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非劣效性/等效性界值
&&& 非劣效性/等效性界值
根据药物临床试验的目的,通常可将临床试验分为优效性试验、等效性试验和非劣效性试验。
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【分享】如何确定非劣效试验的判断界值
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这个帖子发布于9年零352天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
非劣效性试验 判断界值(margin)
非劣效、等效和优效性试验的区间检验与传统假设检验最大的不同是考虑了临床意义，以临床意义的差异Δ来进行假设检验，那么，如何确定这个疗效差异的判断界值至关重要，若Δ太大，将把疗效远不如对照药的药物判断为有效或等效；若Δ太小，则可能将本来可以推广应用的有效药物误判为无效而得不到及时上市，并且所需的样本含量可能会大的不切实际，因此Δ的确定应当合适，理论上应该是药效间具有临床意义的最大允许差异值。但实际确定起来往往较为困难和复杂，需要根据已有的文献数据，设计类型及数据的分布类型，临床认识水平及成本效益来综合考虑，是统计学推理和临床判断相结合的结果。没有哪本书或指导原则能够给出一个精确无疑的算法。
非劣效试验的Δ值的确定最为复杂，通常参考阳性对照药与安慰剂间的疗效差异即阳性对照药的绝对疗效来判定，需要达到两个目标（满足两个条件）才是适合的判断界值：使试验药物（A）的疗效既要优于安慰剂（P）以保证药物的有效性（A-P&0），又要好到不差于阳性对照药(B)（A-B&-Δ）。因此，ICH及EMEA等均推荐同时包括安慰剂对照和阳性对照药的三个试验组设计的研究，试验药必须证明在统计学意义上优于安慰剂（试验产品与安慰剂差异的双侧95%可信区间的下限必须大于0，如果试验药和参照药均未能显示在统计学意义上优于安慰剂，可能提示试验不灵敏或者是测定方法不灵敏），然后要用临床判断来评价所观察到的与安慰剂的差异是否具有临床意义。因为有阳性药参照组，可有助于做出这一判断，如果参照药是经注册管理部门批准的药物，并且已知在同类型的试验中通常能得到具有临床意义的效果，那么这一试验中所见的参照药与安慰剂之间的差异有助于评价安慰剂与试验药品之间差异的临床意义。例如，如果试验中试验组的表现优于参照组，则断定试验产品具有临床意义是合理的。
但是国内研究设计中更多见的是仅为试验药组和阳性对照组，而没有安慰剂对照组的二试验组研究，而且阳性对照药的绝对疗效常常不易确定，这时就要检索充分的文献，参考历史数据，并进行荟萃分析等以找出所采用的阳性对照药和安慰剂进行比较的同类研究，估计在目标患者人群中阳性对照药物和安慰剂之间的差异，确定药效灵敏度（Sensitivity to Drug Effects）。关于对照药的选择原则及其优缺点的考虑请参见ICH-E10的详细阐述。需要注意的是，药效灵敏度和试验的检测灵敏度（Assay Sensitivity）是不同的，很多情况下药效灵敏度难以维持恒定不变，由于临床实践可能发生了变化，或者测量效果的标准或方法的不同，某些既往的研究结论可能会毫无意义。当前试验的设计中应当考虑和既往的试验进行比较，看看是否有可能会影响治疗结果的变化。例如入选标准、诊断方法、允许的合并治疗、参照产品的给药方案、测定的终点、评价的时间等。当前试验的设计应当尽可能与既往设计良好的阳性对照药与安慰剂相比较的试验有着一致性。如果试验设计间有不可避免的差异，那么其差异的意义应当认真考虑，这有可能导致无法确定合适的非劣效性界值。另外，还应当考虑阳性对照药的疗效随时间发生了变化。例如在某些情况下，可能由于医疗水平总体改善，疾病或事件的发生率降低了，计算时只能采用比较近期的研究，如果不能确保近期的试验与当前试验中治疗效果的恒定性，那么选择非劣效性边界时应当保守一些。此外，为保持已确定的Δ值的可靠性，应当重视试验的检测灵敏度和严格控制试验的质量，保证阳性对照药在试验中显示出其应有的疗效。注意试验中的以下因素常常能够降低试验的检测灵敏度，如研究人群对药物作用的反应较差；对治疗的依从性差；同时合并其他用药干扰了或降低了对受试药物的反应范围、程度；部分受试者有自发改善而不会对药物有反应；诊断标准不明确而入选了无所研究疾病的阴性患者；疗效指标不敏感；疗效指标测量变异太大；盲法不严格导致评价偏倚等等。
在充分分析和考虑了以上因素的基础上，当试验的目的是通过与阳性对照药的比较来间接说明试验药优于安慰剂时，在确保试验药和安慰剂间接疗效差异的95％可信区间的下限大于0时，Δ可选为试验药与对照药疗效差异95％可信区间的下限，但通常选择比这一间接计算提示的数值小的一些值。
对于试验目的是为说明试验药可以代替阳性对照药而疗效无显著降低时（非劣效性试验最常见的目的），通常的做法是以阳性对照药与安慰剂之间预期疗效差异的百分比来确定Δ值，如FDA有文章认为应该不大于有效药物与安慰剂间疗效差异值的1/2；有些学者提出选定疗效指标测定的1/5－1/2个标准差或阳性对照药疗效均数的1/10－1/5，对于相对数（如率、比值）最大不超过阳性对照组样本率的1/5，但如此确定的理由尚不充分，还须通过临床证据来确认和认可Δ值无重要差异的意义。一种实际的做法（尤其对市场上目前只有一个有效药物时）是对临床医生进行调查，了解他们认为无关紧要的差异有多大范围，根据对他们回答结果的分析来选择Δ。如果预期试验药的安全性优于阳性对照药（这样考虑的其他情况包括给药途径更方便、剂量更方便、次要疗效终点更优等），由于有安全性方面的受益作为补偿，可稍微降低疗效，选择较大的Δ值，但应能证明疗效优于安慰剂。这种情况下，选择复合的主要终点十分有用，可以一个终点证明安全性的优效性，另一个终点证明疗效的非劣效性。
审评部门对于非劣效界值的确定依据非常关注,因此要求申请人对此详细分析论证，其数值的计算和假定应合理有据，虽然没有精确统一的算法，却应是统计学推理和临床判断综合考虑的结果，并在设计阶段确定，研究中一般不得更改。化药药物评价 标题 非劣效、等效和优效性检验及其适用范围 正文 审评四部审评八室
黄钦摘要：在对国内临床研究报告的审评中我们经常遇到以传统的显著性检验代替非劣效等设计的检验的情况，下文探讨了二者的区别及适用范围。关键词：非劣效试验 等效性试验 优效性试验
一、 传统检验和区间检验
药品的临床试验一般要求设计为随机、盲法和对照药物比较的研究，以判断和区别其实际的疗效如何，审评中我们常见到的错误是采用如下传统的假设检验：无效假设
A药的疗效-B药的疗效＝0备择假设
H1： A药的疗效≠B药的疗效结论：如P&0.05,按α＝0.05的检验水准不能拒绝H0假设，如P≤0.05，则接受H1假设。
目前已经公认这种传统的假设检验（又称显著性检验）用于临床试验判断药物的疗效是不合理的，它不能准确区分两药疗效差异的方向性和体现差异大小所揭示的临床实际意义，因此国际普遍采用非劣效、等效或优效性假设检验。
传统的假设检验之所以不合理，在于两个方面,一方面它所推断的是两个总体均数在统计学是否不相等，是纯粹的统计学意义，而未体现实际的临床意义，虽然有单双侧之分,如单侧为H0:μ1-μ2=0,H1: μ1-μ2&0(或μ1-μ2&0),但它检验的依然是样本所代表的总体均数的统计学含义，而未将实际临床意义包含进来考虑。另一方面，对于传统检验的结论，如P&0.05,表示两药疗效的差别无统计学意义, 不拒绝H0假设，说明现有数据尚无法对两药疗效的总体均数是否不等的判断下结论，并不是当然的接受H0假设，并非认为H0假设必然成立而两药疗效的总体均数一定相等，此时有可能两药疗效的总体均数确实相似，也有可能是检验效能（把握度）不够，尚需更大样本量进行检验；如P≤0.05，两药疗效的差别有统计学意义,也就是说，两药疗效的总体均数确实不相等，但这种统计学意义的差异不一定具有实际的临床意义，也可能其临床意义却是优效、等效或非劣效的。
因此，临床试验的统计学家们提出了区间假设检验的方法，提出以临床意义的差异Δ来进行假设检验，这就是非劣效、等效和优效性检验的概念和方法。
非劣效性试验指主要研究目的是显示对试验药的反应在临床意义上不差于（非劣于）对照药的试验 (ICH－E9的定义)
。如果治疗差异（A药的疗效-B药的疗效）&0，则试验药的疗效较好；治疗差异&0，则对照药疗效较好；如果我们允许A药疗效比B药疗效低一定范围,仍然认为两药疗效相当,即确定Δ表示临床意义上判断疗效不差所允许的最大差异值,则如果治疗差异&-Δ，便是试验药非劣效于对照药，此处的Δ称为非劣效试验的判断界值（margin）。
非劣效试验的假设检验是无效假设
A药的疗效-B药的疗效≤-Δ备择假设
H1： A药的疗效-B药的疗效&-Δ结论：如P&0.025,按单侧α＝0.025的检验水准不能拒绝H0假设，即无法判断A药不差于B药；如P≤0.025，则接受H1假设，可以认为A药不差于B药。
等效性试验指主要研究目的是要显示两种或多种处理的反应间差异的大小在临床上并无重要性的试验，通常通过显示真正的差异在临床上可以接受的等效的上下界值之间来证实 (ICH－E9的定义) 。等效性试验的假设检验是无效假设
A药的疗效-B药的疗效≤-Δ，或 A药的疗效-B药的疗效≥Δ备择假设
H1：-Δ& A药的疗效-B药的疗效 &Δ结论：如P1&0.025 或 P2&0.025，按2α＝0.05的检验水准不能拒绝H0假设，即无法判断A药等效于B药；如P1≤0.025 且 P2≤0.025，则接受H1假设，可以认为A药等效于B药。
优效性试验指主要研究目的是显示所研究的药物的反应优于对比制剂（阳性或安慰剂对照）的试验(ICH－E9的定义)。优效性试验的假设检验是无效假设
A药的疗效-B药的疗效≤Δ备择假设
H1： A药的疗效-B药的疗效&Δ结论：如P&0.025,按单侧α＝0.025的检验水准不能拒绝H0假设，即无法判断A药优于B药；如P≤0.025，则接受H1假设，可以认为A药优于B药。
实际应用中，更多采用的是可信区间法检验，它是分析时最直接的方法，而且比假设检验提供更多的信息。非劣效性试验中我们仅关注一个方向的可能差异，因此试验药与对照药的疗效差异的单侧97.5％（或双侧95％）可信区间应当完全在-Δ值的右侧，即其单侧97.5％（或双侧95％）可信区间的下限应该大于设定的判断界值-Δ，即[单侧97.5％CI (A-B)的下限 ] &-Δ（或[双侧95% CI (A-B)下限] &－Δ），类似道理，等效性试验中等效的结果应该是其95％可信区间范围包括在-Δ与Δ之间，即-Δ& [95% CI (A-B)] & Δ，而优效性试验的结果则应该是其单侧97.5％（或双侧95％）可信区间的下限大于Δ值，即 [单侧97.5% CI (A-B)下限] &Δ（或[双侧95% CI (A-B)下限] &Δ）。
二、 非劣效、等效和优效检验的适用范围
对于一个新研发的试验药，通常具有某方面的优势，如给药方便、耐受性较好，毒性较低或价格便宜等等，一般需要与安慰剂进行优效性试验以比较其真正的疗效和安全性，来判断其上市的利益风险。如果当前已有曾经优效性试验证实的有效药物的话，还常常与其进行比较，并判定待验证药物的疗效至少不差于（非劣于）已有有效药物作为其上市的最低标准。而等效性试验的应用多见于对同一活性成分的生物等效性以及血浆无法测定时的临床等效验证。
非劣效性试验通常用于与已上市的有效药物或标准治疗方案进行比较以求能提供一个新的治疗选择，少数情况下当安慰剂对照不被允许或违反伦理时，用以间接证明试验药优于安慰剂。
我国的研发情况是自主创新药品较少，而仿制国外已上市药品占多数，对于国内尚未上市的药品，无论是创新药还是仿制药，如选安慰剂为对照则应证实其优效性，如选国内已上市的同一治疗领域的药物作为阳性对照药，则应至少验证其具有非劣效性。与已上市药物相同活性成分的药品应进行生物等效性或临床等效性验证。
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gerry111 edited on
请问楼主，文章的这一部分有具体出处么？对于试验目的是为说明试验药可以代替阳性对照药而疗效无显著降低时（非劣效性试验最常见的目的），通常的做法是以阳性对照药与安慰剂之间预期疗效差异的百分比来确定Δ值，如FDA有文章认为应该不大于有效药物与安慰剂间疗效差异值的1/2；有些学者提出选定疗效指标测定的1/5－1/2个标准差或阳性对照药疗效均数的1/10－1/5，对于相对数（如率、比值）最大不超过阳性对照组样本率的1/5，但如此确定的理由尚不充分，还须通过临床证据来确认和认可Δ值无重要差异的意义。一种实际的做法（尤其对市场上目前只有一个有效药物时）是对临床医生进行调查，了解他们认为无关紧要的差异有多大范围，根据对他们回答结果的分析来选择Δ。如果预期试验药的安全性优于阳性对照药（这样考虑的其他情况包括给药途径更方便、剂量更方便、次要疗效终点更优等），由于有安全性方面的受益作为补偿，可稍微降低疗效，选择较大的Δ值，但应能证明疗效优于安慰剂。这种情况下，选择复合的主要终点十分有用，可以一个终点证明安全性的优效性，另一个终点证明疗效的非劣效性。
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很少看到不错的文章。希望提供出处。非劣效的margin是很让人头疼的一件事情，原则和简单：1、确保非劣效于阳性对照且优效于安慰剂2、要考虑到人群variability的情况，适度保守些但在实践中如何贯彻原则，很不容易。在有历史数据（阳性对照，安慰剂）的情况下，可以考虑（阳性对照-安慰剂）×某个比例的做法，比例在0～1之间（多数在0～1/2之间)，但比例具体选择多少又是个问题。而且这种方法还存在一个问题：临床上，试验药物优效于安慰剂，需要（试验药物－安慰剂）不小于某个值（设为Delta）；而上面的公式并没有反映此点。记得（不太肯定）Chow and Shao提出过在阳性药物和安慰剂之差较大的情况下如何确定非劣效margin的方法。没有历史数据（只有阳性对照的数据，但没有安慰剂的数据）的话，还要麻烦，因为要估安慰剂的数据。复合终点的事情，可能要缓行。一个大家认可和接受的终点，需要很多验证，而且复合终点在统计学上可能有其特殊处理。一个非劣效margin已经让人头疼了，在做出复合终点，可能更头疼。
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yuuyake edited on
丁香园荣誉版主
yuuyake 很少看到不错的文章。希望提供出处。是CDE的电子刊物。
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非常感谢提供出处。只是略微有些遗憾。有些观点似乎落后于时代（例如优效于安慰剂，需要有较大的把握使试验药物-对照药物的值不少于某个margin，即优效的margin，但在文中似乎没有体现）；有些观点又似乎过于超前（例如提议将安全性和非劣效结合在一起成为复合终点）。一般复合指标的不同element，在大方向是应是一致的，例如都是疗效方面的。一个例子是某些心血管药物临床中，心梗、心因性死亡、脑梗等合并成为复合指标。将安全性和疗效结合在一起成为复合指标，这个，可能我太孤陋寡闻了。只是心中还是有疑惑：在新药的验证性临床阶段，我们对新药的安全性知道多少？疾病的疗效指标往往比较清楚，但一个在研新药的安全性？新药研发免不了可能出现SUSAR，前面论坛里还说某公司抗2型DM的新药在III期临床发现肿瘤发生率增加。不很清楚安全性，不知道是否会出现SUSAR，不知道某SAE的发生率（如果发生率高的话，除了某些特殊药物，基本上这个在研新药可以放弃了；如果发生率低，要多少sample才能检测出差异？），怎么设margin？我们仍需要努力前行。
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不是搞统计的，不太懂，比如一个治疗急性冠脉综合征的心血管药物，主要疗效指标是复合终点事件（死亡+新的心梗）的发生率大概只有10%，那如果涉及非劣效的试验，界值是不是必须得在5一下？
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很好的文章，值得学习
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谢谢。非常有用！
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不错，值得学习和探讨。
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值得学习，太好了
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关于丁香园非劣效/等效性界值在中药临床再评价中的应用研究--《成都中医药大学》2009年博士论文
非劣效/等效性界值在中药临床再评价中的应用研究
【摘要】：
探讨非劣效／等效性界值在中药临床再评价临床试验中的作用。
(1)通过理论研究和临床试验,探讨目前中药临床再评价的目的、意义及方法。
(2)对非劣效／等效性界值在中药临床再评价临床试验中的作用、确定原则及应用方法进行分析研究。
(1)目前中药临床再评价存在的不足之处：试验样本量较小,试验缺乏随机对照,统计学检验存在误差,评价标准不规范,临床定位不清,新的方法技术在中药临床再评价中的应用太少,中药数据库不完善,中药重点剂型再评价未引起足够重视。
(2)目前从文献检索的结果来看,几乎所有的非劣效／等效性临床试验都没有规定非劣效／等效性界值的取值,造成了其结论只具有统计学意义,未考虑临床意义。
(3)为了临床试验结果更为可信,具有实际临床意义,必须在试验设计的时候,考虑到非劣效／等效性界值的取值。
(4)根据设计方案所确定的非劣效性界值为0.1,按证候疗效进行非劣效性检验,FAS(u=5.597,P=0.000)和PP(u=6.388,P=0.000),试验组证候疗效非劣效于对照组；对贫血有效率进行非劣效性检验,FAS(u=4.993,P=0.000)和PP(u=5.317,P=0.000),试验组贫血有效率非劣效于对照组：对月经不调有效率进行非劣效性检验,FAS(u=3.979,P=0.000)和PP(u=4.888,P=0.000),试验组月经不调有效率非劣效于对照组。
(1)中药临床再评价的方法中最重要的是前瞻性多中心随机对照临床试验。
(2)基于显著性检验得到的的药物疗效统计学结果未考虑临床意义。
(3)非劣效／等效性界值的应用是统计学结果是否具有临床实际意义的关键。
(4)非劣效／等效性界值的具体取值,需要慎重的确定,必须在制定试验方案时予以提前确定。
(5)非劣效／等效性界值的最终确定,必须紧密结合试验病证的临床特征,由相关学科临床专家和统计学家共同认可。
【关键词】：
【学位授予单位】：成都中医药大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2009【分类号】：R96【目录】：
ABSTRACT9-11
第一部分 理论研究13-41
1 中药再评价的原因13-16
1.1 临床前动物实验的局限13-14
1.2 临床试验的局限14-15
1.3 人为因素15-16
2 中药再评价的意义16-19
2.1 遴选国家基本药物的需要16
2.2 遴选非处方药的需要16-17
2.3 确定淘汰品种的需要17
2.4 调整中药保护品种的需要17
2.5 促进临床用药合理化的需要17
2.6 继承和发展传统医药的需要17
2.7 保护患者安全用药的需要17-18
2.8 保证特殊人群使用药物安全有效的需要18
2.9 提高我国药物评价水平的需要18
2.10 提高中药研究水准的需要18-19
3 中药再评价的内容19-20
3.1 有效性再评价19
3.2 安全性再评价19
3.3 经济性再评价19
3.4 稳定性再评价19-20
4 中药再评价的环节20-23
4.1 动物实验再评价20
4.2 临床再评价20-23
5 中药再评价的方法23-27
5.1 文献评价23
5.2 定期系统性评价和不定期的专题评价相结合23
5.3 药物流行病学和临床试验相结合23-26
5.4 建立药物不良反应监查网和报告制度26
5.5 循证药物评价26
5.6 药剂学方法26-27
6 中药再评价存在的不足27-29
6.1 我国药物评价存在的共同问题27-28
6.2 中药再评价存在的不足28-29
7 非劣效/等效临床试验在中药临床再评价中的应用29-31
7.1 非劣效/等效性临床试验的定义29-30
7.2 等效/非劣效临床试验在中药临床再评价中的应用30-31
8 等效/非劣效临床试验的假设前提和适用范围31-33
8.1 假设前提31-32
8.2 等效/非劣效和优效检验的适用范围32-33
8.3 非劣效/等效性试验与优效性试验在设计和统计分析有区别33
9 中药非劣效/等效性临床试验的研究现状33
10 显著性检验用于非劣/等效性临床试验判定药物的疗效是不合理的33-35
10.1 显著性检验的假设前提34
10.2 显著性检验与非劣效/等效性检验的区别34
10.3 显著性检验判定临床试验药物疗效的不合理性34-35
11 在非劣效/等效性临床试验中得到合理结果的关键——非劣效/等效性界值35-37
11.1 非劣效性/等效性界值的由来35-36
11.2 非劣效/等效性界值的定义36
11.3 非劣效性/等效性界值在临床药物试验中的意义36-37
12 非劣效/等效性界值必须提前确定37-38
12.1 非劣效性/等效界值的确定是等效性试验方案设计中最为困难的部分37
12.2 非劣效/等效性界值必须要提前确定37-38
13 中药临床试验应用非劣效性/等效性界值的现状38-39
14 观察值差异δ与界值△的关系39-40
14.1 观察值差异δ称为等效性容许误差39
14.2 观察值差异δ与等效界值△的关系39
14.3 观察值差异δ的确定39-40
15 小结40-41
第二部分 以补血当归精为对照评价阿胶当归口服液治疗气血亏虚证的有效性和安全性的临床试验41-81
1 试验方案41-59
1.1 试验背景资料41
1.2 试验目的41
1.3 试验设计41-42
1.4 受试者的选择和退出42-46
1.5 治疗方案46-49
1.6 不良事件的观察49-51
1.7 观测指标51-52
1.8 疗效性评价52-53
1.9 安全性评价标准53
1.10 数据管理53-54
1.11 统计分析54-56
1.12 试验的质量控制56-57
1.13 伦理学要求57
1.14 资料保存57-58
1.15 临床试验步骤58-59
1.16 试验总结59
1.17 预期进度59
2 试验结果59-81
2.1 患者纳入和完成试验情况59-62
2.2 两组患者依从性分析62
2.3 基线分析62-66
2.4 疗效比较66-76
2.5 安全性指标及不良事件分析76-81
1 试验讨论81-82
1.1 试验结果分析81
1.2 试验小结81-82
2 阿胶当归口服液临床再评价的目的82
3 阿胶当归口服液临床再评价方法的选择82
4 本试验采用非劣效试验的原因82-83
4.1 对照药物符合公认有效、同类可比的原则82-83
4.2 伦理学对试验的影响83
5 界值的取值对试验结果的影响83
6 确定非劣效性/等效性界值的前提和原则83-88
6.1 确定非劣效性/等效性界值的前提83-84
6.2 确定非劣效/等效性界值的原则84-88
7 确定非劣效性/等效性界值的方法88-92
7.1 优效性界值的确定88
7.2 等效性界值的确定88
7.3 非劣效界值的确定88-92
7.4 本试验确定界值的方法92
8 确定非劣效/等效性界值的难点92-94
问题与展望95-96
参考文献97-108
附件 文献综述 中药不良反应监测现状综述108-113
1 对中药不良反应存在的认识误区108
2 中药不良反应的原因分析108
3 中药不良反应现状108-110
3.1 国外不良反应现状108-109
3.2 国内不良反应现状109
3.3 中药不良反应现状109-110
4 中药不良反应监测存在的问题110-113
4.1 药品不良反应报告中存在的问题110
4.2 严重ADRS较少110-111
4.3 相关法律法规需要进一步完善111-113
学术论文、专著及科研成果113
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