如果你得了癌症，你会克隆自己的肿瘤吗？ | 科学人 | 果壳网 科技有意思
如果你得了癌症，你会克隆自己的肿瘤吗？
个体化医疗 抗癌 胰腺癌 肺癌 肠癌
本文作者:Linda Geddes
（ /译）“我拜访的第一个医生告诉我，我只有六个月好活了。”说这话的是安东尼娅·克劳福德（Antonia　Crawford）。那是2013年8月，她诊断出了胰腺癌晚期，时年43岁。
眼下，在癌症中存活的人数超过了以往的任何时候，但是对于某些类型的癌症，存活率却还是太低，此图是英国的癌症病人在70年代和2000年代的五年存活率
图片来源：pcrf.org.uk
克劳福德接受了标准的癌症疗法，不过她认为那未必是最有效的手段，于是她另外又做了一件非同寻常的事：让研究者把自己的肿瘤切片移植到了一群小鼠体内。当肿瘤在小鼠体内长大，研究者对它们试验了几种不同的疗法，希望能从中找出对克劳福德最有效的一组药物。“身为病人，我本人没有时间一一接受这些疗法，我的身体也无法承受。”克劳福德这样解释道。
要确认这种方法是否能提高病人的生存率，现在还为时过早。然而这个创意却引起了相当大的兴趣。眼下，许多研究团队都在研究如何在人体之外培育人类肿瘤的三维拷贝——说穿了就是克隆肿瘤。这个想法看似诡异，其中的道理却十分简单：想了解敌人，就首先要培育敌人。
在体外培育癌细胞的做法已经有了一些年头，但是它并不想一般人想象的那样简单。有些癌细胞的确能在体外茁壮成长，比如研究者长期使用的海拉细胞株；但是大多数癌细胞放进了培养皿就会死去。即使它们能在培养皿里的某种培养液里存活，那也和在人体内部生长有着很大区别。（译注：海拉细胞株，美国一癌症患者的细胞，患者于1951年病故，她的细胞却不断被培育复制，至今仍在研究中使用。）
实体肿瘤有点像是器官：它们由不同类型的细胞组成、在三维的结构中生长、还有专门的供血系统输送营养。“塑料培养瓶里的细胞在二维状态下的行为，和它们在人体内部的行为并没有多大关系。”伦敦巴斯癌症研究所的弗朗西斯·布莱克威尔（Frances Balkwill）这样说道。
眼下，布莱克威尔的团队以及世界各地的研究者正设法用组织工程学手段在体外培育真实的肿瘤，不过目前还在尝试阶段。他们正在试验的做法是将肿瘤碎片植入某些小鼠体内，这些小鼠的免疫系统经过了改造、不会攻击人类细胞，因此能任由肿瘤在它们体内生长。其实早在80年代，这种异种移植的技术已经用来测试药效了。
现在，有一家名叫“冠军肿瘤学”（Champions Oncology）的公司正在将这项服务直接出售给癌症病人，克劳福德求助的正是这家公司。公司总裁罗尼·莫里斯（Ronnie Morris）指出：“癌症是一种独特的疾病，要解释为什么某种药物对这个病人有效、对别的病人无效，是相当困难的一件事。我们需要用更加理性的方法来判断什么药该试、什么不该试。”
莫里斯的这番话已是业内的公论。按照发病的组织和显微镜下的影像，癌症已经可以分成几百种不同的类型；然而实际上，它们的类型应该有几百万之多。癌症往往有数百种变异、以及更多种类的表观遗传变化。每一个肿瘤都是独特的，而且都在连续不断地改变并演化着。
因人而异的疗法　
正因如此，一种疗法越是能够针对患者的独特病因，它就越有希望见效。而个性化治疗也正在成为现实。比如有些病人的肿瘤会过量制造一种名叫“Her2”的蛋白，医生在治疗时就会针对这种类型的癌症用药。以往的研究发现有些变异能够影响癌细胞的行为，现在研究者也越来越多地利用基因检测来识别这些变异。然而，这个领域虽然进展飞速，要单靠基因检测来预告最佳的药物组合，却还是遥遥无期的事。
又或许，这根本是一个不可企及的目标，原因之一是接受检测的细胞未必能反映整个肿瘤的情况。另外，一个肿瘤里的良性细胞也会对肿瘤的演化及肿瘤对治疗的反应产生很大的影响。莫里斯表示，这便是冠军肿瘤公司得以施展手脚的原因：“我们可以为病人的肿瘤培养一个精确的拷贝，并把它放到一个宿主环境中继续生长，这样一来，病人就能同时验证四、五种药物或药物的组合、并且观察哪一种的效果最好了。”
2013年底，克劳福德接受了化疗和放疗，肿瘤缩小之后，外科医生又为她做了切除手术。与此同时，她的兄弟出资在她的肿瘤上切下一片、移植到了几只小鼠的背部。这些移植的肿瘤长大一些之后，又被用来“感染”了更多小鼠。五个月后，冠军肿瘤公司已经培育了一支小鼠组成的小型部队，它们被称作是“替身小鼠”（mouse avatars）。公司对它们施加了经基因检测可能有效的各种药物，然后观察哪一种能够缩小肿瘤。　
一只来自冠军肿瘤公司的替身小鼠，它的皮下已经移植了一个来自癌症病人的肿瘤
图片来源：AP Photo/Patrick Semansky
冠军肿瘤公司还表示，小鼠的痛苦可以忽略不计，因为肿瘤只是长在皮肤下方、不会侵入器官。克劳福德对这一点也十分顾虑。“我知道动物试验是个敏感话题，”她说，“然而站在我的立场，动物试验就是不可或缺的了。除此之外只有一种选择，那就是我亲自试药，那会使我十分痛苦，而且浪费时间。”
这种试验价格不菲。单是培育小鼠替身就要花费1500英镑左右，而且培育一次未必见效，照莫里斯的说法，成功率在70％左右。接下来，病人还要为每一种测试的药物支付2500英镑。一般来说，病人会测试四、五种药物，这样总价就要达到1英镑。这笔花费值得吗？
冠军肿瘤公司的初步研究显示，替身小鼠对抗癌药物的反应，的确能很好地体现病人对于这些药物的反应。其中的一项研究中，有65只替身小鼠接受了癌细胞提供者同样接受的二、三线药物。去年，公司在欧洲肿瘤内科学会的一次会议上做了一次海报展示，指出这些替身小鼠和人类对药物的阳性反应之间存在87％的相关。“相比起来，病人亲自试验某种二、三线药物的成功率，一般只有10％到15％。”莫里斯说道。
替身小鼠会成为人类救星吗？
87％的数字使人眼前一亮，然而这项研究规模太小，研究者也没有用替身小鼠来筛选不同的疗法。其他研究者认为，这个方法需要更加广泛的验证，才能使更多患者心悦诚服地出钱购买。
英国癌症研究学会的艾玛·史密斯（Emma Smith）表示：“用替身小鼠来预测病人对治疗的反应，这是个性化医疗的一个有趣新方向，然而这个方向还在试验阶段。在将来，它或许是会给一些癌症病人送去好处，但是它究竟是否有效、又对谁有效，还需要再做研究才能断定。同时，患者在接受任何实验性的疗法之前，也绝对要先问一问自己的主治医生。”
即便是正在这个领域从事研究的人，也对此抱着审慎的态度，马修·戈茨（Matthew Goetz）就是其中的一个。戈茨眼下在明尼苏达州的梅奥诊所（Mayo Clinic）研究替身小鼠是否能预测乳腺癌患者对于药物的反应。看到今天的研究，他不由想起了80年代的相似一幕：“当时也有公司号称能在体外培育癌细胞、对它们进行试验，从而找到治疗卵巢癌的合适药物。然而那些研究始终没有得到证实，也没有证据表明它们在临床上有任何效果，这些都是历史的教训，应该引以为戒。我们应该问自己一句：‘和临床治疗的标准方法相比，这个新玩意儿到底有什么优势？’”
不过长远来看，戈茨对这种病人专属的替身小鼠还是乐观的。他认为，研究者大可以用这些小鼠来观察抗癌药物的耐药性是如何发展的，这样既能够确定不同患者的最佳疗法，也有助于研发对所有患者都更有效的疗法。“肿瘤对于标准化疗的耐药性是癌症治疗的一个根本难题。”他说，“如果我们能够培育出在接受了20周标准化疗之后仍旧存活的肿瘤、并且找出对它们具有疗效的药物，我认为这些药物在随后的临床治疗中发挥疗效的可能就会大许多。”
然而，替身小鼠的缺点还有许多。首先，在一只免疫缺陷的小鼠皮下培育的肿瘤，和在人体器官中自然生长、并且时刻受到健康免疫系统的攻击的肿瘤，是完全不同的两回事。其次，异种移植物中的良性细胞会渐渐地为小鼠本身的细胞所取代，这一点也和人体不同。最后，也是个性化医疗的命门之一，就是时间：癌症晚期病人需要在几周之内确定最佳药物，如果拖上六个月，他们可能已经死了。
不过，还有一条捷径，或者能用来了解肿瘤内部恶性与良性细胞的相互作用：近些年，组织工程师已经成功地建造了各种复杂的组织和器官，比如膀胱和气管。眼下，癌症生物学家也在利用同样的原理，从无到有地建造肿瘤、建造被肿瘤占领的人体组织的微缩模型。
在澳大利亚布里斯班的昆士兰科技大学（Queensland University of Technology），研究者先用高分子聚合物搭出骨架，然后让正常人类细胞在上面生长。同时，他们又在一种胶体状的基质上培育癌细胞，从而生产出了一个个“肿瘤球”。接着他们再将正常细胞与肿瘤细胞合并、一同移植到小鼠体内。
这个办法，比冠军肿瘤公司那样在小鼠背部移植病人的肿瘤切片要快得多。昆士兰大学的研究领队达尼埃拉·罗西里尼（Daniela Loessner）表示：“即便是实验室里最大的肿瘤球，也只要两周时间就能培育出来。也就是说，我们只要一个月就能在小鼠身上培育出成形的肿瘤。”
罗西里尼2010年发表的论文中给出的2D癌细胞和3D肿瘤球对比
图片来源：doi:10.1016/j.biomaterials.
至少从理论上看，这个方法更有可能揭示出人体内的肿瘤是如何应对药物的。它甚至可以用来研究癌症的扩散和转移。比如罗里西尼的团队就一直在研究卵巢癌是如何扩散至腹膜的，使用的方法正是在高分子骨架上种植腹膜细胞和一个卵巢癌细胞球、然后将骨架整个植入小鼠体内。
罗里西尼表示：“癌症在转移之后往往会对许多标准抗癌药物产生耐药性，使用现在这种方法，我们能够验证不同的药物组合在治疗癌症转移方面的效果，由此找出对病人有利的组合。”他们还不曾使用这种方法来预测患者对各种药物的反应，但那是他们的最终目标。
还有一种做法是完全不用动物、只在培养皿中培养肿瘤。这样既能免除将癌细胞移植到动物身上给人造成的“直觉反感”，又对追求个性化治疗的癌症病人有着其他裨益。伦敦大学学院的玛丽莱娜·洛尔兹多（Marilena Loizidou）指出：“使用培养皿更加便宜、更好控制、也更快见效。”
洛尔兹多实验室的一只恒温箱里，一团团粉红软胶状的结直肠癌细胞不断生长着，它们体积很小，用肉眼难以辨别。和罗西里尼的培育手段一样，洛尔多兹也先搭建骨架、将健康的人类细胞和癌细胞分开培育，然后合并在一起。照她的说法，虽然在三维胶体中培育癌细胞的技术早已存在，但是在其中混入健康细胞的做法却还十分新鲜。她说：“癌细胞的许多行为、以及它们对于药物的反应，肯定都和癌细胞与周围细胞的互动有关。”实际上，支持肿瘤生长的健康细胞，也已经在成为癌症治疗的重要目标了。　
要得到有用的研究成果，也不是非要培育出三维的肿瘤。不久之前，麻省总医院的一支队伍就利用几种培育细胞的新技术，在耐药性肺癌患者体内获得的27个细胞系上试验了几十种药物。试验的结果十分理想，足以支持他们继续在细胞系方向上开展研究。
不过相比之下，还是培育三维肿瘤的方法更能产生有用的信息。这样培育出来的细胞生长得更好，而且有时会对同样的药物产生不同的反应。比如，洛尔兹多的团队在测试结直肠癌细胞的药物反应时使用了一种名叫“西妥昔单抗”（cetuximab）的药物，它专门作用于结直肠癌细胞表面的一种蛋白。他们发现，以三维方式培育的癌细胞，制造的蛋白数量要远远超过细胞系中产生的蛋白，然而它们对药物的反应却不如细胞系那样强烈。　　
无论采用什么方法，有一点是明确的，那就是在将来我们会克隆许多人的肿瘤。不过这是否值得患者掏钱，却还是未知数。
就拿克劳福德来说，她至今没有从新疗法中直接获益。她在手术后经历了一系列并发症，虚弱得一时无法接受药物治疗，好在肿瘤也没有卷土重来的迹象。不过话说回来，替身小鼠确实为她找出了几种可能有效的药物组合，这对于她是莫大的安慰与希望。“如果我旧病复发，那么至少还有一、两种药物可能有效。”她说，“看来我还是有希望和癌症斗一斗的。”（编辑：游识猷）
The New Scientist， Clone your tumour to fight your cancer
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引用 的话：动物保护组织会闹得不可开交的……可是现在不是很多实验都需要动物实验么？
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引用 的话：可是现在不是很多实验都需要动物实验么？可是你这算是整出一个新花样，很有可能再次引发一轮争议
做细胞移植瘤模型的话，我们一般是把细胞注射到小鼠皮下。这个组织移植瘤模型怎么操作，我看了图片模型小鼠好像有道口子，直接切开小鼠皮肤把组织片埋进去？这样子的话感觉不太好做原位移植瘤模型了呢，只能做皮下了。另外不知道他们为什么用SCID小鼠呢，感觉裸鼠更方便，还省得剃毛。
另外，我觉得avatar mice的最大新意在于是用肿瘤组织做的模型，这比单个细胞系构建的体外肿瘤模型更接近肿瘤真实的状况。mixed cell culture + 3D culture联合应用应该是个好想法。不过一般而言，肿瘤细胞的生长速度比正常细胞要快，混合培养的时候刚开始可能还是混合细胞，但时间长点就变成全是癌细胞了。
法理学硕士
引用 的话：有一个女王得了癌症,她把癌细胞在体外克隆以求一命.结果这个肿瘤长出了一个大脑.好事的医生给大脑安装了一具机械身体,想看看这个大脑能不能对世界有反应.结果这个星球爆发了战争,实验对象流落民间外观和小孩子...本来以为是个好故事，结果烂尾了。。
引用 的话：动物保护组织会闹得不可开交的……前一阵子欧盟才否决了相关组织的全面禁止动物试验的提案吧。
引用 的话：前一阵子欧盟才否决了相关组织的全面禁止动物试验的提案吧。但是会通过部分禁止的法案
话说什么药都用小鼠来玩的话，那小鼠会不会变得很强大？（虽然实验鼠基因不会交叉感染，可是哪天各种被实验的小鼠逃跑聚在一起开始交配会不会出现一些很强大的老鼠？）
不明觉厉，只要癌症能慢慢得知好就好=。=
好可怜的小白鼠。。。。。。。
引用文章内容：动物试验动物试验不对吧？
引用 的话：有一个女王得了癌症,她把癌细胞在体外克隆以求一命.结果这个肿瘤长出了一个大脑.好事的医生给大脑安装了一具机械身体,想看看这个大脑能不能对世界有反应.结果这个星球爆发了战争,实验对象流落民间外观和小孩子...这几天正好开始看铳梦。。。 还好我没仔细看你的内容。。
总感觉小白鼠做那么多生化实验，总有一天会变异统治地球。。。
果壳实验室主任
引用 的话：有一个女王得了癌症,她把癌细胞在体外克隆以求一命.结果这个肿瘤长出了一个大脑.好事的医生给大脑安装了一具机械身体,想看看这个大脑能不能对世界有反应.结果这个星球爆发了战争,实验对象流落民间外观和小孩子...引用 的话：有一个女王得了癌症,她把癌细胞在体外克隆以求一命.结果这个肿瘤长出了一个大脑.好事的医生给大脑安装了一具机械身体,想看看这个大脑能不能对世界有反应.结果这个星球爆发了战争,实验对象流落民间外观和小孩子...铳铳铳铳铳铳梦
加里各种躺枪啊
知识产权行政代理从业者，万有青年养成计划入选者
就算人类器官和功能与白鼠有多像，实验的结果还是会有物种间的差异。
可以看小说《癌人》
引用 的话：总感觉小白鼠做那么多生化实验，总有一天会变异统治地球。。。把实验动物放走是违法的，处理方法是杀或者吃。= =放心我们不是海蛞蝓吃了也不会得到奇怪的性状。
好无聊的做法啊
然而癌症被治好了，你还是会死。人类什么时候能正视死亡的意义并坦然面对呢？
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(C)2016果壳网&&&&京ICP证100430号&&&&京网文[-239号&&&&新出发京零字东150005号诸平：为什么有些癌症突然不治自愈？
英国巴斯大学（University of
Bath）的Momna Hejmadi
2016年6月17日在《谈话》（）杂志发表了一篇题为“为什么某些癌症突然会不治自愈（？）”的文章。癌症的突然消失，它究竟到哪里去了呢？前不久，自己也写过“”的博文，今天就某些癌症突然不治自愈现象进行相关信息的编译，供大家参考。
某些癌症在尚未得到治疗的情况下，奇迹般地消失了，这种情况很难令人相信，但它确实发生了。上千个有关癌症患者的研究文档，这些患者都经历过肿瘤自然复原的经历。为什么会这样，合理解释其原因会使癌症患者从中得到启示吗？
癌症不治自愈的最早案例是在13世纪末，Peregrine Laziosi的一位骨肉瘤（bone sarcoma）患者，严重的细菌感染之后，骨肉瘤自发地消失了。在19世纪末，威廉·科利（William
Coley）发现发烧有可能导致肿瘤消失。他开发了一种细菌疫苗，这种疫苗被称之为“科利疫苗（Coley's vaccine）”，成功地使其患者当中的许多肿瘤患者肿瘤缩小。
肿瘤自动消失并非什么新鲜事，一直为人所知。就是在癌症的靶向治疗还不存在时，就已经知道肿瘤会自动消失之事了，而且通常是在感染之后消失的，感染包括细菌感染、病毒感染、真菌感染或甚至原生动物的感染（protozoal
infection）。这是否意味着仅仅是简单地刺激免疫系统就会使肿瘤改邪归正吗？
没有那么简单
在过去的70年里，对于各种类型的癌症自发复原的报道频频出现，而且特别是在皮肤癌的黑素瘤（melanomas）、肾细胞癌（renal cell
carcinomas）、肾上腺成神经细胞瘤（neuroblastomas）以及某些类型的血癌方面报道更多一些。然而，尽管有这些肿瘤复原的历史观察报道，但我们仍然不知道导致这一现象的机制。由于很难量化，很多案例不可能在研究性期刊上报道。
肿瘤自然复原或者衰退的一种可能的原因，那就是患者身体触发了一种针对在肿瘤细胞表面显示的特定抗原的免疫反应。某些恶性黑色素瘤的观察结果支持了这种观点，是因为在肿瘤内发现人体的免疫细胞数量极高。
另一个有趣的病例报告是一位肾癌患者，对其肿瘤实施过部分手术切除，导致尚未切除的肿瘤其他部分慢慢自然复原。这个现象背后的基本原理是手术后，局部免疫反应就足以阻止尚未切除的其他肿瘤的增长。
但众所周知，肿瘤的变化是赫赫有名的，无论是在其遗传学还是在其习性上，都是变化多端，从而导致使一些人的病情在不断恶化，但也可能使另外一些人的病情自然康复。相同类型的肿瘤（如乳腺癌）可以许多不同的方式发生变异。这可影响肿瘤生长的速度，或者扩散到不同位置的可能性，或他们对于治疗有何反应。就肿瘤复原而言，也很有可能与基因突变有关。
一种罕见的儿童癌症提供了一些线索
神经母细胞瘤（Neuroblastoma）是儿童最常见的颅外肿瘤，是婴幼儿最常见的肿瘤。有将近一半的神经母细胞瘤发生在2岁以内的婴幼儿。神经母细胞瘤约占6%~10%的儿童肿瘤，但是占儿童肿瘤死亡率的15%。对于4岁以下儿童，每100万人口的死亡率为10例；对于4-9岁儿童，每100百万人口的死亡率为4例。神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，可以起源于交感神经系统的任意神经脊部位。其最常见的发生部位是肾上腺，但也可以发生在颈部、胸部、腹部以及盆腔的神经组织。目前已知有少数几种人类肿瘤，可自发性地从未分化的恶性肿瘤退变为完全良性肿瘤。神经母细胞瘤就属于其中之一。对于神经母细胞瘤的转化或者自然消失作何解释，也是一个备受关注的问题。在英国每年有大约100个孩子被诊断为患有神经母细胞瘤，但是不同年龄的孩子，疾病进展大不相同。18个月以内的儿童无论采取或没有采取任何治疗，肿瘤都可以消失，这种类型称其为1型；但孩子年龄超过18个月需要强化治疗，而且存活率只有40%~50%，这种类型称其为2型。
研究表明，1型与2型神经母细胞瘤，它们有截然不同的基因特征。例如，这些肿瘤通常有很高的细胞受体（TrkA）数量，而细胞受体（TrkA）可以触发肿瘤细胞杀死自己。相比之下，2型神经母细胞瘤有更高数量的不同受体（TrKB），这种受体会使肿瘤更加放肆、更为活跃。TrkB为酪氨酸激酶受体B，是目前人们已经克隆出来3种酪氨酸激酶受体（Tyrosine kinase receptors，TRKs），即TrkA、TrkB及TrkC之一，是脑源性神经营养因子（brain-derived neuro-trophic factor，BDNF）的特异性受体。近年研究发现许多肿瘤中可见TrkB的过度表达或过度激活，除了神经母细胞瘤之外、还有多发性骨髓瘤等也有TrkB的过度表达或过度激活特征。
关于1型与2型神经母细胞瘤不同的另一个可能的解释：1型和2型神经母细胞瘤相比较，1型显示出端粒酶（telomerase）的活性水平非常低。端粒酶是在细胞中负责端粒延长的一种酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒酶可以把的缺陷填补起来，藉由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得的次数增加。端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短的端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。实际上端粒酶就是控制专业DNA片段的长度，使细胞不断分裂。在1型神经母细胞瘤中，由于端粒酶活性低，难以使端粒延长，使其非常短，而且不稳定，无法使细胞继续分裂，诱发细胞死亡。
表观遗传变异（Epigenetic changes）无论是1型还是2型神经母细胞瘤都不能排除。表观遗传变异不影响细胞的DNA序列，但通过对DNA的不同部分加以标记，来修改各种蛋白质的活性。所以具有相同DNA序列，但具有不同的标签的细胞，可使表现完全不同，导致一些肿瘤自杀。最近研究显示，1型和2型神经母细胞瘤相比，标记基因存在显著差异，尽管这些都是一些初步研究结果。
虽然某些肿瘤自发复原的准确机制仍不确定，但是，在具有某些遗传特征的人群当中，刺激强烈的免疫反应很可能在其中扮演了重要角色。进一步的研究探索遗传学和刺激免疫反应之间的关系，将会对如何认识肿瘤具有自发地复原能力提供答案。下一步将是设计可以人为地刺激免疫系统，根据其基因组成设计专门针对肿瘤药物。开发动物模型，模拟人体自发复原将是一个向此方向靠近的非常宝贵的工具。
更多信息请浏览：原文。
免疫系统（immune system）可以是一个对抗癌症（cancer）的强大武器，但如何控制它仍是研究人员需要努力解决的问题。本篇介绍如何利用人体自身免疫系统（immune system）进行癌症（cancer）治疗。
第一个肿瘤是一个小型黑色素瘤（melanoma），长在马克戈尔曼（MarkGorman）脖子左侧上。医生将它切除了，并向戈尔曼保证，癌症（cancer）已经治好了。
但八年之后，在一次例行体检中，医生看着戈尔曼的腹部，皱起了眉头，问他是不是一个酒鬼。黑色素瘤（melanoma）已经扩散到戈尔曼的肝脏，缠绕在下腔静脉中，形成一个不能通过手术切除的危险肿瘤。
通常确诊患有晚期黑色素瘤（melanoma）的人只能活六到十个月。已经49岁的戈尔曼，没有听从医生建议去安排他的后事。当他的妹妹告诉他有一种叫白细胞介素-2（IL-2）的药物，被科罗拉多州的医院用在抗黑色素瘤（melanoma）的化疗上时，他离开他的家乡，想碰碰运气。
IL-2，是一种被称为T细胞免疫应答的白细胞产生的蛋白质。服用高剂量的IL-2会使T细胞加速成熟，这让它们更容易识别并攻击癌细胞。戈尔曼的癌症（cancer）被治好了，15年都没有复发的迹象。“医生说我的免疫系统（immune system）非常灵敏，”他说“但我只知道，我很幸运。”
延续戈尔曼生命的药物，是首个通过美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物，这种治疗方式被称为免疫治疗技术。1992年批准后，研究人员和制药公司多年以来一直努力开发新免疫疗法，希望戈尔曼式的奇迹能够再次发生，但是数十年来都未能如愿。
现在潮流似乎正在逆转。在过去的五年里，临床试验显示，新一代的方法有望治疗几种不能被常规手法治疗的癌症（cancer）。一些分析人士预测，在接下来的十年里，免疫疗法将用于60%晚期癌症（cancer）的患者，并将形成一个350亿美元的市场。“这很疯狂，”Jounce
Therapeutics的首席执行官卡里菲费尔（Cary Pfeffer）说，“这一领域已经很拥挤了。这是太疯狂了。”
但早期的药物使用经验提醒许多研究者和临床医生要小心谨慎。尽管有奇迹的产生，但是使用IL-2后完全缓解的只有大约6%的黑色素瘤（melanoma）患者，多达2%患者死去。研究人员正竞相寻找方法来提高接受免疫治疗的病人的数量和减少危险的副作用。“好消息，同时也是坏消息，人体的免疫系统（immune system）非常强大。”Jounce的首席医疗官罗伯特-珀说。
癌症（cancer）免疫治疗始于1891年，纽约外科医生名威廉姆科利（William
Coley）将细菌注入病人的肿瘤，希望引发也会攻击肿瘤的免疫反应的感染。前人有提到感染后癌症（cancer）缓解的现象，科利渴望知道这种治疗性力量。
这一点也不简单。肿瘤有许多防御抗癌免疫系统（immune system）的武器：T细胞的功能是找出并消灭有问题的细胞，但癌细胞会伪装自己，使T细胞很难找到他们。肿瘤也抵挡表达蛋白质的免疫攻击，抑制周围的环境中的T细胞。
几十年来，研究人员追寻对付癌细胞的疫苗（vaccine）。但是那些努力大多失败了：FDA唯一批准的治疗癌症（cancer）疫苗（vaccine）是一个复杂且昂贵的前列腺癌（Prostate Cancer）疗法。它的好处倍受争议。
图：免疫增强
2011年，这个领域出现了一个新拐点，FDA批准一种新的免疫治疗（immunotherapeutic）药物。Ipilimumab是一种单克隆抗体，能有效阻滞一种叫做细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）的分子。CTLA-4会影响人体的免疫系统（immune system），削弱其杀死癌细胞的能力。Yervoy（Ipilimumab的商品名）的作用机制可能是帮助人体免疫系统（immune system）识别、瞄准并攻击黑色素瘤（melanoma）癌细胞。
与IL-2一样，Yervoy可以带来持续的免疫反应。詹姆斯·埃里森（James
Allison）说，一些参与最初试验的患者已经缓解了13年。但这些奇迹只发生在一小部分（大约8%）的病人身上。虽然Yervoy可以唤醒T细胞来对抗癌症（cancer），但是有时也会攻击健康组织。在最大的540人的试验中，多达15%的人有严重的副作用，七例致死。苏珊娜托帕利安（Suzanne
Topalian）说，一些肿瘤学家倾向于不用药物治疗。
尽管如此，Yervoy方面研制出检查点抑制剂，一种抑制检查点蛋白质的药物。这促使研究人员寻找其他潜在的靶蛋白。批准Yervoy的时候，有些研究人员已经开始关注PD-1，某些癌症（cancer）用这种检查点蛋白来关闭肿瘤的周围的T细胞方阵。
早期的临床试验证实，与CTLA-4不同，PD-1直接与肿瘤细胞相互作，其抑制剂有可能更有力，而且毒性更低。由纽约的Bristol-MyersSquibb公司研发的，PD-1抑制剂nivolumab能使晚期黑色素瘤（melanoma）患者的肿瘤缩小至28%。FDA预计在2015年初决定是否批准它，或者更早。
虽然有一些副作用，但新药物的毒性比Yervoy低。有些人甚至没注意到有任何不妥。“许多病人说：‘医生，你给了我什么吗？’”曾参与PD-1抑制剂试验的黑色素瘤（melanoma）专家，安东尼·里巴斯 （Antoni
Ribas）说，“等肿瘤开始消失，他们才知道。”
研究人员想要进一步推动免疫疗法。“我们希望响应率高于我们目前所拥有的，”迈克尔·波斯托（Michael
Postow）说。其他检查点蛋白质的抑制剂渐渐进入临床试验，临床医生有一天可以通过患者自身的癌细胞所表达的蛋白质来匹配最佳的抑制剂。
对于其他病人，放在第一位的挑战可能是在吸引T细胞对抗肿瘤。Genentech公司的免疫疗法的发展负责人，丹尼尔·陈（Daniel Chen）说，PD-1抑制剂不做到这一点，他们只是除去了积累在肿瘤边缘的T细胞的束缚。“有些病人似乎没有免疫反应，”他补充道，“那么我们需要添加一些能产生免疫反应的东西。”
更好的结合
波斯托说，吸引T细胞的关键，是用组合疗法创建一个“发炎的”肿瘤。在临床试验中，Yervoy和PD-1抑制剂已与一系列其他的治疗方法组合，旨在激活T细胞对抗癌症（cancer）。例如，辐射破裂癌细胞并释放抗原。另一种方法，研究人员用实验性癌症（cancer）疫苗（vaccine）刺激患者的免疫系统（immune system），疫苗（vaccine）包含由肿瘤细胞过度表达的蛋白。安东尼·马鲁西（Anthony Marucci）：“将来，癌症（cancer）疗法显然是以联合治疗主。”
检查点抑制剂也可以与一种被称为过继性T细胞转移的免疫治疗相结合。这是一种个性化的治疗，医生分离并选择那些对癌症（cancer）有反应的病人的T细胞。然后繁殖T细胞，用分子刺激它们，比如将IL-2注射到血液中。这种实验方法以肿瘤免疫（tumor immunity）学家史蒂文·罗森博格（Steven
Rosenberg）为首展开，超过一半的晚期黑色素瘤（melanoma）患者缩小肿瘤，20%的患者已完全缓解。
一种更加新的T细胞转移新形式将会普及到其他癌症（cancer）。由工程提取的T细胞，表达一种称为嵌合抗原受体的人工肿瘤靶向受体。（见图：免疫增强）
但技术上的挑战限制了T细胞转移疗法的推广。目前为止，只有极少数的学术医疗中心能进行细胞转移疗法。“初步看来，我们被黑色素瘤（melanoma）患者包围，”罗森伯格说。“但我们不可能治愈所有病人。”
根据初期的试验，研究人员简化且标准化了试验方案。再加上治疗白血病的显著成绩，吸引了行业的投资者的目光。位于瑞士巴塞尔Novartis公司买了一个新泽西州的设施，处理从美国各地的患者中提取的T细胞。该设施将是公司计划扩大其临床试验的关键。规模较小的公司也纷纷效仿。2015年初，Kite Pharmaceuticals公司希望推出一种淋巴瘤的过继性T细胞转移多中心试验，该种淋巴瘤在5年内杀死了大约37%的患者。
真正的目标
过继性T细胞转移的另一个重大挑战是扩大其范围，要求发现新的分子靶点，引导T细胞对抗特定的肿瘤类型，同时保留健康细胞。该方法适用于白血病和其他影响B细胞或另一类的白血细胞的癌症（cancer），因为研究人员可以设计出靶CD19的蛋白质的T细胞，但这仅在B细胞上适用。虽然消除癌变的细胞的同时也消除健康的B细胞，但副作用相对容易忍受。但要在固体瘤上找到类似的靶很难，因为它比液体肿瘤更不均匀的。“这是一个主要的限制条件，”里巴斯说。“我们很高兴发现CD19，但目前还不清楚下一个靶是什么。”
研究人员挖掘基因表达数据库企图找到最佳候选。但激发免疫反应的特异性蛋白可能很危险：几年前，四例患者死于工程T细胞的一系列试验中，这类T细胞会攻击表达MAGE-A3蛋白质的细胞。这种蛋白质只在胚胎和成人的某些癌细胞中表达，这似乎是一个理想的目标。但研究人员后来得知T细胞也攻击存在于心脏和大脑的类似的蛋白质。“这些T细胞是职业杀手，”阿里·贝尔德固伦（Arie
Belldegrun）说。“即使目标物微量存在于正常细胞，这些超级杀手会发现这些细胞并摧毁它们。”
ImmunoCore公司，开发新的信息（bioinformation）学方法，寻找任何可能的迹象来表明靶细胞可以在正常组织中的表达。ImmunoCore公司也开始用三维细胞培养做最初的安全测试，更好地模拟细胞在体的生长自然环境。这种方法集合了各种癌症（cancer）20多个潜在目标。MichelSadelain希望工程T细胞靶向两种蛋白质，这两种蛋白质都必须在摧毁它T细胞上表达。他说，一个健康的细胞的表面会有两个靶的机会微乎其微。
找到更多的靶就可以达成更多类型的癌症（cancer）免疫疗法。到目前为止，研究人员专注于黑色素瘤（melanoma）和肾癌的免疫疗法，因为在早期的试验中它们效果最好，最明显。
Rosenberg说，他正从事11起临床试验的研究，测试针对多种癌症（cancer）的过继性T细胞疗法，包括尤其致命的和罕见的间皮瘤。 2012年，当结果表明，检查点抑制剂nivolumab将某些类型的肺癌晚期肿瘤缩小至18%时，癌症（cancer）免疫疗法打开更广泛的应用大门。因为肺癌是世界上最普遍的形式的癌症（cancer），研究结果带来了希望，免疫疗法可能在癌症（cancer）死亡上做出巨大贡献。
匹兹堡宾夕法尼亚大学的癌症（cancer）研究人员，丽莎·巴特菲尔德（Lisa
Butterfield）说，对于包括肝癌在内的某些癌症（cancer），免疫治疗方法仍是一项挑战。肝脏处理血液中的病原体和抗原，而免疫系统（immune
system）小心地控制，以避免靶单个的正常细胞的反应。乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌也十分擅长抑制免疫细胞。联合治疗可能会提供一种方式，绕过这些限制。
联合疗法可能癌症（cancer）疫苗（vaccine）概念的救命稻草。 癌症（cancer）研究员Willem
Overwijk说，尽管疫苗（vaccine）测试到目前为止表现糟糕，他们可能会与其他免疫疗法协同作用。
经历这么多年的失败，振奋人心的免疫治疗令已经很多癌症（cancer）研究人员和患病家庭惊讶。从自身显著回复以来，戈尔曼一次又一次地挺过了癌症（cancer）的侵袭。几年前，他得到Yervoy，癌症（cancer）终于完全的缓解。
现在，戈尔曼每两年扫描一次，检查是否有新的肿瘤。今年2月可能是下一个安排的扫描时间，他也不确定，因为他已经不再担心癌症（cancer）是否会复发了。“我现在非常冷静，”他说。“我的免疫系统（immune
system）已经能够控制它了。”《纽约客》：T细胞大军
杰罗姆·格鲁普曼（Jerome Groopman）：人体免疫系统是治愈癌症的希望吗？
译者：沈逸尘
简介：这篇长文的翻译缘起于几年前看到的另一篇译文：的《》，也缘起于我外婆所得的肺癌。与雷大的亲人不同的是，虽然我外婆当时被医生宣判了“死刑”（只剩下两个月生命），但两年过去了，如今她已与正常人无异。而杀灭她体内癌细胞的正是本文所要谈及的人体免疫细胞——T细胞。在面对癌症时，有多少人能镇定自若？有多少人明知放化疗即使能治好癌症，也会治掉自己半条命，却别无选择？又有多少人知道除放化疗之外还有一种免疫疗法？在这里，我要说我是幸运的，碰到了正确的医生，选择了正确的疗法，我也希望能将这份幸运传递给更多饱受癌症折磨的患者，以及他们的家人，也希望更多人知道，随着医学的进步，癌症将不再是不治之症。
1890年夏，来自美国新泽西州的17岁小冒险家伊丽莎白·达希尔（Elizabeth
Dashiell）乘火车横穿美国。在旅途中，她的手被夹在两个座位中间，受了伤。她的手变得肿胀和疼痛不堪，而且直到她到家后仍未痊愈，达希尔只好向纽约的年轻外科医生威廉姆·科利（William
Coley）寻求帮助。由于未能确诊病情，科利在达希尔的小指根部关节的下方——此处与手背相连——切开一个小口，以释放压力，但切口处只流出了几滴脓液。在接下来的几周里，科利定期观察达希尔的病情。在手术中，科利将达希尔手部骨骼上变硬的软组织切除，但这并不能减轻多少压力。最后，科利进行了一次活组织检查，发现达希尔手上长的是一种生长于结缔组织的癌症——肉瘤，其并不是由她最初所受的创伤引起的。在一次试图阻止癌细胞扩散的最后尝试中，科利采用了当时通行的手术方式，对达希尔肘部以下进行截肢。但肉瘤很快再次出现，并大量堆积在她的颈部和腹部。1891年1月，达希尔在家中去世，科利伴其床侧。
达希尔死后，科利为此心烦意乱，并对纽约医院里的类似病例进行了检索。最后，他找到了一名从死神魔爪中捡回性命的病人。弗雷德·施泰因（Fred Stein）是一名德国移民，家装油漆工，11年前，他的颈部在短时间内长满了肉瘤。在四次手术均告失败后，一名资深外科大夫宣布施泰因已“无药可救”。之后，施泰因脖子和脸上的红斑处突然爆发了一场由链球菌引发的感染。当时并没有与之对应的抗生素，施泰因的免疫系统只能独自对抗这场感染。值得注意的是，在他的白细胞与病菌激烈厮杀的同时，肉瘤也随之缩减为一道无关痛痒的疤痕。施泰因出院时既没有发生感染，也没有明显的癌症症状。科利推断施泰因体内有一些东西击败了癌细胞。
接下来的十年里，科利一直期望重现施泰因的神奇康复。在1997年出版的《血液骚动》一书中，斯蒂芬·S·霍尔（Stephen S.
Hall）描述了科利给癌症患者接种疫苗的过程，首先提取链球菌脓肿，即“良性脓”，然后将其与从微生物上提取的更纯净的细菌进行培养。科利称有几例取得了成功，但医学界权威并没有认可他的方法，因其成果并不能十拿九稳地进行复制。科利的主要批评者，病理学家詹姆斯·尤因（James Ewing）认为新型放射治疗技术是在科学上唯一行之有效的癌症疗法。
科利的研究得到了小约翰·戴维森·洛克菲勒（John D.
Rockefeller，Jr.
美孚石油创始人约翰·洛克菲勒之子）的资金支持，洛克菲勒是达希尔的哥哥的同学，并将达希尔视为自己的“干妹妹”。洛克菲勒同时还资助了尤因的研究项目。科利向洛克菲勒讲述了施泰因奇迹般的康复，尤因则展示了治愈病例的数字——其足以让人感受到放疗的威力。最终洛克菲勒选择了尤因担任他的科学顾问。洛克菲勒的支持也促成了今天的纪念斯隆——凯特琳癌症治疗中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center）的诞生，该中心是美国最著名的研究和治疗恶性肿瘤的研究机构之一。人体免疫系统能够担当根除癌症的关键角色——这一概念被遗忘在了角落。当时的一名医生称科利的假说是“自然之轻语”。
历史没有如果，洛克菲勒选择资助的是放疗
在过去百年里，癌症治疗的进步大多来自于放疗和化疗。以前被视为绝症的血细胞癌，如儿童白血病和何杰金氏病现在都已能治愈。而生长于肺部、结肠和的实体瘤，一旦从初始病灶开始扩散，现有的癌症疗法往往就对其莫之奈何了。
干扰素疗法阶段
1971年，尼克松政府发起了一场“抗癌战争”，其向美国民众承诺用10年时间攻克癌症。当时，很多研究人员认为癌症是由一种病毒引发的，这种病毒能加快细胞的新陈代谢速度，从而导致细胞出现非正常增殖。而且，他们也已在两栖类、鸟类和哺乳类动物中发现了数百种能引发癌症的病毒。20世纪70年代早期，医学界普遍认为干扰素是治疗癌症的一种可能途径（注：干扰素是一种病毒侵入时动物白细胞释放的抑制病毒繁殖的蛋白质），1980年，干扰素疗法登上了《时代》杂志的封面。使用干扰素后，实验鼠体内的肿瘤显著缩减，但应用于人体时，干扰素并不能治愈实体瘤，而且黑素瘤只在极少数情况下对其产生应答。
接下来的十年里，其他一些由人体免疫系统应答产生的蛋白质被制成抗癌药物，其中最著名的是白细胞介素-2（interleukin-2）。1988年，罗纳德·里根的癌症专家组主席，已90岁高龄的石油大亨阿尔曼德·哈默（Armand
Hammer）寻求发起10亿美元的抗癌基金，以期在其百岁生日时实现攻克癌症的目标。白细胞介素-2被他吹捧为一种能够治愈癌症的免疫系统增幅剂。然而就像干扰素一样，大多数实体瘤也并不对白细胞介素-2产生应答。
在过去的50年里，随着研究人员发现肿瘤中存在能引发细胞异常增殖的基因突变，研究的焦点也转向了肿瘤的基因组。用于阻断这些基因突变的癌症标靶疗法目前已成为癌症治疗的前沿技术。诺华“格列卫”（Gleevec）是首例获得成功的标靶疗法药物，其在治疗慢性髓细胞性白血病时起效迅速，且副作用较少，程度温和。赫赛汀（Herceptin），即人类的抗HER2单克隆抗体，其对HER2过度表达的乳腺癌患者有效——该人群约占所有乳腺癌患者的20～30％。
诺华“格列卫”（Gleevec）是首例获得成功的标靶疗法药物
所有这些进步让科利的生物疗法变得湮没无闻。诺贝尔奖得主，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）所长哈罗德·瓦姆斯（Harold Varmus）告诉我，直到最近，“除了单克隆抗体类（药物），所有利用人体免疫系统的癌症疗法几无所取之处。医学界也搞不清为什么免疫疗法会没有效果。”然而目前这些对现有免疫疗法不产生应答的癌症患者，却对一种释放人体免疫系统的新型系列疗法产生了显著和出乎意料的应答。科利的疗法突然间成了癌症研究中最有前途的研究方向。2011年3月，美国国家癌症研究所宣布，其将出资组建一个贯穿北美，联合了27家大学和癌症中心的癌症研究网络，以引领免疫疗法的研究。该项目的主管，西雅图弗莱德·哈金森癌症研究中心的麦克·奇弗（Mac
Cheever），将其称作加速癌症治疗取得实际成效的一种方式，“所有用于有效免疫疗法的元件都已准备就绪。”
T细胞试验初显成效
吉姆·阿利森（Jim Allison）是纪念斯隆——凯特琳癌症治疗中心的肿瘤免疫疗法研究项目主管，他从1978年开始在德州癌症中心（Texas Cancer
Center）担任研究员，并从此开始了自己的职业生涯。在那段时间里，他持有一种观点——T细胞能直接对抗癌症。T细胞是一种强力白细胞，其可以杀灭受到细菌感染的细胞，这种细胞被人体免疫系统视作外来入侵者。人体免疫系统会调用不同种类的白细胞来对抗疾病，中性白细胞和巨噬细胞这类白细胞可以吞噬和嚼碎细菌，T细胞则与之相反，其以酶为武器从外部对细菌发动连续攻击。癌症会瓦解免疫系统，产生能引发T细胞迅速变得饥渴、死亡或主动忽视癌细胞的蛋白质。阿利森的研究专注于T细胞为何既无法识别已产生畸变的癌细胞，也不像攻击细菌一样去攻击这些癌细胞。
阿利森的导师并不鼓励他从事T细胞的研究。去年12月，当我们在斯隆——凯特琳癌症治疗中心他的实验室里会面时，他告诉我，“肿瘤免疫学真是不受待见。”阿利森今年63岁，体格粗壮，蓄着络腮胡，说话声音沙哑。“很多人认为人体免疫系统在癌症治疗中不起任何作用。”干扰素和白细胞介素-2这类雷声大雨点小的疗法已伤透了科学家的心。而免疫疗法也被流行的说法所误导——通过特定的饮食或改善情绪，就能自然而然地提高免疫力，从而杀灭肿瘤，且不存在放疗和化疗的痛苦副作用。
阿利森的研究始于免疫系统是如何对抗疾病的，他使用实验鼠作为研究模型，并充分利用了一个决定性发现：T细胞需要接收两种信号才能有效攻击目标。阿利森说，第一种信号好比“点火开关”，第二种则类似“油门”。当攻击细菌时，T细胞能有效接收两种信号。然而面对癌细胞时，“T细胞无法收到信号发动攻击。”阿利森解释道。之后，他开始思考如何有效的激活免疫系统来对抗癌细胞。
阻碍免疫应答的关键——CTLA-4
1987年，法国研究人员发现了一种名为细胞毒性T淋巴细胞抗原（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4）的蛋白质，即CTLA-4，其突起于T细胞表面。“全球各大实验室为此展开了一场识别其功能的激烈竞赛。”阿利森回忆道。美国百时美施贵公司的一名科学家引用其实验室的研究结果，声称CTLA-4能增强T细胞和免疫系统的活性。而阿利森和一名免疫学家杰弗里·布鲁斯通（Jeffery
Bluestone）通过独立实验所取得的研究结果否定了这一论断。阿利森和布鲁斯通认为CTLA-4实际上扮演着T细胞的刹车装置，阿利森还认为可能正是CTLA-4阻止了免疫系统攻击肿瘤。“杰夫和我没有按常理出牌。”阿利森说，“在这一发现之前，人们认为T细胞只是自生自灭。”阿利森推测，那些设计用于激活免疫系统的疗法之所以失效，正是因为这些疗法实际上是激活了CTLA-4。他说：“我们必须释放免疫系统，以使其能攻击肿瘤细胞。”
A. 正常应答；B．CTLA-4 1g融合蛋白阻断共刺激信号
阿利森的博士后研究员将癌细胞注入实验鼠的皮下，然后又对其中一些实验鼠注入能封锁CTLA-4的抗体。数周后，带有抗体的实验鼠体内的癌细胞消失。1995年12月初，其中一名研究员将实验数据交给阿利森。实验室当时正准备开始圣诞节休假，但阿利森想要立刻重复实验。“我告诉这名研究员，他需要将癌细胞注入一组新的实验鼠体内，并有一组不注入抗体的实验鼠作为控制组。而我将亲自检测癌细胞数量。”阿利森回忆道，“这真是一次盲目的实验，因为我对此毫无头绪。”一周后，阿利森检测了癌细胞数量。“癌细胞仍在增长，我开始感到失望。之后，在（注入抗体的）半数实验鼠体内，癌细胞仅仅只是看起来停止增长，而在该组另一半实验鼠体内，癌细胞仍持续增长。再然后，前者体内的癌细胞开始减少，并最终消失。”阿利森补充道，“这直接证明了我们最初的假设，该疗法对各种癌症都行之有效。”
接下来的两年里，在继续进行小鼠实验的同时，阿利森也接触了一些制药和生物科技公司，以寻求帮助研发用于患者的治疗方案，但他每次都失望而归。“人们对免疫学和免疫疗法的成见很深。他们会说，‘得了吧，在实验鼠身上治癌症谁不会啊’。有时他们会说，‘只是移除T细胞里的负面信号就可以治疗癌症，你真是这么想的？’”
阿利森还了解到，百时美施贵公司已提交了一份认定CTLA-4可激发T细胞增长的专利申请。“如果该专利获批，你就再也别想将能封锁CTLA-4的抗体注入癌症患者体内了，因为这会让事情变得更糟。”阿利森说，“医生会害怕将抗体注入患者体内。”但阿利森仍固执的告诉业界大佬们百时美施贵是错的。最后，他说服了一家名为美达莱（Medarex）的小公司为其研究提供资金支持。
百时美施贵——美达莱人体试验
在2001年首次开展的人体试验中，美达莱引入了恶性黑素瘤患者，这是因为在使用干扰素和白细胞介素-2等基于人体免疫系统的疗法中，恶性黑素瘤是廖廖几种偶尔产生应答的肿瘤之一。在初步研究中，患者接受了CTLA-4抗体注射，与之前的小鼠实验一样，患者体内的癌细胞在几周内持续增长，之后有少数肿瘤出现缩减。2004年，百时美施贵与美达莱建立合作伙伴关系，共同研发免疫治疗药物。而在随后的试验中，抗体注射12周后出现了负面影响——很多肿瘤变得更大，而且在一些患者体内还出现了新的病变。辉瑞制药也测试了一种CTLA-4抗体，得出结论是该抗体无效。人体试验被迫提前中断。
然而在百时美施贵试验停止的数月后，参与试验的一些临床医生（包括斯隆——凯特琳中心的杰达·沃尔克霍克（Jedd
Wolchok）和波士顿达纳法伯癌症研究所的斯蒂芬·霍迪（Stephen
Hodi））发现，患者体内的肿瘤不是停止增长，就是出现缩减。沃尔克霍克和他的同事说服百时美施贵记录数年后的患者总存活率。（由于判断化疗药物有效率的已有指标是基于用药的第一个月，所以百时美施贵的试验被认为是失败了。）“这是一次大胆的尝试，”阿利森说，“因为这变成了一项长期研究。”2010年6月，研究结果被呈送给美国肿瘤临床学会（American Society of Clinical
Oncology）的年度会议。尽管试验用药只让患者寿命中位数延长了4个月，但有近四分之一参与试验的患者多活了两年时间，而这些患者之前被认为只能活7个月。“这是一种不同于任何你所知道的药，”阿利森说，“你不是在对付癌细胞，而是在治疗免疫系统。而且这是在恶性黑素瘤晚期患者的随机试验中，绝无仅有的首例显现出生存益处的药物。”
阿利森的研究成果让癌症专家为之震惊。2011年12月，《自然》杂志发表了一篇评论文章指出，CTLA-4抗体“为黑素瘤患者——尤其是对那些只有极少存活机会的晚期患者——带来了真正的希望。更广泛的用途是，其通常能为癌症免疫疗法提供明晰的临床确诊。”我问哈罗德·瓦姆斯为何其他免疫疗法的研究人员失败，而唯独阿利森取得成功。“我们需要知道自己在做什么，”他说，“而吉姆知其所以然。”
“需谨慎使用‘治愈’一词，因为一些患者的体内仍有残余肿瘤，”阿利森说，“但这没有关系，因为他们体内的癌细胞没有继续增长。而在其他患者体内，肿瘤只是突然出现，然后消失。所以（这种药）令肿瘤变成了一种慢性病，而非死亡判决书。”阿利森加入了斯隆——凯特琳中心，以期更紧密的跟进由沃尔克霍克和其他研究员开展的临床试验。“我只是想让大家都感受到我的热忱。”
黑素瘤治愈实例
2003年秋天，22岁的莎伦·贝尔文（Sharon
Belvin）是一名实习教师，她计划第二年6月份结婚。每天她都要跑上4到5英里，有一天她在晨跑后感到胸痛。学校的学生保健处认为她可能是因为被她班上的学生传染了病毒性支气管炎。但她的症状并没有缓解，然后医生又给出了其他诊断，包括哮喘和肺炎。不久后，贝尔文发现自己连走路都会感到不舒服。在一次探访母亲时，家庭医生在贝尔文的锁骨上发现了一个肿块。活体检查显示她得的是转移性黑素瘤。“我懵了，”贝尔文告诉我，“我并不喜欢晒日光浴，而且我的皮肤也没有任何损伤。”
在婚礼的前一周，她做了一次全身检查。“X光片上的图像看起来就像圣诞树一样（表明有很多肿块），”她回忆道，“而我得到的结果是，周一、周二和周三放疗，周六结婚。”经过四个月的治疗，肿瘤稍有缩小，然后又开始增长。核磁共振成像显示，黑素瘤已扩散至贝尔文的脑部。贝尔文来到斯隆——凯特琳癌症治疗中心，这儿采用放疗治疗脑瘤。从放疗中恢复后，医生给贝尔文注射了白细胞介素-2，以激活她体内的T细胞。“（白细胞介素-2）引起了极坏的反应，我的表皮严重脱落。”贝尔文说，“我病得很厉害，我已不太记得清当时的情况。”更糟的是，（注射白细胞介素-2后）癌细胞的增长也无法控制。“医生告诉我，如果还想去度假，最好趁早。”贝尔文和她的丈夫随后去加勒比海来了次游轮游。
度假归来后，贝尔文回到医院，并从胸腔抽出12升积液。之后，沃尔克霍克向贝尔文推荐了仍处于实验阶段的CTLA-4抗体疗法。“由于这是实验疗法，谁也没有把握，我不得不告诉我丈夫，‘如果这个疗法还不起效，那我真的是去日无多了’。”贝尔文回忆道。沃尔克霍克给了她一份知情同意书，上面列出了该疗法所有可能存在的副作用。“（知情同意书上面）一页接一页地写着你可能会面对什么。我连一页都没看，就在末尾签字并对他说，‘开始吧’。”
战胜癌症，恢复正常生活的莎伦·贝尔文一家
在通过静脉注入CTLA-4抗体后，贝尔文出现了剧烈反应：免疫系统在攻击她的甲状腺的同时，她浑身颤抖，汗出如浆。“我想我是快死了，身体在不停地打冷颤。”她回忆道。经过每三周四个疗程的治疗后，贝尔文去做了一次扫描。“我仍记得当沃尔克霍克医生走进病房时，他脸上简直乐开了花，嘴里喊着‘太棒了！’”她肺部的大部分肿瘤都明显缩减。
沃尔克霍克并不想让贝尔文高兴得太早。“然而自从那次后，我每次去做扫描，结果都显示肿瘤在缩小。”她说。在她被诊断为肺癌8年后，她至今仍没有出现患癌迹象。
虽然贝尔文的病例非比寻常，但其反驳了流行的概念——激发免疫系统是治疗癌症，并免遭放化疗副作用之苦的“天然”途径。免疫疗法的治疗范围包括皮肤癌、肠癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、脑下垂体癌、肾癌和胰腺癌。当T细胞被激发至能杀灭癌细胞的水平时，它们同时也会对人体正常组织带来附加伤害。“这是一把双刃剑，要想激发免疫系统有效的对抗癌细胞，就得付出一定的代价。”由于贝尔文的甲状腺在治疗过程中被破坏，目前她需要注射替代激素。
美国国家肿瘤研究所外科手术主任史蒂文·罗森伯格（Steven Rosenberg）曾在白细胞介素-2的研发中担当了重要角色，他也推动了CTLA-4抗体的一些早期研究。罗森伯格指出，在（使用CTLA-4抗体）治疗过程中，患者的肠道通常会出现严重炎症。“你一天会拉十几次肚子。结肠炎可不是闹着玩的，而且几乎所有患者都会得上。如果不迅速对这些患者使用皮质醇，他们将会死亡。”
“肿瘤学领域的大门几乎对所有人敞开。”
罗森伯格告诉我。他很高兴看到贝尔文这样的患者能够痊愈，但他对类似疗法的长期效果持谨慎态度。“虽然患者随访的时间不长，但我相信CTLA-4抗体将治愈一些黑素瘤患者。不过除非所有可检测到的癌细胞都消失了，否则肿瘤最终仍会长回来。”他说。
免疫疗法的进化——继承性免疫细胞疗法
罗森伯格在免疫疗法的另一项技术——“继承性细胞转化”的研究上走在了前列。该技术的原理是：从患者肿瘤细胞中取出T细胞，然后给予类似白细胞介素-2这样的免疫刺激，激发其自我繁殖，再将这些T细胞回注患者体内。在国家肿瘤研究所使用继承性细胞转化疗法治疗黑素瘤的最近三次试验中，25名患者中有9人完全康复，且康复时间超过五年。在整个试验中，有5名较早接受CTLA-4抗体治疗失败的患者正处于康复阶段。
萨姆·布雷登巴赫（Sam Breidenbach）在威斯康星州运营一家建筑公司，他也是试验中接受CTLA-4抗体治疗失败的五人之一。1999年9月，布雷登巴赫的妻子注意到他背上长了一小颗瘤。他来到麦迪逊威斯康星大学附属医院做检查，结果查出是黑素瘤。此时还是早期，在手术移除了肿瘤后，医生告诉他癌细胞似乎没有扩散。然而三年后，当他有一次在打排球，深吸一口气准备扣球时，他感到左肋腹处有拉伤的痛感。“我左臀的骨头顶部有一小块圆鼓鼓的肿瘤，这是从之前的黑素瘤转移过来的。当地的肿瘤科医生只是告诉我，‘你最多还能活五年。’”布雷登巴赫回忆道。他又住进了威斯康星大学附属医院，医生给他注射了大量干扰素。“治疗的头一个月，我真感到生不如死，连动都动不了。”治疗方案并未起效。数月后，他左侧腹股沟的淋巴结上出现了黑素瘤。
布雷登巴赫是通过他女儿找到罗森伯格的，他女儿当时在一个小提琴班里上课，班上有一个女孩的父亲曾在国家肿瘤研究所治疗过黑素瘤。布雷登巴赫与罗森伯格取得了联系，罗森伯格为其接种了一种实验性黑素瘤疫苗。布雷登巴赫并没有对疫苗产生应答，黑素瘤又蔓延至他的肝脏和肺部。2003年夏天，在接受了CTLA-4抗体注射后，他感到腹部出现剧烈绞痛——经检查，这是因免疫应答引发的胰腺炎。“我当时实在疼得不行了，医生只好停止治疗。” 布雷登巴赫说，“他们已无计可施。”布雷登巴赫的主治医生告诉他顶多还能活四到六个月。有一个肿瘤科医生建议我做化疗，“我心里有数，我妻子和我都认为，如果我真的只能活这么几个月，为什么还要去白白遭罪呢？”
感恩节前一周，罗森伯格打电话给布雷登巴赫，告诉他研究团队在实验室里研究了他的T细胞。“你的T细胞跳出了培养皿。”罗森伯格说。他解释说，这意味着布雷登巴赫的T细胞能接受免疫刺激，以识别和攻击黑素瘤。“罗森伯格医生让我周一上飞机，然后在他的实验室待三周。”布雷登巴赫的T细胞已从肿瘤中分离，并在实验室里致敏。当他抵达国家肿瘤研究所后，医生将致敏后的T细胞通过一根连接心脏的静脉回输进他体内。“手术里所有的医生都对我咧着嘴笑，我恍惚有种‘奇爱博士’（Dr.
Strangelovc）的感觉。”布雷登巴赫告诉我。他发高烧40度，皮肤上也突然出现皮疹。布雷登巴赫于圣诞节前夜回到家中，虽然此时他连走路都走不稳，但在一个月时间里，他体内四处转移的肿瘤开始缩减。现在，他身上连一个黑素瘤细胞都没有了。“我的T细胞就像火焰一样烧尽了肿瘤。”布雷登巴赫说。不过这次治疗也给他带来了一个永久性副作用——致敏的T细胞不仅杀灭了癌细胞，还将带有黑色素的正常细胞也一并杀死，从而引发了白癜风，布雷登巴赫的皮肤出现掉色，头发也变白了。
罗森伯格认为黑素瘤与免疫系统有着独特的联系：黑素瘤细胞发生的突变越多，T细胞越容易将其识别为外来入侵者。这种特性更有利于免疫疗法的发展。“这种能够自我增强的免疫应答并没有出现在其他类型的癌症中。”他说。
治愈癌症——成就与挑战并存
不过罗森伯格认为他已经掌握了治疗更多癌症的钥匙。“每年有60万美国人死于癌症，我们需要能治疗常见癌症的疗法。”他说。他承认格列卫之类的标靶药物有一定疗效，但他同时指出大部分标靶疗法的疗效会迅速消退。一项最近开发的治疗黑素瘤的标靶疗法能杀灭超过半数的肿瘤，但几乎所有患者体内的肿瘤都会在一年内复发。今年3月发表的一项研究指出，随着癌细胞在体内扩散——从肾脏到肝脏和肺——癌细胞在其间的变化并不依常理，所以肝脏细胞内的DNA可能与肺部癌细胞里的DNA不同。这种变化过程意味着，只针对一种细胞变异的药物在面对遍及全身的癌细胞时可能收效甚微。
按照罗森伯格的观点，随着继承性细胞的转化，免疫系统会将这些恶性肿瘤一律视作外来入侵者。他正着手于完善针对其他癌症的疗法：首先提纯患者的血液，然后在其T细胞中注入一种基因，其指向一种名为NY-ESO的异常蛋白质。这种蛋白质是由斯隆——凯特琳中心识别出的，在胎儿发育后，其通常在人体组织中缺失（除睾丸外），但在三分之一的常见肿瘤中都会出现它的身影。“我认为继承性细胞转化将成为治疗常见癌症的免疫疗法的关键环节。”罗森伯格说，“当T细胞能在遗传层面靶向攻击NY-ESO，那么黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、肠癌、卵巢癌、肉瘤等等癌症（在治疗方式上）就都没有区别了。”
瓦姆斯认同这种方法有可能让更多肿瘤对免疫疗法敏感，这也在罗森伯格的疗法的早期试验中得到了印证。安妮塔·罗伯逊（Anita Robertson）是加利福尼亚州长滩市的一名会计师，2008年，时年63岁的罗伯逊的臀部长了一颗大肉瘤，其与杀死伊丽莎白·达希尔的肿瘤类型相似。2010年7月，在使用了继承性T细胞疗法后，罗伯逊离开了美国国家卫生研究院（N.I.H.）。同年9月的一张计算机化X射线轴向分成造影（CAT）扫描图显示，肉瘤开始缩减；如今这块肉瘤已缩小了50％。此前饱受肿瘤折磨、行动不便的罗伯逊，现在已可以开车、购物和去教堂祷告了。
宾夕法尼亚大学的研究人员使用类似疗法根治了三名患有慢性淋巴细胞白血病的患者，此前，其他疗法对这三名患者已不再产生任何效果。今年4月，罗森伯格报告称，采用该疗法治疗的9名淋巴癌晚期患者中有8人康复，其中三名患者的癌细胞已完全消失。
“目前，我们在继承性细胞转化上已取得了显著进步。”罗森伯格告诉我，“但还没到大范围推广的地步。”该疗法只能为每个病人单独设计治疗方案，这使其价格非常昂贵，对制药公司来说也价值不大。“制药公司需要的是通用药物，他们不在乎你研发时花了好几百万美元，因为到大规模生产时他们能把一瓶药的成本降到一美元。”罗森伯格说。由于罗森伯格的研究仍处于实验阶段，其研究工作得到了数家基金的联合资金支持。当然，这些疗法的定价最终会依照其能弥补传统疗法多少损失而定。对于目前很多无法痊愈的癌症患者来说，虽然新疗法会花上数十万美元，但可能仍比他们花在化疗、住院和临终护理上的钱要少。
但杰达·沃尔克霍克主张常见肿瘤可能无需采用继承性细胞疗法治疗。他提到了免疫疗法中的三个“E”：根除（elimination）、平衡（equilibrium）和逃脱（escape）。所有疗法的目标都应是彻底根除癌细胞，“但我们需要考虑免疫系统的平衡，在这种平衡状态中，虽然仍存在癌细胞，但它们并不生长或扩散。”
沃尔克霍克说。在经历了几十年临床上的挫折和失败后，大部分科学家都不敢妄断免疫疗法将能够完全治愈多数癌症患者。肿瘤细胞已通过自身变异逃脱了放疗、化疗和标靶药剂的攻击，免疫疗法可能也不能免俗。
虽然CTLA-4仍是大部分研究的焦点，但科学家目前已识别出至少五种其他类型的T细胞抑制物。初始研究表明，对这些抑制物的定向疗法能杀灭一些最致命的肿瘤细胞——包括肺癌和肠癌。耶鲁大学的肿瘤学家马里奥·斯诺尔（Mario Sznol）领导开展了一项临床试验，使用抗体定向作用于其中一种抑制物——PD-1蛋白质。“我相信未来我们能够为患者单独定制免疫治疗方案。”斯诺尔说。医生将检查患者体内肿瘤的特性，然后施以合适的抗体。
阿利森的实验室是一个开放实验室，其占据了斯隆——凯特琳中心扎克曼研究大厦15层的大部分空间。我到访的那天，博士后研究员和毕业生正在电脑上分析最近的实验数据。实验室的一角摆着活体显微镜，通过它可以观察活体动物身上的细胞和组织。阿利森向我演示了将CTLA-4抗体注入麻醉后实验鼠体内的过程。注射前，实验鼠已标有萤光染剂，并对从肿瘤中提取的一种蛋白质致敏。“通过活体显微镜，你可以清楚地看到T细胞进入淋巴结，”阿利森说，“一个个翠绿的圆环（T细胞）驶向的灰色血管。然后它们离开淋巴结，开始攻击癌细胞。”
在实验室的另一边，一名博士后研究员准备了一系列已接种黑素瘤的实验鼠。一些实验鼠作为控制组，肿瘤有一英寸厚，或有更多的肿瘤长在它们的肋腹处；其他实验鼠则被注射了CTLA-4抗体，或PD-1抗体，或两者皆有。“（肿瘤）最明显的缩减出现在同时注射了两种抗体的实验鼠身上。”阿利森指着实验鼠的肋腹说，这里的肿瘤已缩小成黑色小点。在人体临床试验中，已开始使用同时具备抗CTLA-4和PD-1功效的抗体，以移除T细胞里两种独特的阻碍物。
这是免疫疗法的一次胜利，也是迈向治愈癌症的一大步。而对免疫疗法的研究也揭示了我们在理解癌细胞变异上能走多远，这种变异使得癌症成为最复杂多变的疾病。“癌症治疗的未来将取决于细致的抗体组合、不同的抗体选择，可能还有标靶疗法。”沃尔克霍克告诉我，“没人能做到一药治百癌。”
2006年10月5日生物公司宣布，该公司推出了用于官方批准的临床试验的Coley毒素（Coley Fluid）和用于免疫研究的MB毒素（MB
William Coley 于1893年开发的Coley Fluid作为癌症的主要疗法持续了长达60年。自20世纪50年代出现了化学疗法以来，癌症患者可延长5年的寿命，。癌症高致死率激发人们了对Coley Fluid新的兴趣，因为这种药物能有效对抗晚期癌症。100多种科技出版物描述了曾利用Coley
Fluid成功治疗晚期癌症的案例，这些癌症包括乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肉瘤、淋巴癌、骨髓瘤和。MBVax Coley
Fluid被认为是有史以来拥有最多成功治疗案例的药物。该公司将为权威认可的临床试验免费提供Coley Fluid和一整套临床试验资料。
MB Fluid可以称得上是有史以来用于动物类癌症和体外试验研究的最好的制剂。但是，MB Fluid不适用于人类。研究先天性免疫系统的研究人员将对MB Fluid特别感兴趣。
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