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&2015+ASBMT指南：造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤
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2015年3月，美国血液与骨髓移植学会(ASBMT)发布了造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的临床指南
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关于丁香园新药时代造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤若干问题探讨
作者：[1]&[1]&单位：第二军医大学长征医院[1]&&
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在传统药物治疗时代,造血干细胞移植(HSCT)作为一种具有独特优势的治疗方法,与化疗相辅相成,成为有效提高多发性骨髓瘤(MM)患者生存期的重要手段[1-2]&#65377;近年来,随着沙利度胺&#65380;硼替佐米和来那度胺等新型药物的临床应用,MM的治疗取得了突飞猛进的进展,疾病完全缓解(CR)率显著提高,总生存(OS)期明显延长,使HSCT在MM治疗策略中的地位受到质疑[3]&#65377;在制定MM总体治疗策略时,诸如新药能否取代自体HSCT(ASCT),什么样的患者接受异基因HSCT(alloHSCT)会最大程度获益等一系列问题接踵而至&#65377;针对这些问题,一些大型&#65380;多中心&#65380;前瞻性的研究结果给出了部分答案&#65377;但仍有不少问题存在争议,迫切需要通过循证医学的研究来解答&#65377;1 新药时代,ASCT仍具有不可取代的位置在美国东部肿瘤协作组(ECOG)公布的E4A03的研究中发现,在应用同样的来那度胺为主的联合方案诱导治疗4个疗程后,接受ASCT患者的3年OS率高于没有接受ASCT的患者(92％对79％),为ASCT临床应用的合理性及可行性提供了循证医学的证据[4]&#65377;另一项Ⅲ期临床试验中,298例患者接受来那度胺联合低剂量地塞米松诱导治疗后随机分配接受ASCT或MPR(美法仑&#65380;泼尼松和来那度胺)治疗,中位随访26个月后,ASCT组和MPR组的CR率分别为25％和20％(P=0.49),ASCT使疾病进展风险降低约50％(P&0.001),此外,ASCT组较MPR组表现出更高的2年无进展生存(PFS)率(73％对54％,P&0.05)[5]&#65377;上述研究结果证明,新药时代,ASCT仍然是MM总体治疗策略中的中坚力量,发挥着不可取代的作用&#65377;2 新药时代,alloHSCT异军突起2.1 采用alloHSCT的可行性 在新药时代,ASCT仍然具有不可取代的位置,但是由于ASCT的移植物来源于患者,因此,不可避免的可能有MM细胞或者是MM干细胞的污染,从而导致ASCT后较高的复发率,并不能治愈MM&#65377;alloHSCT没有肿瘤细胞的污染,而且具有强大的移植物抗骨髓瘤(GVM)效应,是目前惟一能治愈MM的方法&#65377;新药时代,一些大规模临床研究的结果为广泛开展alloHSCT的合理性和可行性提供了坚实的实践基础&#65377;EBMTNMAM2000是一项前瞻性临床研究,其中纳入了357例&69岁的初诊MM患者,一组采用单次或双次ASCT,另一组按计划采用单次ASCT序贯alloHSCT,结果发现采用alloHSCT组的OS和PFS率明显优于未采用alloHSCT组(60个月PFS率分别为37％对22％,P&0.05),而且两组的移植相关死亡率(TRM)差异无统计学意义[6]&#65377;这就为在新药时代,应用alloHSCT治疗提供了理论依据&#65377;2.2 采用alloHSCT的最佳时机 把握alloHSCT的最佳时机,从而让患者最大程度获益,是制定MM整体治疗策略的关键所在&#65377;alloHSCT应该安排在诱导治疗完全缓解后早期应用,还是用于复发难治患者的挽救性治疗?临床试验的数据证实,alloHSCT对于初发&#65380;复发难治的MM患者均具有较高的疗效&#65377;Nishihori等[7]对22例经过新药治疗后疗效达到很好的部分缓解(VGPR)或CR患者进行alloHSCT或ASCT,发现alloHSCT组患者PFS时间(43.3个月,尚未结束访视)较ASCT组PFS时间(24.4个月)明显延长,提示alloHSCT远期生存情况明显优于ASCT&#65377;Auner等[8]认为,对于复发难治的MM患者,行alloHSCT仍有较好的疗效,一定程度提示alloHSCT的可行性&#65377;Gerull等[9]比较了alloHSCT一线应用与挽救性治疗患者OS和PFS的差异,发现一线应用alloHSCT患者的OS及PFS优于挽救性治疗的患者,提示初治MM患者alloHSCT疗效优于复发难治患者&#65377;3 HSCT与危险分层随着对MM病理生理机制的深入研究及治疗手段的更新,MM治疗进入了分层治疗的时代&#65377;目前最常用的危险度分层是参照MayoClinic标准,根据荧光原位杂交(FISH)结果是否含有分子生物学的异常,把患者区分为标危及高危患者&#65377;通常认为与不良预后相关的分子生物学异常包括:del(17p),t(4;14),t(14;16),t(14;20),amp(1)(q21),del(1p32),del(13),del(8p21)和高倍体[10]&#65377;能逆转分子生物学异常可能带来的不良预后,是当前MM整体治疗策略中所注重的另一重要目标&#65377;3.1 ASCT与危险分层 曾有研究显示,ASCT并不能逆转任何细胞遗传学异常所带来的不良预后[10]&#65377;但最近我们研究结果表明,37例采用硼替佐米或沙利度胺为基础方案诱导获得VGPR或以上疗效的新诊断MM患者中,有22例为细胞遗传学标危患者,15例为细胞遗传学高危患者&#65377;对此37例行ASCT后随访发现,高危患者ASCT后中位PFS时间较对照组明显延长(分别为45.1个月和25.4个月,P=0.028)&#65377;而对于标危患者,是否行ASCT巩固对于PFS无明显影响(P=0.652)&#65377;这样的结果提示,在对MM患者采用新药诱导获得高质量缓解后,应根据危险度分层决定是否采用ASCT进行巩固,而不应一概而论地采用或不采用ASCT&#65377;3.2 alloHSCT与危险分层 alloHSCT可改善伴有分子生物学异常[13q-,del(17p13)和t(4,14)]患者的预后[6,11]&#65377;大多数欧美的专家都认为alloHSCT适用于高危或难治复发的MM患者,并且已在设计好的临床试验中开展&#65377;但我国MM患者基数大,有相当一部分年轻患者,在没有临床试验可以参加的情况下,这些患者在新药诱导获得高质量缓解后,是否应该结合患者实际情况进行alloHSCT,值得广大临床医师思考&#65377;3.2.1 alloHSCT与高危患者 在EBMTNMAM2000研究中,对伴有13q-患者随访60个月后发现,接受单次ASCT的PFS率为10％,而接受ASCT或alloHSCT的PFS率为31％(P&0.05),随访96个月后,PFS率分别为21％和5％(P&0.05);接受alloHSCT患者中,伴或不伴有13q-患者的PFS和OS率差异无统计学意义&#65377;与此形成强烈对比的是,接受ASCT伴有13q-患者的PFS和OS明显低于不伴有13q-的患者,该结果提示alloHSCT可以改善伴有13q-患者的预后&#65377;RoosWeil等[12]将入组的143例接受alloHSCT患者按照是否含有del(13q)&#65380;t(4;14)&#65380;del(17p)或t(14;16)其中之一分为2组,发现OS和PFS率差异并无统计学意义,进一步支持了alloHSCT可以改善伴有13q-患者预后的观点&#65377;Mikhael等[11]在一项前瞻性研究中发现,在73例接受ASCT和(或)alloHSCT治疗的MM患者中,16例伴有del(17p13)和(或)t(4,14)细胞遗传学异常的治疗反应率(包括CR和nCR)与不伴有细胞遗传学异常的患者的差异无统计学意义&#65377;平均随访6年后,总体5年PFS率为29％,有del(17p13)和(或)t(4;14)异常的患者和其他患者差异无统计学意义(P=0.07)&#65377;因此作者认为ASCT和(或)alloHSCT可以克服del(17p13)和(或)t(4,14)异常所导致的负面影响&#65377;因此,对于年轻或高危且有合适供者的MM患者,尤其是初治MM患者,我们更应该选择alloHSCT,以期达到分子学完全缓解并最终治愈患者&#65377;3.2.2 alloHSCT与标危患者 alloHSCT是否能使标危MM患者获益,尚缺乏循证医学证据&#65377;BMTCTN研究组根据细胞遗传学和β2微球蛋白水平将患者分为标危和高危组,标危组为β2 微球蛋白&3.0mg/L且无分子生物学异常&#65377;研究发现Auto/allo和auto/auto组的3年PFS率为43％和46％(P=0.07),3年OS率为77％和80％(P=0.19)[13]&#65377;因此,目前的临床试验临床研究的结果不支持将alloHSCT作为标危MM患者的一线治疗&#65377;4 新药与alloHSCT提高alloHSCT疗效的有效途径是降低GVHD效应而尽可能提高GVM效应&#65377;目前认为,新药(如硼替佐米&#65380;来那度胺)与AlloSCT联合用应,具有潜在降低GVHD&#65380;增强GVM效应的可能&#65377;作为第二代免疫调节剂,来那度胺的作用强度是反应停的50~2000倍&#65377;基础研究显示,来那度胺对宿主抗肿瘤T细胞和自然杀伤(NK)细胞有强大的刺激效应&#65377;它促进T细胞增生和分泌干扰素(IFN)γ,并增强细胞毒性T细胞核NK细胞介导的对MM细胞的杀伤作用[14]&#65377;蛋白酶体抑制剂硼替佐米可阻止核因子(NF)κB活化,因为蛋白酶体和NFκB通路也是抗体加工和细胞介导的细胞因子反应的重要组成部分,许多研究正在探索硼替佐米对细胞免疫系统的影响&#65377;硼替佐米在体外抑制淋巴细胞增殖,诱导出调节性T细胞[15-17],有减少GVHD的可能&#65377;临床研究证实,硼替佐米可以促进早期免疫重建,减少GVHD,但同时保留GVM效应[18]&#65377;然而延迟注射硼替佐米可能会加重GVHD&#65377;因此对于硼替佐米的应用的时机和疗程仍需进一步研究[19]&#65377;5 展望新药时代,MM的治疗取得了长足进展,但是新药治疗尚不能取代ASCT,二者存在相辅相成的关系&#65377;alloHSCT是MM治疗中值得关注的领域,如何结合我国国情和患者实际情况,最大程度的扩大疗效,降低TRM,将是未来干细胞移植技术在MM治疗领域的突破所在&#65377;参考文献
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多发性骨髓瘤从“能缓解”向“可治愈”迈进
　　近年来，多发性骨髓瘤的治疗取得了长足的进步。患者的无进展生存期和总生存期得到了明显提高。但如何使患者获得最大程度的缓解并长期生存，乃至如何彻底治愈多发性骨髓瘤等，是亟待解决的问题。随着对骨髓瘤分子生物学性质的阐明，以及对骨髓瘤细胞内信号通路、骨髓微环境的深入研究，越来越多的靶向于骨髓瘤及骨髓微环境的新型药物逐步应用于临床，多发性骨髓瘤的治疗已经进入到一个崭新的时代。　　随着新药的应用，诱导治疗达到完全缓解的患者比率已经由不足5%提高到50%-60%。新药治疗时代，患者完全缓解率显著提高，但治疗效果难以维持。为了维持诱导治疗的效果，人们在诱导治疗之后采用维持治疗。新药成为多发性骨髓瘤维持治疗的重要角色。但多发性骨髓瘤目前仍是不能治愈的疾病，多数患者最终会出现复发。此时需要挽救治疗。　　经历了诱导治疗、维持治疗、挽救治疗等阶段，患者的治疗现状会有显著改善。但多药耐药及不可耐受的毒副作用是目前多数复发难治患者治疗方面不可突破的瓶颈。新一代作用机制不同、毒副作用轻的药物已经快速从实验研究转化为临床实践，有望突破复发难治患者治疗瓶颈，并最终实现彻底治愈多发性骨髓瘤的终极目标。具有代表性的药物有第二代蛋白酶体抑制剂例如卡非佐米和依沙佐米、新一代免疫调节剂如泊马度胺、组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比斯他、抗CD38单克隆抗体和抗CS1单克隆抗体在美国已经批准上市，在中国已进入3期临床试验阶段，相信在不久的将来会造福于中国的患者。　　国际骨髓瘤指南提出：高危、难治、复发的多发性骨髓瘤，可考虑进行异基因造血干细胞移植。长征医院血液科开展异基因造血干细胞移植治疗骨髓瘤已经超过50例，初步结论认为，异基因造血干细胞移植在年轻多发性骨髓瘤患者中是一个值得探索的治愈性手段。同时，随着预处理技术、移植后并发症防治措施的日益完善，移植相关死亡率已明显减少，越来越多的骨髓瘤患者能从中获益。　　未来通过蛋白质组学和基因组学等新技术，不断寻找新的治疗靶点，研发不同作用机制的新药，特异、强效地杀伤肿瘤细胞，破坏肿瘤细胞微环境，最终通过大规模临床试验，不断验证和完善分层治疗策略，把多发性骨髓瘤变成“可治愈肿瘤”，将是未来研究的重点。　　侯健（第二军医大学附属长征医院血液科主任、主任医师、上海市医学会血液学分会主任委员）
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高龄多发性骨髓瘤患者自体移植也可延长生存期
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摘要：有研究表明，造血干细胞移植（HSCT）可有效延长高龄多发性骨髓瘤患者的生存时间，然而至今该观点仍存在争议。
有研究表明，造血干细胞移植（HSCT）可有效延长高龄多发性骨髓瘤患者的生存时间，然而至今该观点仍存在争议。先前的多项研究已经证实，HSCT 可有效延长年轻多发性骨髓瘤患者的生存时间。为了评估高龄多发性骨髓瘤患者行 HSCT 的治疗效果，来自美国塔夫茨大学的 Aaron Win 教授及其团队开展了一项研究，发现高龄不应成为多发性骨髓瘤患者行 HSCT 的限制因素，相关研究结果发表在近期 J Natl Cancer Inst 杂志上。研究者通过收集美国国家老年人医疗保险数据库的相关数据，同纳入 2000 年至 2007 年间共计 4515 例诊断为多发性骨髓瘤患者，确诊时平均年龄为 73 岁。采用多变量分析以及Cox比例风险模型方法，比较是否接受造血干细胞移植治疗的临床生存情况。数据分析显示，中位随访时间为32个月，HSCT 能有效延长多发性骨髓瘤患者生存时间，且具有统计学意义。然而仅 263 例（5.8%）患者接受了 HSCT，大多为白人、已婚、较年轻、并发症少的人群。同时，造血干细胞移植治疗带来的总体生存获益不仅体现在年轻患者中，在高龄患者中也观察到了同样的表现。研究人员表示，如此少的高龄患者接受 HSCT 反映出，癌症中心能为高龄患者提供的治疗资源非常有限，但尚不清楚其他未纳入研究统计的癌症中心是否也存在上述情况。尽管 HSCT 治疗效果非常好，但是整个治疗流程价格昂贵。据统计，HSCT 会增加首次治疗时的花费，移植后数年间的花费会有明显减少。从成本效益比较来看，HSCT 治疗还是可以接受的。研究人员最终总结道，高龄患者自体移植可有效延长生存时间，治疗决策的制定应考虑各项临床指标，例如其他并发症的存在，而年龄不应成为限制因素。
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