱支架已占使用总数的八成以上。
图8：雅培将全吸收支架视为血管支架的全新一代产品
资料来源：Abbott，民生证券研究院
最早的支架，也是目前大多数支架的结构基础是金属裸支架（Bare Metal Stent，BMS）。金属（早期以不锈钢为主）的延展性和支撑性构成了维持支架物理性扩张的基础。但是金属裸支架本身的组织不相容性导致了对患处的长期刺激，特别是表面处理不够等问题破坏血管内壁平滑结构。同时炎症反应刺激内皮细胞，导致血管再狭窄和支架内血栓，相关术后恢复问题依旧突出。
为解决这一问题，药物洗脱支架（Drug-eluting Stent，DES）应运而生。药物洗脱支架以金属裸支架作为结构基础，在其上附着有生物相性较好的涂层和缓释药物，减少对血管壁刺激的同时抑制内膜纤维细胞增生。目前主流应用的洗脱药物包括紫杉醇、雷帕霉素（含依维莫司）等。
根据目前的临床研究，雷帕霉素仍是药物洗脱支架的主流。紫杉醇仅在雷帕霉素过敏的情况下进行考虑，本身应用在消退。除此以外，依维莫司作为雷帕霉素衍生物，临床应用良好，目前更多为进口产品所采用。现有药物洗脱支架已使患者基本摆脱了长期的药物需求。
三氧化二砷作用机理类似于雷帕霉素，都是通过短期抑制内皮细胞急速增生，长期辅助支架融入血管内层，被内皮细胞覆盖达到稳定内皮化。三氧化二砷部分降解支架是美中双和独有的创新产品，但其目前新的临床研究主要集中在国内，国际认可度和推广仍面临较高阻力。
虽然药物洗脱支架较为成功的解决了再狭窄问题，但金属支架长期存在于血管之中，本身对于血管壁内皮重构仍有负面作用，对于血管的正常收缩舒张亦有一定影响。特别是当支架原位的血管再狭窄发生时，原有的金属支架内部难以展开新的支架，为二次治疗增添了障碍。
针对药物洗脱支架的问题，一个解决方案是使固体支架在完成使命后逐渐消失。雅培（Abbott）选取人体可吸收材料，试图使得支架主体在2-3年的时间内逐步降解，最终除支架边缘的铂金指示物外不在血管中残留任何成分。
图9：雅培Absorb GT1生物可降解血管支架随时间逐步降解
资料来源：Abbott，民生证券研究院
内皮化是研发最终目标，路径选择仍有争议
雅培的Absorb GT1是目前唯一获得美国、欧洲上市许可的完全可降解支架。与在欧洲2011年即获批上市不同，Aborsb在美国FDA的申请之路多有波折。虽然最终临床结果证明Absorb GT1在血管直径大于2.5mm的患者体内与药物洗脱支架基本一致，但相关安全性的质疑远未停止。临床数据中主要心脏不良事件发生率和支架内血栓发生率虽统计不显著，但仍高于药物洗脱支架。
真正最早应用于人体的是日本研发的玉井-伊垣支架（Igaki-Tamai支架），也属于可降解PLA材质，生产商是京都医疗设计有限公司。该支架系统同样面临着注册难题，欧洲临床研发之路颇为不顺。自1998年首例成功手术以来，Igaki-Tamai支架已经过多年随访，随访结果显示支架完全被吸收，死亡病例并不高。但目前该系列仅有以Igaki-Tamai为基础的REMEDY生物可降解周边血管支架成功获批上市，在欧洲用于下肢血管支架手术使用。
图10：Igaki-Tamai支架是最早应用于人体的可降解支架
资料来源：京都医疗设计株式会社，民生证券研究院
从目前的研发状况来看，可降解支架基本是在成熟的药物洗脱支架基础上研发而来，主体在于材质创新。雅培的Absorb GT1系统于美国当地时间日获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准。其短期临床结果与雅培早先的主流药物洗脱支架Xience相似。Absorb使用与Xience相同的表面结构（即雅培注册的Multi-link式样），同时沿用Xience的依维莫司（everolimus，即雷帕霉素sirolimus的衍生物）作为洗脱药物。
值得注意的是，可降解PLA路线本身有诸多问题。PLA（polylactic acid）是聚乳酸的简写，在生物医学工程上已被应用于手术缝合线、骨钉、骨板等领域。PLA在人体内可逐步降解为可溶性的乳酸，经过半年到两年左右降解完毕。但机械强度、代谢产物等问题一直困扰PLA可吸收支架。
表 2：PLA支架主要问题
资料来源：民生证券研究院整理
其实从长期效应来看，金属支架残留最主要的问题是影响血管术后正常收缩，但这一因素并非在所有患者身上都是决定性影响。特别是对于适合球囊扩张的分支血管以及更适合冠状动脉旁路移植（心脏搭桥）多支血管病变/单支长程血管病变。在所有情况下都追求血管支架有良好的表现有过分苛求之嫌。
即使不考虑目前Absorb等完全降解支架高昂的价格，相对而言支架放置后血管是否能较快的成功内皮化才是真正的检验标准。快速内皮化有助于防止血管再狭窄和支架内血栓形成，更有效保护患者长期的生命安全。
图11：有临床试验表示SYNERGY支架系统相比Absorb内皮化更快
资料来源：Kazuyuki Yahagi et al.，民生证券研究院
从国际上看，波士顿科学的SYNERGY支架系统就采用了与雅培不同的实施路线。Synergy于2012年在欧洲获批上市，稍早于Absorb于2015年10月在美国获批。与Absorb的研发路径类似的是，Synergy亦大幅沿用了波士顿科学前代DES产品PROMUS Element的相关工艺，包括结构和缓释药物。
与Absorb的完全吸收不同，Synergy最终残留较薄的金属支架，可称之为不完全可降解支架。Synergy的金属支架部分最终会被内皮化的血管内壁细胞所包裹，减少支架对患处的刺激，从而规避支架内血栓的形成。相对Absorb而言，Synergy更为传统，关注的是一直作为研发焦点的表面处理工艺，选择了对表面涂层模式和药物释放时间控制进行创新而非彻底改变支架状态。
Synergy在结构上同样沿用了波士顿科学自身早先的PROMUS系列的金属底架的基本结构，以极薄（74微米）的铂铬合金作为结构基础，使用比一般涂层更薄（4微米）的可降解PLA作为药物释放涂层，替换PROMUS系列的表面聚合物涂层置于合金骨架表面（与血管壁接触的管腔面）。
Synergy的PLA涂层在安装后3个月的时间即基本降解完毕，这一降解速度高于目前同类产品，同时随聚合物降解可有效释放洗脱药物，减少对内皮组织的不当刺激。这些特点都显示了Synergy立足于血管内皮化的研发导向。
国产支架企业加强研发，最终结果由市场检验
与雅培和波士顿科学的分歧相应，国内企业研发路径也主要有两种：以乐普医疗为代表的技术研发型企业追随雅培，借助自身已有的成熟DES工艺和结构，以PLA可降解材料和完全可降解支架为主要研发方向；以美中双和为代表的另一种工艺研发型企业选择在现有药物洗脱支架的基础上进行进一步研发改造，改善表面处理、药物释放或其他工艺，提升内皮化效果。
我国国内目前以药物洗脱支架DES为主，相关技术水准已与国际水准接近。国内主流DES洗脱药物主要采用雷帕霉素（乐普医疗等）、紫杉醇（垠艺生物）、三氧化二砷（美中双和）三种。
图12：药物洗脱支架占我国血管支架超九成
资料来源：全国介入心脏病学论坛，民生证券研究院
图13：急性冠状综合征比例上升，病死率持续下降
资料来源：霍勇等，民生证券研究院
表 3：2014年各省级地区冠心病介入治疗情况
资料来源：霍勇等，民生证券研究院
乐普医疗等企业跟随雅培的研发进度较为积极。目前乐普医疗临床速度最快，可降解支架进入特别审批程序，有分析认为可望于2018年上半年成为国内首家获批品种，公司自身准备在欧洲进行临床试验，对尽早在国内上市抱有信心。
除了乐普以外，复旦大学附属中山医院心内科主任、中国科学院院士葛均波教授牵头的XINSORB也进入了创新医疗器械特别审批程序。葛均波教授被认为是国内最早进行的完全可降解支架研发。XINSORB基本工艺与Absorb相类似，采用PLA为支架材料，同样在两侧有定位标识。
全降解支架除了PLA研发路线以外，金属降解支架路线也是主流研发方向。国内上海交大、中科院金属所等均有开展相关研发工作。该路径包括镁合金支架、铁基支架等，相对PLA而言机械性能和显影性更好，但降解速度不易控制，同时金属离子在体内副作用有待研究。其他高强度可降解有机高分子材料也有小规模研发涉及。
在国际上，德国Biotronik（百多力）公司的DREAMS系列支架是最早研发的金属可降解支架。DREAMS以可被吸收的镁离子金属作为基础，覆盖有生物可降解的聚合物/抗增生Limus药物涂层，最终在血管内完全降解。
表 4：金属可降解支架主要性能对比
资料来源：Biotronik，民生证券研究院
另一条主要研发路线以吉威医疗为代表，保持了不能降解的刚性骨架，更为关注支架植入后血管内皮化的情况。吉威医疗的爱克塞尔（EXCEL）支架在技术路线上类似波士顿科学的SYNERGY，在不锈钢上覆盖单面可降解药物涂层。
微创医疗的Firehawk冠脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统（Target Eluting Stent，TES）也采取了这一路线。Firehawk被公司称为“全球第一及唯一的靶向洗脱支架系统”，主要思路是减少药物涂层面积和药物总量，平均金属覆盖率14.0-16.1%。公司称该支架为全球最低载药量支架，通过“同类产品1/3载药量获得相同的有效性”。在结构上与EXCEL、SYNERGY相似，通过金属支架血管壁侧定向凹槽，借助3D打印进行药物填充，以控制药物释放、减少载药和聚合物装量，加速血管内皮化。
此外，更为稳定的药物释放工艺、血管壁侧金属支架纳米处理、金属支架直接连接释放药物去除有不良影响的高分子层等等研发路径均有国内支架生产企业予以研发，以血管更快内皮化为导向的产品在临床上也有不俗的表现。
以Absorb和SYNERGY为代表的全降解和金属结构支撑加强表面处理两大主流方向各有优劣，更新研发仍在展开。从现有技术发展和临床效果来看，PLA全降解不能完全解决相关问题。未来更新换代的全降解支架和金属基础支架谁将最终胜出，仍要靠临床和市场检验。
人工心脏研发取得进步，或解决“核心”问题
人工心脏一直是心血管领域的明珠。自1937年苏联科学家Vladimir Demikhov首次为狗安装人工心脏以来，关于人工心脏的研究工作一直受到学界和各国主管机构重视。1952年，第一例成功应用于人体的人工心脏Dodrill-GMR被应用于韦恩州立大学哈伯医院的一次心脏外科手术中暂时代替左心室功能。1964年，NIH（美国国立卫生研究院）正式启动人工心脏项目。1966年，第一台部分人工心脏（LVAD，用于辅助左心室功能）植入手术成功。1969年，首个整体人工心脏（total artificial heart，TAH）在德克萨斯心脏研究所成功用于心脏移植前代替患者原先心脏行使功能。
目前，大多数人工心脏仍用于为重度心脏病患者获得成功的心脏移植手术前暂时使用。但随着技术进步，人工心脏应用效果改善，患者存活率逐渐上升，部分患者长期使用人工心脏长达数年。
图14：美国（部分）整体人工心脏移植一年期生存率
资料来源：Intermacs，民生证券研究院
现有人工心脏已摆脱了之前复杂的辅助设备。目前SynCardia的人工心脏可以通过便携设备使患者独立活动，在家进行电量补充，甚至可以进行轻度锻炼等活动，给予患者更好的生存体验和体能储备。
图 15：SynCardia人工心脏可使用便携电源并支持适度运动
资料来源：SynCardia，民生证券研究院
除了整体人工心脏外，辅助人工心脏应用更为广泛。辅助人工心脏包括左心辅助（LVAD）、右心辅助（RVAD）、双心辅助（BiVAD）三种，对左右心室进行搏动辅助，用于不同的病情。
辅助人工心脏技术相对成熟，患者适应更好，部分（特别是LVAD）已被用于患者终生治疗。相对完整人工心脏而言，辅助人工心脏产品更为便宜、技术路线和手术难度更低，患者生存率更高。但辅助人工心脏需在保留患者心脏的状态下植入，对患者的病情发展有所要求，限制了辅助人工心脏的进一步广泛使用。
图16：人工心脏植入数量逐年上升（Intermacs数据）
资料来源：Intermacs，民生证券研究院
图17：美国（部分）辅助人工心脏移植一年期生存率
资料来源：Intermacs，民生证券研究院
辅助人工心脏目前主要亦应用于心脏移植前间歇的短时间代替作用。已有部分患者使用辅助人工心脏作为心脏恢复期辅助设备，最终可经二次手术去除辅助人工心脏恢复健康。同时随着技术进步，越来越多的患者经评估建议使用辅助人工心脏长期生存，更为便捷长效近似于起搏器的辅助人工心脏成为发展方向。
图18：美国（部分）人工辅助心脏用途情况
资料来源：Intermacs，民生证券研究院
表 5：主要人工辅助心脏产品
资料来源：民生证券研究院整理
心脏移植手术高度依赖捐献者。目前各国心脏捐献者总数仍旧缺乏，心脏手术数目增长长期停滞。在短期捐献心脏供应难以满足日益增长的心源需求，非人体培养的其他生物心脏的技术瓶颈和伦理问题尚未解决。
在可预见的未来，人工心脏设备的重要性将会继续上升。随着技术改进和产品价格进一步下降，全球市场有望继续保持高速增长。我国创新性企业目前已进入心脏起搏器和人工瓣膜等高新领域，未来介入人工心脏研发竞争可期，相关技术进步将为心血管医疗器械企业带来新的机会。
图19：心脏移植手术主要集中在美国和欧洲
资料来源：J Heart Lung Transplant，民生证券研究院
图20：美国心脏捐献者来源分布与采用率
资料来源：K.K.Khush et al.，民生证券研究院
图21：美国心脏捐献者数量趋向稳定
资料来源：K.K.Khush et al.，民生证券研究院
投资策略与建议
目前我国上市公司中，相关支架企业研发实力强劲，在相关领域紧跟国际巨头。技术和管理进步较快，国内市场表现不逊于外国市场，并初步布局海外市场。特别是在国内药物洗脱支架领域，国内产品表现良好，已占有八成以上份额。
国家对支架等高价值医疗器材行业一方面严格质量监管，提高进入门槛；一方面加强支持，出台了多部相关政策，如发改委将球囊扩张导管和心脑血管支架、人工瓣膜列入战略性新兴产业重点产品指导目录，国务院《中国制造2025》也将全降解血管支架等高值医用耗材列入发展重点。
「本文仅代表作者个人观点，不代表科技投立场」
责任编辑：
声明：本文由入驻搜狐公众平台的作者撰写，除搜狐官方账号外，观点仅代表作者本人，不代表搜狐立场。当前位置： >>
Cios Alpha使用理由
移动中 C 适合我科室理由说明西门子 Cios Alpha 首次采用了全视野平板探测器技术，为科室提供了 更加突出细节、无失真的临床图像。完美的全视野平板技术,准直器独特的跟 踪图像旋转提供提供最大的视野,即时旋转图像，依然可以多出 25%图像覆 盖面积。所以手术中可以在任何情况下得到完整的临床图像。Cios Alpha 出 色的全能性和高效性，在临床学科系统中可以覆
盖整个相关的血管外科成像。 外周血管介入治疗：外周动静脉疾病、腔静脉疾病、主动脉疾病。Cios Alpha 将无缝地集成到工作流程当中。Cios Alpha 使用优势 1.随着医院的发展，血管外科介入手术越来越多，移动中 C 的引入可以大 大解决综合介入科手术日不够用带来的诸多问题。 2.中型血管造影机购置相对简便：功率低，放射线剂量小，不需要申报购 置证，场地要求不高，4m*4m 大小即可。 3.中型血管造影机能满足绝大部分血管外科腔内手术的需要。 4.成本相对较低，利用率高，预期效益很好。Cios Alpha 临床优势 一.大动脉夹层、动脉瘤的介入治疗 1.扩张真腔，促进假腔血栓化 2. 支架植入术治疗胸主动脉夹层 二.外周血管疾病的介入治疗1. 支架植入术治疗肾动脉狭窄 2. 肾动静脉瘘的介入治疗 3. PTA(经皮 血管腔内成形术)治疗锁骨下静脉狭窄 4. 咯血的介入栓塞治疗 三.糖尿病足的介入治疗 1. 超选择性溶栓 2. 球囊扩张及支架植入术 四.下腔静脉滤器的植入 预防其他部位游离栓子进入肺动脉，引起肺动脉栓塞经皮冠状动脉介入治疗术后支架内再狭窄的遗传学与表观遗传学研究进展
作者：[1]&单位：广东省人民医院(广东省心血管病研究所)[1]&&
文章号：W<font color=#1232&&
文字大小：
［摘要］冠心病是人类最主要的死亡原因之一，也是消耗巨大医疗资源的疾病。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention , PCI）是冠心病治疗的重大进展之一。然而，支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）是PCI治疗所面临的重大挑战。尽管药物支架减少了ISR的发生，再狭窄发生率仍约为5％～10％。支架后血管内皮细胞过度增生和平滑肌细胞移行是支架术后再狭窄的主要原因。再狭窄个体差异的确切机制还不完全明确，可能是多种原因造成的。除了高年龄、吸烟、糖尿病等会增加再狭窄率外，越来越多的研究发现遗传因素和表观遗传学因素对疾病的进展有着重要影响。本文中我们主要对冠心患者PCI术后发生支架内再狭窄的遗传学和表观遗传学研究做一综述，以期初步确定冠心病患者PCI术后再狭窄发生的遗传危险因素。
［摘要］冠心病是人类最主要的死亡原因之一，也是消耗巨大医疗资源的疾病。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention , PCI）是冠心病治疗的重大进展之一。然而，支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）是PCI治疗所面临的重大挑战。尽管药物支架减少了ISR的发生，再狭窄发生率仍约为5％～10％。支架后血管内皮细胞过度增生和平滑肌细胞移行是支架术后再狭窄的主要原因。再狭窄个体差异的确切机制还不完全明确，可能是多种原因造成的。除了高年龄、吸烟、糖尿病等会增加再狭窄率外，越来越多的研究发现遗传因素和表观遗传学因素对疾病的进展有着重要影响。本文中我们主要对冠心患者PCI术后发生支架内再狭窄的遗传学和表观遗传学研究做一综述，以期初步确定冠心病患者PCI术后再狭窄发生的遗传危险因素。 365医学网 转载请注明［关键词］经皮冠状动脉介入治疗； 支架内再狭窄； 遗传学； 表观遗传学 &&& 经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）自20世纪80年代中期应用于临床以来，已经成为治疗冠心病的主要手段。通过重建缺血部位血运，PCI能明显改善冠心病患者的心肌缺血症状，心功能可获得不同程度改善，生活质量得到提高，降低血管事件的发生率。然而，PCI中支架的植入会使血管内皮细胞的完整性遭到破坏，导致血管内膜过度增生，血管重塑及血管的弹性回缩，进一步形成支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）。ISR已经严重影响了支架血管成形术后的远期通畅率，成为PCI术治疗所面临的重大挑战[1]。在目前的研究中，再狭窄通常指在术后3至6个月内冠脉造影示原扩张血管段狭窄＞50％。尽管药物涂层支架减少了ISR的发生，但其发生率仍有5％～10％[2]。且PCI治疗的冠心病患者基数大，产生大量ISR患者。因此，确定ISR发生的遗传标记物和危险因素以寻找对ISR行之有效的防治方法具有重要的意义。再狭窄发生的确切机制还不完全明确，除了高年龄、吸烟、糖尿病等会增加再狭窄率外，越来越多的研究发现遗传因素和表观遗传学因素对疾病的进展有着重要影响[1, 3-5]。 365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明1 再狭窄发生主要机制 365医学网 转载请注明&&& PCI后再狭窄的发生机制尚不明确，但目前的研究主要认为支架内再狭窄的主要机制是血管内膜的增生反应[6]。支架使血管内皮损伤及促使炎症反应发生，启动了局部血栓形成，炎症反应又可加重血管内皮的损伤程度。血液细胞释放各种生长因子及炎症介质刺激血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，SMC）过度增殖和向内膜迁移，在迁移过程中发生由高分化收缩型向低分化合成型转化，分泌大量胶原、弹力蛋白、纤维粘连蛋白、多糖基等基质。同时，炎症反应也产生大量的细胞外基质（extracellular matrix，ECM），沉积在血管壁。血栓、增生的血管平滑肌以及过多的细胞外基质构成了血管新生内皮的主要部分。使得血管发生重塑，再加上血管的弹性回缩，再狭窄形成。见图1。365医学网 转载请注明&365医学网 转载请注明&365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明&&&&&&&&&&&&&& 图1 支架内再狭窄主要机制 365医学网 转载请注明&&& PCI后患者愈合的主要途径相同，但只有部分人群会发生再狭窄，而且再狭窄的程度不同。目前认为此现象是个体差异所致。再狭窄个体差异的确切机制尚不完全明确，可能是多种原因造成的。其中，遗传因素对疾病的进展有重要影响。 365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明2 ISR遗传学研究 365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明2.1 ISR与炎症反应过程 虽然再狭窄过程中炎症反应作用的分子机制、信号转导过程尚不清楚，但目前大量的研究致力于对炎症反应通路上基因变异，基因表达差异与ISR发生关系的剖析及调控机制的研究。以往主要使用候选基因的方法来研究与ISR发生相关的遗传因素。Svati等[7]对文献报道的39个候选基因的82个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）进行了多因素Logistic回归分析，发现ALOX5AP基因与ISR发生相关。ALOX5AP基因是炎症反应白三烯通路上的调控基因，其中的3个SNP：rs、rs和rs，与再狭窄发生相关。此外，ROR2 和GLB1基因多态性也与ISR相关。 365医学网 转载请注明&&& 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α) 是炎症反应的重要调控因子。TNF-α可诱导NF-κB转录因子发生核转，诱导血管平滑肌细胞增殖。Pascalle[8]等对TNF-α基因的6个位点（C238G/A, C244G/A, C308G/A、C376G/A、C857C/T 和C1031T/C）进行分析显示，C238G/A和C1031T/C对PCI术后ISR的发生有着重要影响。且这两个位点存在强连锁不平衡性，单体型分析显示C238G/C1031T单体型患者发生再狭窄的风险较高（RR: 1.33, P=0.02）。研究[8]显示PCI术可以促使TNF-α基因mRNA表达，apoE*3-转基因鼠模型实验发现，动脉血中TNF-α基因mRNA表达在PCI术后有显著的时间依赖性，相对于正常动脉，PCI术血管在术后24 h表达量达到最高峰。 365医学网 转载请注明&&& 蛋白酶- 1（Caspase-1 /interkeukin 1b conberting enzyme，ICE）、白细胞介素-1受体（interleukin-1-receptor，IL-1R）和蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型（protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22，PTPN22）在炎症反应中起重要的调控作用，蛋白酶-1在细胞凋亡过程中也是很重要的调节者。Monraats等[9]对3104个年龄约62岁的PCI术患者的ICE基因5352G/A（L235L），IL-1R基因7464C/G（A124G）和PTPN22基因1858C/T（R620W）进行基因关联性分析发现，携带ICE基因5352AA 基因型的患者，发生ISR风险为其他基因型患者的2.2倍（95％CI，1.32-3.76）；血管影像学分析也显示携带5352GA/AA 基因型的患者发生ISR风险显著升高（P=0.001）。而IL-1R基因和PTPN22基因与ISR发生无显著的相关性。 365医学网 转载请注明&&& CD14（包括mCD14和sCD14）的化学结构为糖蛋白，其生物学功能主要是通过识别、结合脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）来介导LPS所致的细胞反应，在LPS性炎症反应、内毒素休克等病理反应中起重要作用。LPS通过与CD14结合激活单核/巨噬细胞和中性粒细胞，同时，内皮细胞和平滑肌细胞的激活也需要sCD14CLPS复合物。Shimada K等[10]研究CD14基因260C→T以及sCD14浓度与ISR的相关性，发现再狭窄患者中T/T基因型频率和sCD14的浓度显著高于未狭窄患者，提示T/T基因型和高水平sCD14是ISR发生的危险因素。 365医学网 转载请注明&&& IL-10属于细胞因子中的干扰素家族，主要由单核细胞合成，在免疫和炎症反应上具有多效性。现已发现内外源性的IL-10均能在转录水平上强烈抑制IL-1、IL-6、IL-8、 TNF-α等炎性因子的合成。高静等[3]针对IL-10基因592C/A进行研究，在中国天津汉族人群中没有发现该基因位点多态性与再狭窄存在相关性，但这一研究发现IL-10因子是一个PCI后早期产生的炎性细胞因子，且PCI 24 h后的血清IL-10水平可以作为再狭窄发生的独立预测因子。因为IL-10的A等位基因携带者可以降低血清IL-10水平，因此该基因多态性可能与发生支架内再狭窄有关，但需要更大样本量的试验来证实。 365医学网 转载请注明&&& 除此之外，嗜酸细胞激活趋化因子（eotaxin）、Cox-2、IL-8等大炎性反应因子被证实与ISR发生相关[8, 9, 11, 12]。 365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明2.2 ISR与血管平滑肌细胞过度增殖及迁移 大量研究显示，内膜过度增生主要是血管平滑肌细胞的增生、迁移、失调导致血管内膜增厚，新生内膜增生，管腔狭窄。平滑肌细胞生长调节过程中，基因多态性在ISR发生的个体差异中有重要作用。 365医学网 转载请注明&&& 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一类结构中含Zn2+和Ca2+的蛋白水解酶类，主要参与细胞外基质的代谢，在血管形成、伤口愈合、肿瘤浸润和纤维化等方面起着重要的作用。目前已发现的人类MMPs有24种，大多具有调节各种细胞外基质蛋白，细胞因子，生长因子和细胞信号转导的功能，所以MMPs的异常会影响细胞的功能，包括增殖、迁移和侵袭等。再狭窄病变时血管平滑肌细胞的迁移需要该类蛋白。Jones GT等[13]对MMP-1、-2、-3和-9与ISR发生的相关性进行了研究，结果显示MMP-3、-9蛋白升高均是ISR发生的独立危险因素。其实早在90年代，Henney AM课题组就发现了MMP-3基因启动子部位的5A6A多态性和MMP-9基因的C-1562T 多态性与其表达水平相关[14-15]。 Jones GT 等[16]在后续的研究中也发现，血浆中活性MMP-9水平升高增加了发生ISR的风险。然而，Verschuren等[17]通过候选基因及全基因组关联性研究发现，MMP-3基因多态性与PCI术后的在狭窄没有明显相关性。二者的研究结果出现了分歧，原因可能有二：一是由于样本量的差异，Henney AM课题组和Jones GT等进行了小样本队列研究，而Verschuren等扩大了样本量，其样本量达到3104个入选患者；二是研究方法的差异，Verschuren等使用了新颖的全基因组关联性研究方法，研究结果也与该研究方法的被认可程度相关。 365医学网 转载请注明&&& 此外，FoxO4（AFX）是转录因子Forkhead box O（FoxO）家族中的一员。FoxO蛋白在调节细胞分化、增殖、代谢等方面起重要作用，且FoxO4可以激活MMP9基因的转录。已有实验[18]证明，用小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）抑制FoxO4基因的表达或敲除FoxO4基因可以抑制MMP9的表达，减少平滑肌细胞的迁移并抑制新生内膜的形成。所以FoxO4可以通过激活MMP9基因的转录而增加MMP9蛋白的表达量，促进再狭窄的形成。 365医学网 转载请注明&&& Bcl-xL和Bfl-1/A1是 Bcl-2家族的抗凋亡基因，家族中其他抗凋亡基因还有Bcl-2、Bcl-w、Mcl-1等。Bfl-1属于抗凋亡BCL2家族成员，Bfl-1受NF-κB的直接转录调控。Bfl-1可能与Bcl-2家族某些其它促凋亡分子相互作用，通过调节内源性凋亡途径发挥抗凋亡作用。研究发现[19]，前炎性因子TNF-α诱导NF-κB激活过程中，体内Bcl-xL和Bfl-1/A1蛋白的含量也有升高。由NF-κB激活而导致的Bcl-xL和Bfl-1/A1基因过表达，抑制了血管平滑肌细胞的凋亡而使其过度增殖，形成再狭窄。 365医学网 转载请注明&&& P27kip1为新型抑癌基因，属细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂（CDKIs）。其蛋白表达水平与许多肿瘤的发生发展和预后密切相关。p27kip1在血管平滑肌细胞增殖和白细胞分化中是一个关键的调节器，研究表明，p27kip1基因838C& A变异与经皮冠状动脉介入后再狭窄相关，其单核苷酸多态性还与p27kip1的启动子活性相关。但是在Tiroch 等[20]对肿瘤抑制基因P27和P53的研究中发现P27和P53蛋白是细胞周期负调控因子，在雷帕霉素和紫杉醇诱导血管内膜生长抑素产生和诱导细胞凋亡的信号转导中扮演重要色，但P27基因C-79T和P53基因G72C基因多态性，与再狭窄并无相关(p & 0.19)。 365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明2.3 ISR与血栓形成及ISR与细胞外基质生成 PCI使血管损伤，内皮下基质暴露引发血小板及一些炎性细胞黏附、聚集于损伤的血管表面，同时内皮的损伤激活了凝血反应，使凝血酶活化，促使更多的血小板积聚和活化、释放生物活性因子，介导一系列生物学反应而使血液凝固性增强，形成血栓。炎性细胞分泌的各种生长因子和炎性介质刺激血管平滑肌细胞过度增殖并向内膜迁移，在迁移过程中分泌大量的基质，沉积在血管壁，内膜增生，再狭窄形成。 365医学网 转载请注明&&& 细胞外基质（ECM）是由各种亚型和蛋白聚糖和胶原蛋白构成，随着时间的推移发展成再狭窄斑块的重要组成部分。基质溶解素（stromelysin-1 ,SL-1）是基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases,MMPs)的一种，其基因表达受转录因子AP-1和Ets的调控，可溶解细胞外基质和基底膜，在肿瘤发生过程中为肿瘤细胞的浸润和转移以及肿瘤的血管生成提供空间和细胞因子，从而从多方面促进肿瘤的扩散和转移。Chiou等[21]研究了SL-1基因启动子5A/6A多态性和再狭窄的关系。SL-1基因启动子的基因型分为5A5A, 5A6A和 6A6A。在总体人群中，未发现与ISR发生有显著相关性；但在稳定性心绞痛患者中，携带6A6A基因型有ISR发生高风险，而在不稳定性心绞痛患者中，携带6A6A基因型有ISR发生低风险。 365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明3 ISR的表观遗传学研究 365医学网 转载请注明&&& 表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化，组蛋白修饰，基因组印记，母体效应，基因沉默等。现有的研究也在逐渐揭示表观遗传学的改变影响ISR发生的个体差异。 365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明3.1 ISR与DNA甲基化 DNA甲基化是表观遗传学的重要组成部分，在维持正常细胞功能、遗传印记、胚胎发育以及人类肿瘤发生中起着重要作用。它能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。概括地说，它是在甲基转移酶的催化下，DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成5－甲基胞嘧啶，这常见于基因的5＇-CG-3＇序列。甲基化位点可随DNA的复制而遗传，DNA启动子区的甲基化可引起基因的失活。目前已有证据表明，DNA甲基化与多种疾病相关，如胆管癌、非小细胞性肺癌、喉部淋癌、卵巢癌等肿瘤[22-24]。课题组以往的研究也证实甲基化转移酶与先天性心脏病存在关联性[25-26]。DNA甲基化是目前新的研究热点之一，在基因组中广泛存在，可引起基因的表达异常，而ISR发生与血管平滑肌的增值异常有关，因此可以推断PCI术后的ISR发生可能与DNA甲基化状态存在某些相关性，需要后续的试验数据来证明。 365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明3.2 ISR与组蛋白乙酰化酶（histone acetyltransferases ,HATS）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs） HATS、HDACs参与了很多基因表达调控的基本过程，可能在ISR的发生中起到重要的作用。目前这种假设已在实验中[4]得到证实：P300/CBP是肿瘤相关转录因子，P300/CBP和其相关因子（P300/CBP associated factor，PCAF）都是细胞中最常见的组蛋白乙酰转移酶，在炎症反应基因激活过程中起重要作用，该研究发现PCAF基因启动子部位-2481G/C基因多态性与ISR发生相关。 365医学网 转载请注明&&& HATs和HDACs与NFkB关系密切。如前所述，NFkB是前炎症转录因子，炎症反应中大多数炎症介质都是通过NFkB介导的。所以，HATs和HDACs与ISR中炎症反应密切相关，参与了炎症因子Eotaxin（嗜酸细胞激活趋化因子）、Cox-2、GM-CSF、IL-8等的激活过程。组蛋白的乙酰化以及去乙酰化过程贯穿在炎症反应、平滑肌细胞增殖、细胞外基质分泌以及细胞周期调控等过程中，目前已发现该过程与动脉粥样硬化密切相关[4]。因此，推断HDACs可能与PCI术后的ISR发生相关，很可能是上述基因学研究中各种变化过程的始动因素，但尚缺乏有力的试验数据来证明。 365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明3.3 ISR与miRNA Microribonucleic acids (miRNAs)是一类小分子非编码单链RNA，通过与靶基因互补配对而影响翻译水平，即在转录后水平对生物体基因的表达起精细的调节作用[27]。miRNA主要通过促进mRNA的降解和抑制mRNA的翻译两方面的机制介导转录后基因调节：miRNA和靶基因mRNA完全或接近完全互补配对时导致mRNA 剪切，随后导致RNA的降解；不完全互补配对时导致其翻译被抑制。miRNA 可以调节药物转运蛋白和药物代谢酶的表达[28]，其参与调节血管平滑肌生物学功能的研究也正在广泛展开。目前研究证明，与PCI后发生ISR有关的miRNA有3个：miR-21，-145和-221[29]。Ji R等[30]发现，血管损伤后miRC21中度增加，当反义敲除miR-21后，可以减弱置入支架使血管损伤而导致的新生内膜形成。miR-145和miR -221还没有在人体试验中的到验证，但是在一大鼠颈动脉球囊损伤模型中发现，腺病毒介导的miR -145过度表达可促进血管平滑肌细胞标志物的表达并减少内膜增生反应[31]。血管平滑肌细胞中miR-221诱导的PDGFbeta被激活可造成cKit表达下调而使平滑肌细胞分化减少，以及p27Kip1被抑制而增加平滑肌细胞增生，这两种效应均会增加动脉损伤后内膜病变的可能性。2009年一项针对miRNAs（miR-143 /-145）和血管平滑肌生物学功能关系方面的研究全面展开[31-34]，已经证实miR-143 / -145影响了血管平滑肌细胞的增值、分化、收缩等功能。本课题组也在miRNAs与冠心病发生以及PCI术后主要心脏不良反应事件发生的关系上进行研究，初步发现某些miRNAs与冠心病的发生存在某些相关性。 365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明4 问题与展望 365医学网 转载请注明&&& 如上所述，ISR遗传学的研究已取得了可观的成果。PCI术后发生ISR相关的基因逐渐被揭示，将有助于提前预示PCI术的预后情况，为选择冠心病的治疗方法提供理论基础。研究者除了使用候选基因的方法外，还应用过全基因组关联性研究对全基因组的分布频率较大的SNP进行全面系统地筛选。GWAS是一种无偏差的检测复杂疾病发病易感区域和相关基因，寻找疾病和药物效应标记物的强有力的方法。但进行GWAS最大的缺点是需要巨大的经费开支，且不能对分布频率较小的SNP进行筛选，因此其应用也受到了极大地限制。随着高通量测序费用的降低，采用全外显子组测序技术有望检测到罕见到少见频率但效应较高的突变。然而，无论是候选基因、GWAS方法还是全外显子组测序技术，对所获得的结果均需要进一步验证。现在已知表观遗传学广泛地参与了ISR的发生发展过程，但有关此方面的研究尚不充分，目前只是停留在揭示现象的层面上，而对其机制的研究寥寥无几。因此，对ISR发生发展过程的研究需要整合遗传学与表观遗传学的方法，特别是表观遗传学（如DNA甲基化、组蛋白乙酰化、以及miRNA等）方面有待于更加广泛和深入的研究。 365医学网 转载请注明&&& 随着PCI术应用的广泛化，其不良预后越来越被重视。ISR已成为广大医务工作者和冠心病患者及家属尤为关注的不良事件。对ISR发生遗传因素和表观遗传因素的揭示有助于发现其个体差异机制和其发生的危险因素。寻找能够预测PCI术后ISR发生的生物标记物，可以帮助医务工作者正确选择冠心病的有效治疗方法（如患者是否适合PCI术治疗）、改良治疗对策并对ISR进行预防，使冠心病患者的预后得到有效的改善。 365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明参考文献: 365医学网 转载请注明[1]. Sampietro ML,Pons D, de Knijff P,et al. A genome wide association analysis in the GENDER study. Neth Heart, -264. 365医学网 转载请注明[2]. Hao PP.Chen YG,Wang XL, et al. Efficacy and safety of drug-eluting stents in patients with acute ST-segment-elevation myocardial infarction: a meta-analysis of randomized controlled trials. Tex Heart Inst, 6-524. 365医学网 转载请注明[3]. Gao J, Cui RZ, Liu Y, et al. Relationship of interleukin-10 gene polymorphism with restenosis after percutaneous coronary intervention in Chinese. Chin J Med Genet, -46.[ 高静, 崔让庄, 刘寅, 等. 天津地区汉族人群IL-10-592C/A基因多态性与冠状动脉支架术后再狭窄的关系. 中华医学遗传学杂志, -46] 365医学网 转载请注明[4]. Pons D, de Vries FR, van den Elsen PJ, et al. Epigenetic histone acetylation modifiers in vascular remodelling: new targets for therapy in cardiovascular disease. Eur Heart, 6-277. 365医学网 转载请注明[5]. van Tiel CM, Bonta P I, Rittersma SZ, et al. p27kip1-838C&A single nucleotide polymorphism is associated with restenosis risk after coronary stenting and modulates p27kip1 promoter activity. Circulation, 9-676. 365医学网 转载请注明[6]. Kang SJ, Mintz GS, Park DW, et al. Mechanisms of in-stent restenosis after drug-eluting stent implantation: intravascular ultrasound analysis. Circ Cardiovasc Interv, -14. 365医学网 转载请注明[7]. Shah SH, Hauser ER, Crosslin D, et al. ALOX5AP variants are associated with in-stent restenosis after percutaneous coronary intervention. Atherosclerosis, : 148-154. 365医学网 转载请注明[8]. Monraats PS, Pires NM, Schepers A, et al. Tumor necrosis factor-alpha plays an important role in restenosis development. FASEB, 98-2004. 365医学网 转载请注明[9]. Monraats PS, de Vries F, de Jong LW, et al. Inflammation and apoptosis genes and the risk of restenosis after percutaneous coronary intervention. Pharmacogenet Genomics,7-754. 365医学网 转载请注明[10]. Shimada K, Miyauchi K, Mokuno H, et al.Promoter polymorphism in the CD14 gene and concentration of soluble CD14 in patients with in-stent restenosis after elective coronary stenting..Int Cardiol, -92. 365医学网 转载请注明[11]. Monraats PS, Pires NM, Agema WR, et al. Genetic inflammatory factors predict restenosis after percutaneous coronary interventions. Circulation, : . 365医学网 转载请注明[12]. Monraats PS, Rana JS, Nierman MC, et al. Lipoprotein lipase gene polymorphisms and the risk of target vessel revascularization after percutaneous coronary intervention. Am Coll Cardiol, 93-1100. 365医学网 转载请注明[13]. Jones GT, Tarr GP, Phillips LV, et al. Active matrix metalloproteinases 3 and 9 are independently associated with coronary artery in-stent restenosis. Atherosclerosis, : 603-607 365医学网 转载请注明[14]. Zhang B,Ye S, Henney AM, et al. Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase B gene in relation to severity of coronary atherosclerosis. Circulation, 88-1794. 365医学网 转载请注明[15]. Ye S, Watts GF, Henney AM, et al. Preliminary report: genetic variation in the human stromelysin promoter is associated with progression of coronary atherosclerosis. Br Heart, 9-215. 365医学网 转载请注明[16]. Jones GT, Kay IP，Chu JW, et al. Elevated plasma active matrix metalloproteinase-9 level is associated with coronary artery in-stent restenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, ）: 121-125. 365医学网 转载请注明[17]. Verschuren JJ,Sampietro ML,Pons D, et al. Matrix metalloproteinases 2 and 3 gene polymorphisms and the risk of target vessel revascularization after percutaneous coronary intervention: Is there still room for determining genetic variation of MMPs for assessment of an increased risk of restenosis? Dis Markers, 5-273. 365医学网 转载请注明[18]. Li H, Liang J, Castrillon DH, et al. FoxO4 regulates tumor necrosis factor alpha-directed smooth muscle cell migration by activating matrix metalloproteinase 9 gene transcription. Mol Cell Biol, 76-2686. 365医学网 转载请注明[19]. Giordano A, Avellino R, Ferraro P, et al. Rapamycin antagonizes NF-kappaB nuclear translocation activated by TNF-alpha in primary vascular smooth muscle cells and enhances apoptosis. Am J Physiol Heart Circ Physiol, : H. 365医学网 转载请注明[20]. Tiroch K, Koch W, Mehilli J, et al. P27 and P53 gene polymorphisms and restenosis following coronary implantation of drug-eluting stents. Cardiology, : 263-269. 365医学网 转载请注明[21]. Chiou KR, Chung SL, Charng MJ. 5A/6A polymorphism of the stromelysin-1 gene and angiographic restenosis after coronary artery stenting.Chin Med Assoc, 6-512. 365医学网 转载请注明[22]. Huang L, Frampton G, Liang LJ, et al. Aberrant DNA methylation profile in cholangiocarcinoma. World Gastrointest Pathophysiol, -29. 365医学网 转载请注明[23]. Stephen JK, Chen KM, Shah V et al. Consistent DNA hypermethylation patterns in laryngeal papillomas. Int J Head Neck Surg, -77. 365医学网 转载请注明[24]. Zeller C, Brown R. Therapeutic modulation of epigenetic drivers of drug resistance in ovarian cancer. Ther Adv Med Oncol, 9-329. 365医学网 转载请注明[25]. XIA Hui-Su,LIN Qiu-Xiong,MAI Li-Ping,YU Xi-Yong,Founction of the upregulated level of DNMTs in the pathogenesis of congenital heart disease.Chinese Journal of Pathophysiology,2010（10）:1997[夏慧苏,林秋雄,麦丽萍,余细勇. DNMTs上调在先天性心脏病发病机制中的作用. 中国病理生理杂志, 2010(10): 1997. ] 365医学网 转载请注明[26]. XIA Hui-Su and YU Xi-Yong.Relationship between epigenetic changes of NKX2.5 gene and congenital heart disease.The Journal of Practical Medicine.2009(24): [夏慧苏与余细勇. NKX2.5基因的表观遗传学改变与先天性心脏病的关系. 实用医学杂志, 2009(24): .] 365医学网 转载请注明[27]. Hobert O.Gene regulation by transcription factors and microRNAs. Science, 71): . 365医学网 转载请注明[28]. Zheng Zhi-Wei,Lao Hai-Yan,YU Xi-Yong,Zhong Shi-Long.Role of microRNAs in the regulation of drug metabolism and disposition. 2011(7): .[郑志伟,劳海燕,余细勇,钟诗龙. MicroRNA对药物转运蛋白和代谢酶调控的研究进展. 实用医学杂志, 2011(7): .] 365医学网 转载请注明[29]. O＇Sullivan J.F, K Martin and N.M Caplice. Microribonucleic acids for prevention of plaque rupture and in-stent restenosis: "a finger in the dam". Am Coll Cardiol, ): 383-389. 365医学网 转载请注明[30]. Ji R, Cheng Y, Yue J, et al. MicroRNA expression signature and antisense-mediated depletion reveal an essential role of MicroRNA in vascular neointimal lesion formation.[J] Circ Res, ): . 365医学网 转载请注明[31]. Cheng Y, Liu X, Yang J, et al. MicroRNA-145, a novel smooth muscle cell phenotypic marker and modulator, controls vascular neointimal lesion formation. [J]Circ Res, ): 158-166. 365医学网 转载请注明[32]. Boettger T,Beetz N, Kostin S, et al. Acquisition of the contractile phenotype by murine arterial smooth muscle cells depends on the Mir143/145 gene cluster. Clin Invest, ): . 365医学网 转载请注明[33]. Cordes K R, Sheehy N T, White M P, et al. miR-145 and miR-143 regulate smooth muscle cell fate and plasticity. Nature, 56): 705-710. 365医学网 转载请注明[34]. Elia L, Quintavalle M, Zhang J, et al. The knockout of miR-143 and -145 alters smooth muscle cell maintenance and vascular homeostasis in mice: correlates with human disease.Cell Death Differ, ):. 365医学网 转载请注明
转载请注明：内容转载自365医学网&
?上一篇：?下一篇：
相关文章所属病种
作者简介单位：广东省人民医院(广东省心血管病研究所)简介：
该作者其他相关文章
课件下载排行
音频在线听
音频排行榜