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　　2月29日是世界罕见病日，罕见病家庭和处境再次受关注。罕见病的诊断较难，不少家长带孩子奔波求医，待确诊时已山穷水尽，甚至患儿终生无法确诊。儿童罕见病是否有早期特征供辨认呢？广州市妇女儿童医疗中心儿童内分泌病区主任刘丽介绍，一般认为患病人数占总人口的0.65％～1％。之间的疾病或病变称为罕见病。也就是说，10000人里只有6到10名患者。但由于罕见病病种有近7000种（约占人类疾病总数的10%），再加上我国人口基数大，因此发病人数还是相当多的。
　　门诊中，绝大多数的罕见病儿童都是从其他科室无法确诊而转诊过来的。刘丽提醒家长，当患儿出现以下三大特征时，应怀疑患儿是不是罕见病，尽早作基因等诊断。一是有高度的遗传学提示，也就是说，家族中有成员有类似疾病特征；患儿父母出现不孕不育，或患儿母亲反复流产、死胎（三次及以上）；家族中几个孩子都因类似疾病死亡。二是不明原因出现脑心肝等多器官变坏，这种情况与染色体“大片段”出问题有关。三是排除癌症后，疾病出现进行性进展或突然倒退，一般的感染没办法解释时。
　　来源：信息时报
　　记者：张秀丽
　　通讯员：周密
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如何提高罕见病确诊率？
作者：周在威
昨天在微信群里有一位母亲询问，她有两位未确诊但怀疑为遗传病的孩子，她想询问孩子到底得了什么病，是否有治疗希望并主动提供了孩子的基因检测报告，从报告上看基本可以排除这个致病候选基因，然后这位母亲询问如何确诊以及确诊后是否一定有相应的治疗方案，这是国内罕见病患者普遍面临的困境，游侠去年也从事了罕见病相关工作，想把自己的想法与建议与大家一起分享，仅代表个人观点。
首先，对于罕见病来说，即使是全国最牛的医院也不敢说一定能确诊所有罕见病，现实的情况是权威医院里的医生都有自己擅长的罕见病病种，所以第一步是找对医生。目前国内在罕见病专业医生中已初步形成相互转诊，未来需要让更多的医生和患者了解这些信息，尽量减少盲目就医，提高医疗效率；
其次，诊断罕见病除了基因测序外，还有一些其他方式，如戈谢病需要骨髓涂片，DMD需要肌活检等辅助检查，未来结合大数据，将会利用基因测序减少这些创伤性检查，但是由于罕见病的复杂性，很多患者可能需要做很多检查，比如血尿串联质谱、肌活检、肌电图、脑部MRI以及基因检测，在这里呼吁患者要理解医生，因为临床上罕见病确诊确实比较难；
然后，我们来谈谈基因测序，随着技术的发展，成本的下降，基因测序在罕见病确诊中发挥着越来越重要的作用，特别是对于神经肌肉科室与遗传代谢科室，一般来说对口的医生会综合考虑患者各种检查数据与临床表现，推荐一些性价比高并比较靠谱的基因panel（如果是小panel游侠推荐精准基因，如果是全外显子游侠推荐明码生物），请患者一定要相信医生的专业水平，即使不能确诊，医生也是尽力而为了。
再然后，如果这些panel不能确诊，患者是不是就该放弃了呢，就如前面所说的母亲，当然不是，国内外还有很多隐藏在公司、高校、研究所的数据分析高手，他们非常热心并善于交流讨论，就如林林案例，但是患者首先要获得原始数据及详细的临床表型，目前的基因检测公司都是不提供原始测序数据的，其次到底要什么样的原始数据？游侠认为全外显子或全基因组二选一，具体看患者家庭经济与疾病情况，现在全外显子的价格在元左右（仅测序，10G数据量），而全基因组在8000元左右（仅测序，90G数据量），基本上全基因组的价格是全外显子价格的2倍，检出率也基本上是2倍（如严重智力障碍、自闭症），有些游侠比较尊敬的从业人员认为全基因组的深度平均只有30X，会有很多假阳性位点，不可否认由于基因组中某些特殊的机构及测序系统误差，会有一些假阳性，但这些假阳性大部分是可以通过正常样本或算法过滤掉，因此游侠认为不是最大的问题，具体可参考文献[Whole-genome sequencing is more powerful than whole-exome sequencing for detecting exome variants. Proc Natl Acad Sci U S A.):5473-8]；然后你拿到这些数据可以邀请不同的生物信息高手分析，还可以建立微信群，让他们一起讨论，帮助确诊。
最后，即使确诊了具体的致病基因，也不一定有特效药，那确诊又有哪些用呢？游侠非常同意顾卫红大夫的观点，主要有几下几点：1、明确致病基因，才能做产前检测，显性遗传病家系未发病后代可以检测是否携带致病突变；2、明确致病基因，可以明确诊断，了解这种疾病国际上最新的治疗进展以及对症治疗经验，有机会获得更好的治疗；3、明确致病基因，可以减少各类非必要检查以及盲目就医因病致贫；4、明确致病基因，对于一些患者的人生规划有帮助；5、更多的遗传病患者明确了致病基因，将会推动相关疾病的发病机制研究以及治疗探索，终将惠及患者群体。
本文在撰写过程中得到顾卫红大夫的帮助，在此表示特别感谢！
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一次常规检查，却发现自己得了罕见病
健康不是闹着玩儿
点击上方蓝字订阅顶尖名校博士，讲解靠谱健康知识作者简介ZZ，生物化学与分子生物学博士，现在中科院做基础医学研究，主要研究方向胚胎干细胞，常年与各种匪夷所思的疾病打交道。肥胖、高血压、糖尿病，这也许是现代人的健康“原罪”，得病的人不是背负着不良生活习惯的恶名，就是被认为基因有问题。实际上，确实有些人是被冤枉的，殊不知，一些罕见的疾病就藏在这些常见病的身后！我得了罕见病！世界上有些事是非常吊诡的。亚临床皮质醇增多症（Subclinical Cushing’s Syndrome），是多年前我一时感兴趣而研究过的一种罕见病，之后很快就将其丢在了脑后，没想这个病却找上了自己。现在想想，可能当年在研究它的时候，我就已经得了这个病，但自己却完全没有意识到，直到去年。说起来，发现自己得了这个病的过程也是非常狗血的，堪比周星驰的无厘头电影：当初，我因为胃里有息肉准备做胃镜手术，而呼吸不太好可能会影响麻醉，所以先要做胸部CT。结果胸部没事反而提示胆管和胰管增粗，这可吓死宝宝了，因为这就是所谓“双管征”，90%以上是胰腺癌。于是马上安排做腹部CT和MRCP（核磁共振），结果是胰腺没事，肾上腺上却发现有个瘤子。一般来讲肾上腺肿瘤，除了恶性的，就分为有功能的和无功能的，有功能的主要是神经内分泌瘤（分泌皮质醇和／或醛固酮）或者嗜鉻细胞瘤。当时医生和我讲，一般无功能的大于4厘米×4厘米就建议手术切除，而我的是2厘米×2厘米（实际手术时瘤子切下来大小是4厘米×3厘米，还是很大的，所以显影不一定靠谱），一些普通的内分泌检查显示的指标都是正常的，做不做自己决定。我是个对自己非常狠的人，没考虑多久，就在众亲友的一致反对下决定去做：有个瘤子总是个隐患，长痛不如短痛。结果做下来发现是有功能的，我也就这样被确诊，曾经得过这个自己研究过的罕见病：亚临床皮质醇增多症。什么是亚临床皮质醇增多症？亚临床皮质醇增多症是一种以不明显的自主性、非调节性皮质醇分泌方式为临床症状的，不完全受垂体反馈控制的肾上腺腺瘤疾病。翻译成人话就是：这个病首先是个肾上腺腺瘤，然后呢，这个瘤会不断地分泌一些皮质醇，而这种分泌不是正常应该分泌的，但分泌的总量并不比生理量高多少，所以病人不会表现出皮质醇增多症的标准表现：库欣氏综合症症状。什么是库欣氏综合症呢？大家记得美国前总统肯尼迪吧？他就有库欣氏综合症，他的症状表现不太明显但仔细看还是看得出来。总结起来就是满月脸，水牛背和啤酒肚。现代有很多病都用糖皮质激素来治疗，比如哮喘，自身免疫性疾病，甚至SARS等，这些病人都会或多或少的表现出库欣氏综合症的症状。糖皮质激素在正常状态下具有调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢的作用，而在病理状态下则具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。而糖皮质激素的副作用就是库欣氏综合症，除了表面上可见的满月脸、水牛背、啤酒肚以及皮肤菲薄和毛发浓密以外，其实危害更大的是肥胖、高血脂、高血压、糖尿病（或者是糖耐量降低和／或胰岛素抵抗）和骨质疏松。记得03年SARS过后，很多患者都瘫痪了，其实让他们瘫痪的不是病毒，而是糖皮质激素的副作用。在使用糖皮质激素最多的风湿免疫科有个说法，糖皮质激素的应用是一种艺术，用得不好会使病人不是死于病而是死于药。亚临床皮质醇增多症就是病人不自觉地多分泌了那么一点激素，量小到很难分辨出身体是否正常，但却对身体造成着长久的影响。这个病的特点就在于隐匿性高，它的主要症状：高血压，肥胖，糖尿病，这些在现代人中是多么普遍的表现啊，谁会无端端地怀疑自己得了这么一个奇奇怪怪的病呢？我在做研究看文献时，很多的统计学资料都是来自于尸检，就是因为许多人根本不知道有这个病，一直到死于高血压等并发症，才在尸体解剖时发现了病源。这让我想到一个经典的医学笑话：病人：“医生啊！怎么别的医生的诊断都和你的不一样？”医生：“我知道，但是尸检会证明我是对的。”这个病是在肾上腺腺瘤的基础上存在的，而肾上腺腺瘤只有用CT或核磁才能检查出来，就算检查出来有瘤子，亚临床皮质醇增多症的特点就是皮质醇不过量或只是轻微过量，要确诊就需要做比较贵或国内医院没有开展的检查，比如1mg过夜DST筛查自主性皮质醇分泌或碘化胆固醇闪烁扫描法之类的。而且经常会被误认为是无功能的瘤，可有功能的肾上腺腺瘤往往小于4厘米×4厘米，根据国内现有的标准，并不会建议病人马上做掉，而病人也往往会选择保守治疗。这样实际上就给自己的身体留下了一个隐患，可能无端端地减少了本应有的寿命。写在最后这个故事说明，有时候强大的魔鬼也会暴露弱点，而我们却会因为自身的知识盲区视而不见，许多习以为常的结果后面实际上隐藏着与我们所知完全不同的原因。现在医院的制度，多数都开始要求医生的科研能力，这固然有不合理的一面，其实也有其合理的一面，比如亚临床皮质醇增多症这样藏在常见病后面的罕见病，如果不看论文，教科书里是不会有的，甚至专科的专著里也没有，作为一个临床医生如何能得知又如何能正确的判断，给病人正确的诊治呢？话说回来，作为一个需要终身学习和不断追赶科研前沿成果的职业，医生也更值得我们的敬意！罕见病系列回顾健康君编辑 | miffyyz本公众号所发文章均为作者原创，并授权发表于“健康不是闹着玩儿(jiankangkp)”。任何公共平台（包括微信公众号，媒体等），未经许可，不得转载或盗用。联系我们，请发信到。?长按二维码关注我们
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3月5日 19:28
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健康不是闹着玩儿 热门文章怎样判断疾病的遗传风险？什么情况下可怀疑是遗传病？
陈冬娜，遗传咨询
1.怎样判断疾病的遗传风险？首先，要考虑遗传性疾病的致病因素。应该咨询遗传咨询师或有经验的临床医生，后者凭经验或通过查阅相关疾病的文献资料，明确主要是由遗传因素还是环境因素引起的，遗传因素占主导地位的遗传病要考虑外显率和发病年龄等。什么是外显率呢？是指在不同环境条件下，某一基因型个体显示其预期表型的比率，它是基因表达的另一变异方式。有些遗传病外显率低，使得部分真正患病的个体不会表现出疾病的症状，容易被误认为是正常人。其次，要对致病基因做一个全面评估，不同遗传病可能有同一致病基因、同一遗传病也可能有不同的致病基因，不同的基因有不同的遗传模式（常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传、母系遗传）和外显率，即使对于同一个基因来说，如果突变类型或位置不同，也可能存在不同的外显率和遗传方式等。从另一个角度分析，例如普通大众、患者家庭等。夫妻双方的家族中都没有患者，但是如果夫妻双方都携带隐性遗传的致病基因，他们的后代就有可能患病，很多遗传病都有流行病学研究，可得知人群发病率，对隐性遗传的疾病也可推算出人群携带率。人的DNA序列有突变的可能性，如果这个突变恰好发生在基因序列的重要位置，就有可能导致严重的疾病，虽然这个概率很小，但是有发生的可能。对于患者家庭来说，首先要做到对患者疾病的确诊，即查明病因，明确其遗传模式，由专业人员（如遗传咨询师）根据具体情况评估家庭其他成员的患病风险和携带风险。总之，对疾病遗传风险的评估需要临床医生、遗传咨询师、基因检测机构和受检者本人的共同努力。2. 什么情况下可怀疑是遗传病？遗传病即是以遗传因素为主要发病因素，其在临床上有这样的几个特点：一般情况下，遗传病与传染病、营养性疾病不同，它不延伸至无亲缘关系的个体。就是说其一般是以“垂直方式”出现（特别是在以显性遗传方式的疾病）；具有家族性特点。根据不同遗传病遗传模式的不同：显性遗传病多呈现在家族中连续几代都有发病者；隐性遗传病多为散发或呈交叉遗传。此外，遗传病往往是有先天性特点，所谓先天性就是生来就有的特性。但是并非所有遗传病均是出生后即发病，有些疾病根据病程的不同，可在不同年龄发病。如苯病酮尿症患儿在新生儿初期是可以没症状，随着喂食的时间延长，血中苯丙氨酸及其代谢产物逐渐升高临床症状才渐渐表现。多数患儿是在临床筛查中发现的。所以，基于遗传病的这些特点，若是家族中有某种遗传病的家族史且出现了某些相应的症状、或怀孕期间B超显示胎儿多发畸形；新生儿期间存在喂养困难、发育迟缓、智力低下、语言障碍、面容异常等问题；多方求医，采用多种检测的方法均无法进行确诊时，可怀疑是否为遗传病。3. 如果怀疑患的是遗传病，有什么方法可以查明病因？遗传病查明病因，最开始需要了解详细的家族史，分析该病的遗传模式、发病特点等并采取特殊的诊断方法：如染色体检查、基因分析、家系调查等从遗传学的层面检测染色体、DNA或是基因表达水平变化，从而查明病因。举个例子：原发性肉碱缺乏症（Primary
Carnitine Deficiency，PCD）是一种罕见的隐性遗传病，属于肉碱缺乏症的一种，因脂酰肉碱转位酶（简称肉碱）基因突变而引起。该病患者的临床表现多样，婴儿期常表现代谢失调的症状如拒食、烦躁、低血糖等非特异性的临床表现；童年时期主要是心脏及骨骼肌方面肌病的表现。目前针对该病的临床诊断主要是临床表现加上血尿检查、生化检查、心脏超声等进行评估，进而结合串联质谱检测血中肉碱的水平综合分析。针对该病确诊可通过活检：皮肤切片活检以测成纤维细胞中该酶的活性。基因检测的介入，在该病确诊方面提供了另一便利的路径。若是在发现新生儿有相应症状，血浆中肉碱水平低时，可检测SLC22A5基因。SLC22A5（Solute
Carrier Family 22，Member 5）基因突变会导致其编码的肉碱转运蛋白功能缺陷，是目前唯一一个已知的可导致原发性肉碱缺乏症的致病基因。通过对高危患者进行该基因的测序分析，可安全、准确帮受检者排查遗传层面的患病原因、缩短罕见疾病诊断的时间，为受检者及早采取有针对性的治疗争分夺秒；同时还可以帮助患者家庭明确家族中该罕见病的致病基因，及时的发现该家族中致病基因的携带情况，进而分析家属患病的风险；除此之外，基因检测结果还可结合疾病不同的遗传模式，通过遗传咨询进行生育指导。通过产前诊断或是试管婴儿等技术帮助生育健康的宝宝。