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&& 突变和选择
突变和选择
1．及其表达方式有其基础。因为自然界中普遍存在着突变，每个都有一定的突变率（mutation rate）。一般用每代中每一百万个基因中发生的突变数来表示，即n×10-6／基因／代。突变对的影响有正负两个.如一对等位基因A（）和a（隐性），由显性基因（A）突变为（a）的过程。称为（forward mutation），其突变率以u表示；由隐性基因（a）突变为显性基因（A）的过程，称为（reverse mutation）,其突变率以v表示。设A基因的频率为p,a基因的频率为q,A基因的突变率为u,a基因的突变率为v,这样，每一代中就有pu或（1－q）u的基因A突变为a,也有qv的基因a回复突变为A。若（1-q）u&qv，则基因a的频率将增加，反之，(1-q)u& p&
(1-q) u=qv
在此情况下，突变频率完全由u和v 来决定。突变有时导致一个基因功能的丧失或变化。大多数可检测的突变是有害的，因此有突变就会面临选择，如果选择是中性，即中性突变（neutral mutaiton）。这种突变型既无害处亦无益处，选择性不显著。如我国汉族人群中，对（PTC）缺乏尝味能力的（tt）的频率为9％，味盲基因（t）的频率为0.03，这里 =0.03。此PTC味盲基因（t）就可看成是来源于中性突变。它对人体既无特殊益处，也无明显的害处，选择作用也不明显。
2．选择和 选择（selection）是指。选择对遗传平衡的作用是增加或减少个体的适合度（f）。适合度（fitness）是指个体在一定条件环境下，能生存并传递其基因于下代的能力。可以说是生存和联合效应的最后结果，可用相同环境中，不同个体的相对生育率（fertility）来衡量。例如丹麦对患者的调查，该病是显性，有矮小、指短、头大、低、前额大等。在108例患者中，育了27个儿女，而他们的正常同胞475人中共生育了582个子女，如以正常人的生育率为1，该病患者的相对生育率（f）=(27/108)/(528/457)=0.2。这样表明在软骨发育不全患者中的适合度降低了，同时也说明相对生育率即代表适合度。人们可用类似方法求得其它遗传病患者的适合度。
选择系数（压力）（selectioncoefficient or pressure）是与适合度有关的概念，并以此来表示选择的作用，一般用s表示，它表明在选择作用下，降低的适合度。s与f的关系是：s=1-f。如软骨发育不全患者的适合度为0.02，其选择系数s=1-0.2=0.8。
3．选择对隐性 基因、显性基因和X的作用及有关突变率的计算 在一定条件下，一个群体的突变率可明显增高，形成突变压力（mutation pressure），使某个增高。另一方面，受某种环境条件的影响，某些突变型选择作用，使的频率降低，即。因此，一个群体保持遗传平衡，就是突变压力和选择压力之间达到平衡，这样，使群体的结构趋于稳定，达到平衡状态。
（1）选择对显性基因的作用：在一个遗传平衡群体中，选择对显性较为明显，因为有显性基因的个体（和Aa）都可受到选择的作用。当选择对显性基因A不利时，Aa和AA都会被淘汰。这样，基因A最终会从群体中消失。这时如要达到遗传平衡，就要靠基因a突变为基因A来补偿。这样显性率可按下列公式求出： v为突变率,s为选择系数，p为基因A的频率，患者多为杂合子（H），其频率为2pq，由于p值很小，q≈1，2pq=2p。
p=1/2H,H=2p,故v=s×1/2H
也就是说每一代中基因频率因选择而降低为s× 1/2H，而在一个遗传平衡群体中被淘汰的部分将由突变率（v）来补偿，即按v=s×1/2H公式求出显性基因的突变率。例如软骨发育不全，在丹麦哥本哈根市出生的94 075名儿童中，患该病的有10人，其为10／94，075=0.0001063。又已知该病适合度为0.02，则其选择系数s为0.08。代入公式v=s×1/2H=0.08×0.5×0..5×10-6／代。此外，还有证据表明，随父亲年龄的增长，某些常染色体显性遗传的基因突变率增高。
（2）选择对隐性基因的作用：如只有隐性基因（a）（aa）时才发病而面临选择。由于隐性基因大都可以杂合状态在群体中维持很多世代，因此，选择的作用对隐性基因频率的降低很慢，如选择对其不利时，最终将从人群中消失。而隐性基因频率在人群中基本恒定，这可能是基因A突变为基因a,以补偿因选择而被淘汰的有害隐性基因aa，即在一个遗传平衡群体中，被淘汰的部分将由突变率（u）来补偿。选择系数为s，每一代在基因频率的减少将为sq2，故u=sq+2，按此公式可以隐性基因的突变率。例如（PKU）在我国人群中的发病率为1／16，500（0.000060），其适合度f为0.15，s=0.85，故u=sq2=0.85×0.051=51×10-6／代。可见此突变率相当高，因为PKU的适合度过低。
（3）选择对X连锁基因的作用；由于男性是，X基因只要是致病基因便可表达而面临选择，所以致病基因频率q与就是男性发病率。而女性的频率近于致病基因频率的2倍，但携带者的正常，不受选择影响。因此，从整个群体来说，男性致病基因频率只占全部致病基因量的1／3，选择系数为s,每代中因选择而被淘汰的致病基因为1/3sq，而被淘汰的部分由突变率（u）来补偿，故u=1/3sq。
例如甲型男性发病率为0.00008，适合度f为0.25，则s=0.75，代入上式：u=1/3×0.75×0.02=20×10-6／代，这样的突变率也是较高的。假肥大型（DMD）的突变率更高，u=20-100×10-6／代。
4．选择压力的变化对遗传平衡的影响 既然维持群体遗传平衡受选择和突变及其压力之间平衡的制约，则选择压力的变化必然要影响群体的遗传结构。选择压力的变化主要有两方面：一是选择压力的增强，二是选择压力的降低，这两种情况可影响群体中某一表型的适合度增高或降低，从而使表型相应的的频率也发生改变。
（1）选择压力的增强：即选择压力越大，选择系数越高，引起基因频率变化越快。对常染色体显性遗传病，杂合子患者（Aa）的适合度为0，s=1，则群体中致病基因A的频率p在一代中间即可降低为0，下一代中致病基因频率将靠突变率来维持，因上一代的致病基因已被选择而淘汰，因此，基因频率的变化较迅速。对遗传病，选择压力即使增强，纯合隐性患者aa的频率为q，基因AA的频率为p2，Aa的频率为2pq，aa的频率为q2。在aa的适合度为0，s=1时，则群体中基因a，只存在于杂合子Aa中。计算隐性致病基因频率降低所需世代数可按下列公式进行。
q1=q/1+q　 q2=q1/1+q2以后的世代为qn=q/1+qn
n=1/qn-1/q(n表示世代）
例如，病，其致病基因a在群体中的频率为0.01，在选择压力增强时，使该病患者(aa)不能生育，需经过多少世代才能使其基因频率降低为0.005呢？q=0.01=1/100，代入公式：n=1qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)，n=200-100=100代。如果每世代以25年计算，则要经过2500年才能使基因频率降低一半，因此，选择压力的改变对隐性基因频率的变化是很缓慢的。
（2）选择压力放松（relaxation fo selection pressure）：由于选择压力的降低使致病基因频率增高，而导致遗传发病率增高。随着医学发展和诊治技术的进步，将有许多遗传病可以治疗或延长患者生命，他们可活到生育年龄，并结婚生育，这样是否会增加群体中遗传病的发病率呢？
对显性遗传病来说，若是致死的，其发病率完全由突变来维持。若患者被治愈就和正常人一样结婚生育，这样，经过一代后发病率将增加1倍，而后代各代中将以同样数量增加。当然，该病病例也将逐渐增加，人们从遗传型就已看到这种变化趋势。
对隐性遗传病来说，若是致死的，其发病率在完全放松选择的情况下，缓慢上升。例如，苯酮尿症的发病率约为1／10000，基因频率为0.01，突变率为50×10-6／代，该病可用低食品治疗。假定被治愈的患者生育率与正常人相同，即在完全放松选择后，致病基因频率要经达200代才能增加1倍，即0.01+0.5/0=0.02。这时的发病率比原来增高4倍，这种变化要经200代即5000年后才能达到，所以上升是很缓慢的。
对X病来说，只有男性患者才面临选择。若该病是致死的，在完全放松选择后，也要经过3代，致病基因频率才可增加1倍，即男性患者的发病率增高1倍。
总之，在选择放松情况下，遗传的发病率会有所上升，但其速度是缓慢的。现今分子的迅速进展，先进医疗技术不断涌现，其中展示了美好的前景，人们有理由不必选择压力的放松增高遗传病的发病率而忧虑。
5．选择与群体中的平衡 当选择压力向两个方面进行时，一方面是有害等位基因的维持，另一方面是它们的消除。也就是在一个群体中，只要等位基因存在，就会有两种或两种以上的，其中最低的基因频率也不能仅用突变来维持，各基因型达到了遗传平衡，这种情况称为平衡多态性（balanced polymorphism）。
人类许多都存在着多态性，最稳定的多态性是突变基因由于有选择优势而形成。例如镰形贫血症，在非洲黑人中，其纯合患者（HbsHbs）可高达4％，HbstHbA的基因频率分别为0.2和0.8。纯合子一般死亡。杂合子在群体中可高达32%，这是因为杂合子的血结构的有抗疟性，其适合度略高于正常人（HbAHbA）。这样，在流行时，杂合子具有。杂合子的这种选择优势补偿了纯合患者死亡所失去的隐性基因（HbsHbs），因而维持了群体中的平衡多态性。类似的情况还有其它的有害基因，如、C、G6PD缺陷以及Duffy的Fy基因等。它们所以能在一定群体中维持较高的基因频率，就是因为有抗疟性使杂合子受到保护之故。
（geneticload）是指一个群体由于有害基因的存在而使其适合度降低的现象，有人描述其为整个群体遗传的无能性。因为是经突变产生的，可使在成年前而死亡，其基因既不能传于下一代，当然也就不利于的生存和延续后代。
遗传负荷一般用一个群体中每个个体带有的有害基因的数量来衡量。它包括突变负荷和分离负荷。突变负荷（mutation load）是一个群体中反复发生的突变产生了致死或亚致死基因。由于这些基因的积累，形成了选择上不利的纯合子，从而使群体平均适合度降低。分离负荷（segregation load）是指有害基因从有利的杂合子分离而产生了选择不利的纯合子，从而使群体由较高适合度的杂合子形成较低适合度的纯合子。遗传负荷有不同的估算方法。据估计，我国人群中至少每人有5-6个有害基因以杂合方式存在。
出自A+医学百科 “医学遗传学/突变和选择”条目
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三十四、几种重要的乙肝病毒基因变异及意义
全网发布： 05:00
（一）S基因变异：乙肝病毒S基因编码表面抗原（HBsAg）。HBsAg有重要的生物学意义，是乙肝疫苗的主要成分，是诊断乙肝病毒感染的重要依据。S基因区可分为S区、前S2区和前S区3段，各编码为226、55和128氨基酸，前S1区可因亚型的不同而出现氨基酸的数目不等，3段的5’端各有一个起始密码子，但共有一个终止密码子。翻译的产物形成HBsAg的主蛋白（226氨基酸）、中蛋白（281氨基酸）和大蛋白（409氨基酸）。S基因区最重要的变异是a决定簇氨基酸145位点的变异，即145位氨基酸由甘氨酸突变为精氨酸。由于该位点的变异，使乙肝病毒表面抗原与抗－HBs的结合力下降，从而降低了乙肝表面抗体的作用。
&&& 由于S基因编码HBsAg，其变异给临床带来以下几种情况。
&& (1)&HBsAg阴性仍有乙肝病毒感染：S基因变异后所表达的HBsAg不能被现在的普通检查方法检测到，致使乙肝病毒仍然存在，却不知晓。但HBsAg阴性的情况，应该结合HBeAg检查和乙肝病毒的基因检查技术，方可得出正确的结果。
&& (2)免疫预防失败：使用野毒株HBsAg制备的血源性或基因过程乙肝疫苗所产生的抗HBs对一些变异株的HBsAg的亲和力和中和作用明显下降，从而可使乙肝疫苗阻断母婴传播和乙肝免疫球蛋白预防移植肝再感染乙肝病毒失败。
&& (3)致病性的改变：S基因变异株在乙肝病毒无症状携带者、急性、慢性肝炎、重症肝炎、和患者体内均有发现，使病变程度加重，范围增加。
&& (4)HBsAg亚型的改变：由于核苷酸序列发生变异，会引起HBsAg亚型的改变，使病情复杂化。
（二）前C基因变异：乙肝病毒HBeAg和HbcAg的这两种抗原蛋白的合成主要受到C区的前C基因中的一些起始密码子的控制，又称为C基因启动子，该启动子对于HBeAg和HbcAg的量的表达和乙肝病毒复制起着关键的调控作用。有一些研究结果表明前C区变异与肝病的严重性相关，此结论有待进一步证实。前C基因变异还可能对干扰素应答不良，肝移植后病情恶化。HBV前C基因研究最多的是前C1896位的突变。
（三）X基因突变：X基因突变编码154个氨基酸的X蛋白，X蛋白可激活乙肝病毒基因的复制过程，是乙肝病毒基因组内结构和功能重叠最明显的区域。因此，X基因在乙肝病毒复制、表达及致病中起关键作用。近年来还发现乙肝病毒X基因变异及其产物HbxAg与乙肝病毒的致癌密切相关。
（四）P基因变异：多见于P基因C区YMDD的乙型肝炎病毒酪氨酸－蛋氨酸－天门冬氨酸的英文缩写，YMDD变异分为两种，一种是HBVP基因第550为氨基酸由蛋氨酸突变为颉氨酸，另一种是HBVP基因第550位氨基酸由蛋氨酸突变为亮氨酸。此两种变异导致了HBV-DNA多聚酶的结构改变。拉米夫定是目前乙型肝炎病毒复制强有力的抑制剂，其作用靶标为HBV-DNA多聚酶。所以P基因C区YMDD密码子变异，直接后果是导致产生拉米夫定耐药变异株。已经有较多的报道显示应用拉米夫定治疗超过半年就可能产生HBV耐药变异株，亚洲的一项研究表明，拉米夫定用药1年YMDD变异株发生率为14%，用药两年YMDD变异株发生率达28%。因此要及时检测YMDD变异株，检测方法除了进行DNA测序以外，可应用PCR结合酶切的方法进行。
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