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一个原料药中溶剂残留的去除问题？
目前正在做一个原料药，属于β-内酰胺类的抗生素类，工艺中试了3批，所有指标均符合质量标准，但是产品中由于最后精制过程中使用了二氯甲烷、乙酸乙酯和石油醚，实验室小试阶段溶残控制相对稳定，但是中试3批次产品中二氯甲烷、乙酸乙酯均超标很多，目前项目组进行了一下优化溶残的方法研究，但是尚未获得较好的处理方式，有些方法小试的时候效果还不错，但是放大之后溶残水平也同步放大。初步判断应该是在精制过程的析晶过程中包裹精制溶剂所致，目前的工艺产品干燥方式均是减压真空干燥。
& && &&&我们的原料药目前在二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中易溶，石油醚等小极性溶剂中溶解度较小，甚至基本不溶，在水中溶解度也较小，但是产品在水中不稳定；产品在醇类溶剂中溶解度也不错，但是在醇类溶剂，比如甲醇中稳定性极差，容易分解。目前的基本情况是你用哪一个溶剂作为溶解试剂去重结晶，基本上这个溶剂的残留都较高，而且随着试验规模的放大，溶剂残留量也不断放大。项目组用丙酮将产品溶解之后，减压浓缩得到泡沫状的固体，其中各种溶剂残留均非常小，但是这种固体的晶型和原来的晶型也有很大的不同，熔点也降低了很多。
请教各位虫友对溶残出去的方法提出建议，谢谢\(^o^)/~
更新补充：
感谢各位虫友的建议哈，目前大部分建议集中在产品的干燥方式和结晶工艺中细节的优化，目前项目组也进行了一定的研究，干燥方式来说，程序升温干燥比直接升温干燥效果有明显的不同，同样是程序升温的话，鼓风干燥效果又稍微比减压干燥好一些，当然由于实验室真空干燥的真空泵问题，所以干燥过程不是一直持续抽真空，这个可能也有一定的影响。
目前正在进行结晶过程，不同溶剂系统和细节优化，比如很多虫子提到的析晶过程的搅拌速度，温度，滴加方式（包括整滴或者反滴），有什么进展会及时和大家分享，希望大家也能够不断的给一些建议，大家多多交流，共同进步，谢谢\(^o^)/~
另外还有一个问题，如何证明或者说明产品中的溶剂残留是否是溶剂和产品形成溶剂化物还是简单的包裹呢？
石油醚虽然是一个混合物，但是GC还是可以有效测试的\(^o^)/~
现在问题的关键是必须把中试样品先加工合格哇
不是是培南类的哈\(^o^)/~
冻干的方式工业放大可行性不大
晶型要和原研一致&&目前项目组的晶型和原研是一致的，但是丙酮溶解后减压浓缩得到的固体晶型就改变了
如果溶剂在晶格里，怎么破啊，我以前用二氯甲烷，石油醚培养单晶，测出来晶格里就有一分钟二氯甲烷
一分子二氯甲烷
滴加速度和滴加方式都已经考察了，搅拌速度，搅拌方式，不同温度也都考察了，但是很多方法小试可以，放大就有问题*^_^*
嗯是的，影响因素很多，后续要考虑一下程序升温，之前我们都是直接放在七十度干燥
这个方法已经试过了，我们干燥过的产品进一步粉碎后再干燥，然后过150目筛，再干燥，但是溶残降低效果有限。流化床干燥我们也试过了，效果也不是很好，另外流化床干燥以后放大了，工厂暂时没有匹配的设备*^_^*非常感谢，还有什么建议，欢迎随时提出来*^_^*
感谢您的建议哈\(^o^)/~
中试的时候使用的就是一般的箱式真空干燥箱，干燥过程一直在抽真空，基本上每2小时就翻料一次。而且铺料的厚度也是薄层了，每盘基本就是1kg的量，牌子大概是35*50cm的；目前项目组觉得析晶过程中包夹溶剂的可能性较大，后续我们也使用用气流粉碎后再干燥的方式，但是溶残降低的程度还是没有理想的效果。
关于如何避免结晶过程冲析晶过程对于溶剂的包夹，阁下是否有什么好的建议，谢谢\(^o^)/~
感谢回复，正滴或反滴的方式项目组也试过了，基本上没有什么效果，正滴或反滴没有明显的区别。
感谢您的回复哈，后续我们考察一下程序升温的效果\(^o^)/~
目前没有这个设备啊，尤其是工厂暂时木有\(^o^)/~
用的是真空干燥箱，物料厚度已经很薄了，实验室目前就是1cm以下的厚度，干燥前我们都是过了150目筛的，过程中并没有结块现象，后续我们考察一下程序升温吧\(^o^)/~
感谢您的建议哈，加晶种的方式我们再考察一下\(^o^)/~
具体的方法能够详说一下么？
木器啊项目组倾向于认为是包裹，请问有何好的建议，谢谢\(^o^)/~
目前已经不用石油醚了，虽然我们开发的方法可以有效监测石油醚的溶残，但是目前已经更换为正庚烷了。
确实β内酰胺类的抗生素在醇类和水中不稳定，所以目前基本没有考虑使用这两种溶剂，还请阁下不吝赐教~
这个倒是没有试过，我们后续试试看吧 ，谢谢\(^o^)/~
养晶前记得要引晶哦，要不然没有用。
那就要看你的晶型结构了。二氯甲烷如果构成了晶体骨架，那就是妥妥的溶剂化合物，弄掉二氯甲烷以后会变成另外一种晶型。
如果确定二氯甲烷只是被包裹在了晶格中，那么用其他溶剂结晶或者调整结晶工艺，是有可能吧二氯甲烷弄出去的
请教如何鉴定是形成溶剂化物还是包裹呢？
谢谢建议，还有其他建议欢迎随时提出\(^o^)/~
中试最后一批石油醚残留也超标了呢\(^o^)/~
感谢建议哈，程序升温后续考察一下\(^o^)/~
感谢大山的建议哈，在不涉及技术保密的层面上，希望多多给建议\(^o^)/~目前项目组析晶过程基本都是冰水浴，室温析晶很慢，而且貌似降温太慢的话析出的固体颗粒较大，溶残包裹还高一些呢
石油醚虽然是一个混合成分，但是只要检测手段可行就没问题了，是可以使用的。不过确实应该尽量避免用在原料药最后精制过程。目前我们也在用正庚烷替代石油醚了。
感谢您的建议哈，如果有具体的方法可以详说一下 谢谢\(^o^)/~
呵呵 有什么建议可以多多提出来哇\(^o^)/~大家互相交流一下\(^o^)/~
好像要靠topas去计算吧，这事儿我是咨询的布鲁克的应用工程师王通博士，他说的我也没弄得太懂，你可以咨询咨询他
对于溶剂包裹问题一般只有现场看一眼才能给出准确的回复，一般两种可能：一种溶剂问题，你所用的溶剂和你的产品形成类似于结晶水似的亚稳态晶型，这样的话你怎么烘干都没有用的，条件太剧烈药品的稳定性就不好说了。第二种你的操作方式决定了晶型的成型方式，这种操作问题和搅拌，滴加方式、滴加速度，降温速度，降温温度等等都有关系。所以没有做过的人没有太多发言权。
我以前是直接用醇和水，收率高，除杂好，包裹问题不存在。
最后，一般结晶不用二氯甲烷之类的东西，这类溶剂结晶的东西有点偏软，除非你的产品偏硬性，或者你的主溶剂偏硬性。
上面我已经说了这个工艺关键的两点，就是梯度降温和加晶种。颗粒大小搅拌速度控制好没有问题。多设计两组试验就行。加晶种的温度很重要。
非常感谢哈，后续回复的时候点击一下应助回复，这样好给您金币\(^o^)/~
二氯甲烷现在项目组确实不考虑了，一来溶剂残留要求上二氯甲烷本身限度就很低，而来目前实验发现二氯包裹后要降低也很不容易呢\(^o^)/~
溶剂种类目前正在筛选过程中，操作方式也在不断的细化研究\(^o^)/~
梯度降温的方式研究考察的差不多了，目前的条件析出的晶体颗粒都很小，很容易就过150目筛子了
加晶种正在研究过程中，谢谢~
后续我们也做个TGA和DSC看看\(^o^)/~
确实干燥方式只能是锦上添花而已，关键还是看析晶过程本身和所使用的溶剂~
有降温过程，是否可以具体说说\(^o^)/~降温速率快慢对于析晶过程的影响\(^o^)/~
感谢建议哈，目前的研究结果说明，干燥方式其实并不是解决溶残的根本方法，干燥方式和设备不同只能是锦上添花的作用\(^o^)/~
是的 关键还是在与结晶过程本身\(^o^)/~
感谢建议哈 目前正在做的就是这些工作\(^o^)/~
改变晶型的话对于后续制剂工作会带来很多麻烦，因为目前中试产品的晶型已经和原研一致了\(^o^)/~
做了产品的TGA，图谱上到150℃的时候失重0.84%，产品熔点才130多度
做了TGA，图谱上显示从50℃开始逐渐失重，到150℃之前曲线都是平滑的下降，没有明显的拐点，所用批次产品中所有溶剂残留差不多在8400ppm左右，而图谱在150℃之前总失重也是0.84%。这是不是说明是溶剂残留而非溶剂化物，另外我们的产品熔点就在130多度
谢谢哈，确实析晶过程本身是溶剂残留的关键控制点，后续的干燥只能在一定程度上锦上添花\(^o^)/~
感谢建议哈\(^o^)/~现在已经不加石油醚了，用正庚烷替代了，而且正庚烷的作用不是利用他强析出，而是增加收率方面的考虑\(^o^)/~
感谢您的建议哈\(^o^)/~
石油醚不是混合物嘛，我们原料工艺严禁使用石油醚的。。。。
是的 石油醚主要成分是正己烷，但是除了正己烷还有3-4中成分，一般还是建议尽量避免在精制过程使用
感谢建议哈，试过这种方式，浓缩过程只要出了固体，出来的固体晶型都不对的\(^o^)/~
非常感谢哈 目前考察了实验室鼓风干燥和减压干燥的效果，还有程序升温的效果，确实干燥方式对于产品中溶残有一定的影响\(^o^)/~
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怎么除去最终产物里面的溶剂？
最近通过8步合成了20克一个最终产物分子，过住分离纯化的，油泵拉干，怎么送核磁里面还有二氯甲烷和乙醇的溶剂峰。后拿水冻干，冻了二次还有一些乙醇，二氯甲烷基本上没有了？大家有没有比较好的思路，好的操作或者一套经验流程可以避免溶剂？
加水冻干里面还是有乙醇的，二氯甲烷基本上没有了。而且冻干一次冻不了多少
土豪，求赠送氘代溶剂→_→
如果不以氘代氯仿做核磁呢？
你做过实验吗？
粉碎下，再去干燥，你的东西熔点高吗？
加水冻干是怎么回事，具体怎么操作的啊？
买氯仿要登记批条子，麻烦，而且成本略高，用甲醇就好
取够做核磁的产物就够了呗，
客户如果最终检测用氘代DMSO,你这样里面不有氘代氯仿了吗？
感觉也是的
会不会里面核磁里面有DMSO的溶剂峰
乙醚也可能包进去的
乙醚用油泵抽的很干净，沸点低。你试试
至少比氘代的好多了。
淫家可是20 g的东西
冻干成本很高的，不适合大生产上，能不用冻干就不用，当然也是看产品的稳定性和晶型的，冻干出来的产品，非常容易吸潮，并且保存起来麻烦，如取样等等。维护也很高
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即送15丁当
求助：除去梯度洗脱甲醇的溶剂峰
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这个帖子发布于11年零292天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
大家好！我用和hplc做大黄的指纹图谱，梯度洗脱，一直有一个甲醇的溶剂峰，该怎么去除啊！
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