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University: 固体分散体中药物的结晶行为与结构表征
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http://hdl.handle.net/75
Title:&固体分散体中药物的结晶行为与结构表征
Other Titles:&Drug Crystallization in Solid Dispersions--Crystallization Behavior and Structure Characterization
Keywords:&固体分散体灰黄霉素聚乙二醇结晶晶型solid dispersiongriseofulvinpolyethylene glycolcrystalpolymorph
Issue Date:&8-Jun-2011
Abstract:&本文以灰黄霉素（Griseofulvin）和分子量为6000的聚乙二醇（PEG 6000）形成的固体分散体为模型体系，探究了小分子药物在结晶性高分子载体中的结晶行为，初步确定了该体系的相图，包括Gris的液-固相变线、低共熔状态线以及可能的液-液相分离线。
我们同时发现，Gris/PEG 6000固体分散体体系在较广的组成范围内，以一定的温度退火时，能够产生具有新熔点的灰黄霉素晶体。它的熔点大约为150℃，而传统晶体的熔点为220℃。我们利用偏光显微镜、扫描电子显微镜表征了它和传统晶体的形貌特征，Solid dispersion consisting of crystalline drugs and crystalline polymers is an important solubilization technology for water-insoluble drugs. In this thesis, solid dispersions of griseofulvin and polyethylene glycol with a molecular weight of 6000 (PEG 6
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固体分散体中药物的存在形式有哪几种
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分子状态，无定形状态在固体分散体中药物的分散状态有微晶状态，固体溶液，胶体状态，这些状态可以在固体分散体中以单独或多种形式存在包括简单低共熔物
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出门在外也不愁提高生物利用度的固体药物分散体的制作方法
专利名称提高生物利用度的固体药物分散体的制作方法
技术领域本发明涉及提高水溶液浓度的药物组合物、该组合物的制备方法以及使用该组合物的方法。尤其是，涉及一种含有在羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸盐中微溶药物的喷雾干燥分散体的组合物。
在制药领域中人们都知道低溶解度的药物常常表现出很差的生物利用度或不规则的吸收，不规则的程度受剂量水平、患者的给药状态和药物形态等因素的影响。
药物在基质中的固体分散体可以通过配制药物和基质的均匀溶液或熔化物然后冷却或去除溶剂来固化该混合物制得。在二十多年前人们已知这类分散体。在口服时，这类药物结晶的固体分散体比含有未分散的药物结晶的口服组合物常常显示出提高的生物利用度。
一般讲，人们知道使用水溶性聚合物作基质材料常会得到好的效果。已被使用过的水溶性聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO)以及聚乙二醇(PEG)。在1986年固体非晶形分散体的综述中(见，Ford，J.L.，Pharm Acta.Helv.，613(1986))，对选择适当的基质设置了标准，其中把基质称之为“载体”。在这些标准中首先并且是最重要的条件是这种载体“应当与水有真正快速的混溶特性”。当前广泛支持的这种观点的结果是，药物在聚合物的固体非晶形分散体的多数报道都使用了在水或胃液快速溶解的聚合物如PVP、PEG或其它水溶性聚合物。
只有相当少的报道在非晶形分散体中使用了不溶于水的聚合物作基质材料，尽管有些情况这类聚合物可溶于碱性水中。这些报道的多数焦点很清楚是达到药物持续释放的目的而不是增加生物利用度。例如，羧甲基纤维素钠(NaCMC)和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸盐(HPMCAS)，二者都是不溶于水或胃液但溶于碱性水中，如在溶解了HPMCAS后，该溶液含有足够的碱使pH为6.5或更大，它们已被用于尝试同时用胶囊包裹并通过一种喷雾干燥方法形成药物的分散体。参见，Wan等，药物开发与工业制药，189，997-)。作者试图通过把茶碱的结晶和HPMCAS的颗粒分散在水中来形成茶碱在HPMCAS中的分散体。不管是药物还是HPMCAS都没有可察觉地溶于水中。把所得到的浆液喷雾干燥并形成一种由长薄针状茶碱和分散的HPMCAS颗粒组成的产物(第1009页，第11行)。作者总结为(第1010页，第5行)在对聚合物的研究中发现只有HPMCAS不适合它们的方法。作者指出该方法的目的是阻止而不是提高药物释放的速率。实际上，对公开的所有聚合物来说，体外试验显示出了相同或低于单一药物所达到的药物的浓度。
Miyajima等人的美国专利US 4,983,593首先公开了HPMCAS与称作NZ-105的药物配制的剂型。该专利公开了形成的“一种生物利用度显著增强并容易被配制为片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂等的组合物”。该专利教导该制剂的制备可以是把NZ-105和HPMCAS溶于一种有机溶剂中并通过真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等除去溶剂，或者使用流化床制粒法、离心包衣法或锅式包衣法包衣一种填充剂如一种无机盐(例如磷酸氢钙)或糖(例如乳糖、蔗糖等)制成颗粒。该专利公开了颗粒也可以通过向填充剂中加入一种溶剂并揉捏该混合物然后干燥来制备。该专利中的所有实施例都是描述HPMCAS和NZ-105的分散体，即通过(1)包衣磷酸氢钙颗粒或乳糖结晶形成直径最多达到1400μm的大颗粒的流化床制粒方法，或者通过(2)与乳糖真空干燥形成固体块然后磨成粉状物。
Nakamichi等人的美国专利US 5,456,923主要公开了一种生产固体分散体的方法，它是把药物和聚合物载体的混合物通过一台双螺杆复合压出机。其中提到HPMCAS能够作为使用的适当聚合物组中一种聚合物。
Shogo等人的美国专利US 5,456,923公开了制备固体分散体的一种挤压成型法。HPMCAS包括在聚合物组中，聚合物组中还包括如淀粉或明胶等用作基质材料的物质。
在药物化学杂志(Chem.Pharm.Bull)，38(9)，90)中Takeichi等试图用球磨机研磨制得的HPMCAS和尿嘧啶的固体分散体来提高直肠的吸收，但是结果表明尿嘧啶的吸收反而低于低分子量基质材料如癸酸钠的吸收。不建议使用HPMCAS。
在药物化学杂志，38(9)，90)中Baba等人通过与50个其它基质材料一起制备了尿嘧啶和HPMCAS的磨细的混合物。尽管在尿嘧啶的溶解方面观察到共同磨制的HPMCAS物比药物结晶和HPMCAS的简单混合物有一些提高(大约为2倍)，但是当聚合物对药物比率增加时这种提高却下降了。这使得研究者得出结论HPMCAS吸附在尿嘧啶的表面从而妨碍尿嘧啶的溶解。不建议使用HPMCAS。
Yakuzaigaku，53(4)，221-228(1993)中T.Yamaguchi等人制备了4”-O-(4-甲氧基苯基)乙酰泰乐菌素(MAT)在HPMCAS以及CMEC中的固体非晶形分散体。在pH4.0的溶解试验表明MTA的超饱和浓度是结晶MAT与HPMCAS的分散体的9倍。这一浓度和非晶形药物单独溶解相差不大。但是，HPMCAS的存在比单一的非晶形药物维持过饱和的时间更长。作者报道甚至用CMEC分散体能得到更好的结果，所以，作者得出结论CMEC是优选的分散体基质。
一方面，本发明提供了一种含有喷雾干燥固体分散体的组合物，该分散体含有微溶药物和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸盐(HPMCAS)，该分散体提供在使用环境中的该药物的最大浓度比含有等量未分散药物的对照组合物高至少1.5倍。
另一方面，本发明提供了一种增加微溶药物生物利用度的方法，它包括以含有喷雾干燥固体分散体的组合物形式服用该药物，其中该分散体含有该药物和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸盐(HPMCAS)，该分散体提供在使用环境中的该药物的最大浓度比含有等量未分散药物的组合物高至少1.5倍。
又一方面，本发明提供了制备喷雾干燥固体分散体的方法，它包括A.形成含有(i)HPMCAS，(ii)微溶于水的药物，和(iii)(i)和(ii)都溶解于其中的溶剂，的溶液；和B.把该溶液喷雾干燥，由此形成平均直径小于100μm的喷雾干燥颗粒。在一个优选实施方案中，药物在溶剂中的浓度低于20g/100g溶剂，总固体含量小于25重量％，优选小于15重量％。在另一优选的实施方案中，在液滴固化小于20秒的条件下进行喷雾干燥。
适合于本发明的微溶药物在非分散状态时可以是结晶或非晶形的。一旦分散，结晶药物几乎都是非晶形的，这正如用扫描量热法或x-射线衍射法所测定的。
在说明书和附加的权利要求中的术语“药物”是常规的，意指当给予动物包括人时具有有益预防和/或治疗性质的化合物。
使用环境既可是动物包括人的体内胃肠道环境，或者是体外环境的试验溶液，一个实施例是“MFD”(禁食的十二指肠模型)溶液。下面进一步公开和讨论分散体(或含有分散体的组合物)相应的体内试验，更方便地说，体外试验以确定它们是否在本发明的范围内。
在一个优选的实施方案中，药物/HPMCAS喷雾干燥分散体自身组成基本是微溶的药物和HPMCAS。分散体中也可以包括其它组分，但这些组分是惰性的，即不会相反地影响在使用环境中分散体可达到的药物最大过饱和浓度(MSSC)。也可以包括影响MSSC的组分，只要它们对MSSC的相反影响(即降低)不显著，也就是说，在分散体中的所有这类组分与不含这类组分的喷雾干燥分散体相比不使MSSC降低20％以上。可以任意量包括不影响或实际上改善MSSC的组分。一般，不考虑任何残余溶剂，在分散体中HPMCAS和药物的量应当大于75重量％。
在体外，如果当对分散体进行溶解试验，用该分散体达到的药物最大过饱和浓度比含有等量未分散体药物的溶解试验组合物得到的平衡浓度高至少1.5倍时，那么含有HPMCAS中微溶药物的喷雾干燥分散体的组合物属于本发明的范围。“溶解试验”指用HPMCAS可溶于其中的含水溶液作试验介质的可重复的标准试验。一般，在HPMCAS溶解后pH为6和更高的水溶液(即，水溶液)是理想的。当然，该试验也应当能够重复性地评估药物的平衡和/或过饱和浓度。如美国药典XXIII(USP)溶解试验第711章，器械2中所述，常规溶解试验在USP-2仪器中使用MFD溶液作试验介质。溶液体积、搅拌速度和温度无严格要求，只要在类似或标准条件下可测试试验分散体和对照物就可以，例如500mL的MFD，100rpm搅拌速度和37℃。也可以使用这些参数的其它值，只要它们保持稳定以使所测浓度是在相同条件下测试的。一般进行溶解试验是通过比较含药物/HPMCAS分散体的试验组合物和除了含有以平衡-结晶或者非晶形-形式纯药物外的相同对照组合物进行的。除了不含HPMCAS外，对照组合物一般与试验组合物相同。HPMCAS可以被简单地全部忽略并仅仅把药物加到组合物的其余组分中，或者HPMCAS被等量的惰性不吸收的固体稀释剂如微晶纤维素替代。这样，对照组合物也以试验组合物所含的其它组分量含有任何赋型剂和/或其它组分。
优选的分散体是在体外(如MFD)达到MSSC后15分钟优选达到MCCS后30分钟期间药物浓度下降到不低于MSSC的25％。
以相同方式，如果当在体内测试含有该分散体的组合物时，用该组合物达到的Cmax比用含等量未分散药物的组合物所达到的Cmax高至少1.25倍(即，高25％)，则含有微溶药物的HPMCAS分散体的组合物属于本发明的范围。如上所示，Cmax是在测试体血清或血浆中药物最大浓度的简写。体内的试验方案可设计成多种方式。通过测试给予试验组合物的群体的Cmax并把它与给予对照物的相同群体的Cmax相比较，可以评估试验组合物。
本发明的组合物在AUC方面显示出至少1.25倍的提高，其中的AUC是纵坐标(Y-轴)表示的血清或血浆的药物浓度对横坐标(X-轴)表示时间测绘的曲线(AUC)下的面积测定值。一般，AUC的值表示取自患者测试群体中所有目标的许多数值并且是对整个试验群体均分的平均值。通过测试给予试验组合物的群体的AUC并把它与给予对照物的相同群体的AUC相比较，就可以评估试验组合物。
AUC是大家所熟知的，并经常在制药领域中作为使用工具且已经被广泛描述过，例如，在“药物动力学方法和计算”，Peter E.Welling，ACS 185；1986。本发明的AUC一般是在首次给予分散体或对照物起48或72小时期间测定的。
因此，如果组合物在体内具有的Cmax或者AUC是含有等量非分散药物的组合物所具有的相应Cmax或AUC的1.25倍，那么该组合物属于本发明的范围。在一个优选的实施方案中，除了如上讨论的本发明组合物在Cmax方面显示出至少有1.25倍的提高外，它也在AUC方面具有至少1.25倍的提高。
可在人或适当的动物模型如狗中测定Cmax和AUC。
上述所用的“微溶药物”是指几乎完全不溶于水或水溶性极差的药物。更具体地说，该术语是指剂量(mg)与水溶解度(mg/ml)之比大于100ml的任何有益治疗剂，其中药物溶解度是在
未缓冲水中中性(如游离碱或游离酸)形式的溶解度。这种定义包括但不限于具有几乎无水溶解度(小于1.0μg/ml)的药物，因为已测定本发明对这类药物是有益的。一般讲，这类药物可分散在HPMCAS从而多数药物不是以直径大于0.1/μ的结晶形式存在。这类药物可以富集药物的非晶形范围存在，只要该药物在下文所公开的体外试验中溶解以形成过饱和溶液即可。但一般优选分子形式分散的药物从而很少或没有以分离的非晶形区的药物存在。
对本发明目的而言，“微溶非晶形药物”是指非晶形状态的药物是如上所述微溶并在30℃存储30天用量热技术或粉末x-射线衍射检测也显示无结晶倾向。这类药物的一个例子是N-叔丁基-2-{3-[3-(3-氯代苯基)-脲基]-8-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂?-1-基}-乙酰胺，它的水溶解度(pH6.5)低于3.0μg/ml并有较宽的熔点范围115℃到137℃。
用于本发明的一类优选化合物是糖原磷酸化酶抑制剂，如日国际公开的WO96/39385的PCT/IB95/00443中所描述的那些。具体的化合物包括具有下列结构的那些
用于本发明的其它优选的化合物是5-脂肪氧合酶抑制剂，如以WO95/05360公开的PCT/JP94/01349中所描述的那些。优选的化合物具有下列结构式
用于本发明的其它优选的化合物是促肾上腺皮质释放激素(CRH)抑制剂，如以WO95/33750公开的PCT/IB95/00439中所描述的那些。优选的化合物具有下列结构式
其它优选的化合物类是抗精神疾病药。特别优选的化合物是ziprasidone。
其它优选的化合物包括灰黄霉素、硝苯地平和苯妥英。
上述特殊的化合物和类别当然包括它们的所有形式，这些形式包括药学上可接受的盐、水合物、多晶形和立体异构体。
“MFD”是“禁食的十二指肠模型”液的首字母缩略词，它是为测定具体药物/HPMCAS分散体是否落入本发明范围而使用的体外试验介质。MFD试验介质借助于摹拟体内环境而使得试验能够在更方便的体外条件和环境进行。对本发明的目的而言，MFD是含有82mM(毫摩尔)NaCl、20mM的Na2HPO4、47mM的KH2PO4、14.7mM的牛黄胆酸钠和2.8mM的1-十六烷基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱的水溶液，从而使得该溶液pH大约为6.5和渗透压大约为290mOsm/kg。下面将更详细地描述MFD。
本文所使用的术语“HPMCAS”指的是纤维素衍生物族，它们具有(1)两种类型的醚取代基，甲基和/或2-羟丙基和(2)两种类型的酯取代基，乙酰基和/或琥珀酰基。在科学文献中为O-(2-羟丙基)-O-甲基-纤维素醋酸琥珀酸盐。刚才提到的四个总类型的每一个的取代程度可以在较宽范围内变化来影响该聚合物的化学和物理特性。HPMCAS的这种易变性使得其结构最佳化从而得到有益药物的优良性能。HPMCAS可以如下所述合成或从商业上买到。商业上可得到的HPMCAS的三种例子是Shin-Etsu AQOAT?-LF、Shin-Etsu AQOAT?-MF和Shin-Etsu AQOAT?-HF。所有这三种聚合物都是由Shin-Etsu化学公司(日本，东京)制造的。并且这三种都已被证实适用于实施本发明。产生为在体外试验中得到和保持过饱和和在体内得到较高生物利用度的最好性能的特殊级别将根据所运送药物的特殊化学和物理特性的不同而变化。对HPMCAS来说优选的重均分子量范围是10,000到1百万道尔顿，优选10,000到400,000道尔顿，这是用聚环氧乙烷标准物测的。
用于本发明的优选药物包括剂量与水溶解度比大于100的药物，其中水溶解度是在未缓冲的水中测定的。对可离子化的化合物来说，合适的溶解度是游离碱、游离酸或两性离子即中性形式的溶解度。对配制本发明喷雾干燥的HPMCAS分散体特别有益的药物包括具有剂量与水溶解度之比大于500的那些药物。在本文实施例中会描述这类药物的例子。
一般地，除非另外说明，“溶解度”都是指水溶解度。
现已测得微溶药物的HPMCAS喷雾干燥固体分散体具有独特性能，可以使其广泛用于制备口服剂型。同时希望不要被任何特殊的理论或机理所限制，应当相信对药物在一种基质材料中的固体非晶形分散体来说，为了使其在提高微溶药物的生物利用度方面起理想的作用，该基质材料一般必须具有下列功能1.分散药物，由此降低或阻碍药物在固态的结晶速率，2.体内溶解，由此把药物释放到胃肠道，3.抑制水溶解的药物的沉淀或结晶。
现已测得微溶药物在HPMCAS中的喷雾干燥的固体分散体在所关心的上述功能1-3方面是优异的并且这种分散体出人意料地能够提供较好的制剂性和溶解性。
如果药物没有从非晶形固态往结晶的强烈趋势，那么仅仅需要后两种功能。当制备药物在HPMCAS中的固体非晶形分散体时，该药物将在药物HPMCAS分散体溶解之前或者之后达到比单纯药物的平衡溶解度更高的浓度。这就是说，该药物达到了过饱和浓度，并且这种过饱和浓度将持续相当长的时期。HPMCAS在上述三方面都能很好地起作用从而在已知基质材料中它唯一能抑制较宽范围的微溶药物从过饱和溶液中沉淀或结晶。进一步，希望还不被理论所局限，应当相信喷雾干燥能快速除去溶剂从而大大地防止了药物和HPMCAS的结晶，或者至少相对于形成分散体的其它方法(包括其它去除溶剂的方法如旋转蒸发)降到了最小。另外，在多数情况下，喷雾干燥能够足够快地影响溶剂的去除以致于甚至大大防止或减少非晶形药物和HPMCAS的相分离。这样，HPMCAS和喷雾干燥能够提供一种更好的更加均匀的分散体，其中药物能更有效地分散在聚合物中。相对于制备分散体的其它方法，由喷雾干燥制得的分散体增加的性能能够在体外试验中提供更高的药物浓度。
令人惊奇的是，含有HPMCAS和一种微溶非晶形药物的喷雾干燥混合物的固体非晶形分散体，即从它们的非晶形状态向结晶趋势较小的分散体有益于本发明。这类药物的HPMCAS固体分散体在体外溶解试验中出人意料地显示出比含有未分散非晶形药物的组合物较高的过饱和程度和时间。这种发现正好于常规知识相反，常规知识只是针对纯状态的结晶药物或制成非晶形同时自发发展到结晶状态的药物制备固体非晶形分散体来试图提高药物的生物利用度。事实上，在开发适当基质材料的过程中，已开发和使用了两种体外筛选方法(见实施例2和3)来筛选较宽范围的药物。这些体外筛选试验的结果，以药物在MFD溶液中的含量为准，当口服给狗或人口服时可基于药物在血中的含量预测体内生物利用度。从这些筛选试验获得的结果支持了本发明出人意外的发现即在纯状态为非晶形或者结晶趋势较小(如结晶力较低的)的疏水性药物的非晶形分散体在体外溶解试验中也显示出比单纯的非晶形药物较大提高的过饱和程度和时间。这种发现对常规知识来说是出人意外的在于常规知识认为把药物分散到一种基质材料中的作用是为了防止或延缓它的结晶，这样使用这类基质应当很少增加已经是非晶形药物的溶解度。
图1是实施例中所用的微型喷雾干燥设备的流程示意图。
图2是实施例中所用的微型喷雾干燥设备的流程示意图。
如Tezuka等人的碳水化合物研究222(和Onda等人的美国专利US 4,385,078中所公开的，用乙酸酐和琥珀酸酐处理O-(羟丙基)-O-甲基纤维素来进行HPMCAS的合成，本文把这些文献在此引用为参考。尽管在文献中人们经常把这类纤维素的衍生物认为只是在与每个纤维素的葡萄糖重复单位上的三个羟基连接的四个取代基具有可变平均含量，13C-NMR研究表明最初存在于2-羟丙基上的多数羟基被甲基、乙酰基、琥珀酰基或者第二个2-羟丙基取代，见US 4,385,078。尽管只要所得到的聚合物在小肠的pH如pH6到8能够溶解几乎不同基团任何程度的取代都能使用，但取代基甲氧基、羟基丙氧基、乙酰基和琥珀酰基的量一般分别在10到35wt％、3到15wt％、3到20wt％和2到30wt％。优选这些取代基的量分别为15到30wt％、4到11wt％、4到15wt％和3到20wt％。另外，HPMCAS可以容易从许多商供者处购得。
相对于在本发明的分散体中药物量，HPMCAS的量在药物聚合物重量比1∶0.2至1∶100的较宽范围变化。但是，在多数情况下，药物与聚合物的比优选大于1∶0.4和小于1∶20。能够得到满意结果的最小药物∶聚合物的比例可以从药物到药物变化并在下文所描述的体外溶解试验中最好测定。
尽管本发明固体非晶形组合物中的主要组分可简单是运送的药物和HPMCAS，但也可使用该分散体中其它赋型剂甚至优选。例如，除HPMCAS外的至少在pH1.0和8.0的范围内溶于水溶液的聚合物也能与HPMCAS一起包括在该分散体中。例如，现已发现能够形成药物和常规基质材料如PVP、HPC或HPMC的非晶形分散体，然后与HPMCAS研磨并且对一些药物来说它们比不含HPMCAS的相同分散体还具有更好的性能。在这种情况下，无论药物是结晶或非晶形，很明显HPMCAS的主要益处是抑制药物从过饱和溶液中沉淀或结晶。作为本发明的优选实施例包括的分散体是将药物、HPMCAS和一种或多种额外聚合物共同喷雾干燥，其中药物和HPMCAS含量不高于分散体的75％。
本文用作分散体组分的另一类型赋型剂是表面活性剂如脂肪酸和磺酸烷基酯；商品表面活性剂如以下列商标出售的那些如氯化苄乙氧铵(benzethanium chloride)(Hyamine?1622，从Lonza，Inc.，Fairlawn，NJ得到)，二十二烷酸钠(docusate sodium)(可以从Mallinckrodt Spec.Chem.，St.Louis，MO得到)以及聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(Tween?，可以从ICI Americas Inc，Wilmington，DE得到，Liposorb?P-20，可以从Lipochem Inc，Patterson，NJ购得，和Capmul?POE-0，可以从AbitecCorp.，Janesville，WI得到)，以及天然表面活性剂如牛黄胆酸钠、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、卵磷脂和其它磷脂类和单和二甘油酯类。有益地使用这类物质使得湿润变得容易而增加溶解速率，由此提高所达到的最大药物浓度和过饱和的程度，并且也通过如络合、形成包合络合物、形成微团或吸附到晶形或非晶形固体药物表面的机理与溶解的药物反应来抑制药物的结晶或沉淀。这些表面活性剂最多占喷雾干燥分散体的25％。
加入pH调节剂如酸类、碱类或缓冲物也是有益的。pH调节剂能够有效地用来延缓分散体的溶解(例如酸类如柠檬酸或琥珀酸)或者，另一方面，增强分散体的溶解速率(如碱类如乙酸钠或胺)。通过湿润或机械或其它方法制粒加入的常规基质材料、表面活性剂、填充剂、崩解剂或粘合剂可以作为该分散体自身的部分。当这类添加剂作为该分散体的自身部分时，它们可以在喷雾干燥溶剂中与药物和HPMCAS混合，在喷雾干燥形成分散体之前可以与药物和HPMCAS一起溶解或不与药物和HPMCAS一起溶解。这些物质可以占到药物/HPMCAS/添加剂分散体的25％。
除了药物和HPMCAS(和上述讨论的其它聚合物)外，本发明的组合物中可以使用其它常规制剂用赋型剂，包括本领域所熟知的那些赋型剂。通常，为了常规目的并以不影响组合物性质的典型用量使用的赋型剂如填充剂、崩解剂、颜料、粘合剂、润滑剂、调味剂等。为了把该分散体配制成片剂、胶囊、悬浮液、悬浮液粉末、霜剂、经皮贴剂等，可在形成HPMCAS/药物分散体之后使用这些赋型剂。
通常并广泛使用的术语喷雾干燥指的是包括把液体混合物打碎成小液滴(雾化)并在容器(喷雾干燥设备)中迅速从混合物中除去溶剂的方法，其中在容器中存在蒸发液滴中溶剂的强大驱动力。通常通过在干燥液滴的温度下于溶剂的蒸发压下保持喷雾干燥设备中溶剂的部分压力来提供溶剂蒸发的强大驱动力。它的实现是通过(1)在部分真空(如0.01到0.50大气压)下保持喷雾干燥设备中的压力；(2)将液滴与温暖的干燥气体混合；或(3)二者。例如，药物和HPMCAS的丙酮溶液可以进行适当地喷雾干燥，即通过在50℃(在50℃丙酮的蒸气压是0.8个大气压)把该溶液喷入腔室中，通过将该腔室的出口与真空泵相连使该腔室的总压力在0.01到0.2个大气压。或者，可以把该丙酮溶液喷入腔室中，在腔室中于80℃到180℃的温度下和1.0到1.2个大气压与氮气或其它惰性气体混合。
一般选择温度和干燥气体的流速是为了在HPMCAS/药物溶液液滴到达设备壁时它们基本是固体的时间内足以被干燥，从而形成细粉并不粘到设备壁上。达到干燥程度的实际时间长度取决于液滴的大小。液滴的大小一般在直径1μm到500μm之间，更典型的是在5至100μm。液滴的大表面与体积比和蒸发溶剂的大驱动力实际上使干燥时间为几秒或更少。对保持均匀单一的组合物而不是分离成富集药物和富集聚合物相来说，这种快速干燥是重要的。人们把这种具有均匀组合物分散体当作固体溶液并且药物可以是过饱和的。由于这类分散体相对于至少部分药物是以药物富集的非晶形或结晶相存在的分散体在把大剂量给药时得到的MSSC值是较高的，所以这种均匀的分散体是优选的。固化时间应当低于20秒，优选低于5秒，更优选低于2秒。一般，为了实现这种药物/聚合物溶液的快速固化，优选在喷雾干燥过程中所形成的液滴大小小于直径100μm，优选的直径小于50μm，更优选的直径小于25μm。这样形成的最后固体颗粒一般直径小于100μm，优选直径小于50μm，更优选直径小于25μm。
固化后，可以把固体粉末在喷雾干燥室放5到50秒，进一步从固体粉末中蒸发溶剂。存在干燥剂的该固体分散体中的溶剂含量应当较低，因为这会降低分散体中药物分子的流动性，由此来改善它的稳定性。一般分散体中剩余溶剂含量应当低于10wt％并优选低于2wt％。
然后，可以用本领域公知的方法如滚压制、流化床附聚或喷雾包衣方法对该分散体后处理制成可服用的形式。
在Perry的化学工程手册，第六版(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney，eds)McGraw-Hill Book Co.1984，第20-54到20-57中全面描述了喷雾干燥方法和喷雾干燥设备。Marshall评述了喷雾干燥的方法和设备的更多的细节(“雾化和喷雾干燥”，Chem.Eng.Prog.Monogr.Series，502)。
形成HPMCAS/药物分散体的喷雾干燥溶液在溶剂中只能含有药物和HPMCAS。一般，在溶液中药物对HPMCAS的比在1∶0.2至1∶100的范围内并优选在1∶0.4至1∶20的范围内。但是，药物剂量较低时(小于20mg)，药物对HPMCAS的比甚至可高于20。适合于喷雾干燥的溶剂几乎可以是药物和HPMCAS可在其中混溶的任何有机化合物。优选溶剂是具有沸点150℃或更低的挥发性溶剂。优选的溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮类如丙酮，甲乙酮和甲基异丁基酮；酯类如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和其它各种溶剂如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。也能使用挥发性较低的溶剂如二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。也能使用溶剂的混合物，如与水的混合物只要聚合物和HPMCAS能足够溶解而使喷雾干燥方法能实施。
喷雾干燥溶液和所得到的分散体也可含有帮助分散体稳定、溶解、压片或加工的各种添加剂。如上所述，这种添加剂的例子有表面活性剂、pH调节物质(如酸类、碱类、缓冲剂类)、填充剂、崩解剂或粘合剂。这些添加剂能够直接加入喷雾干燥溶液使得该添加剂溶解或悬浮在溶液中形成浆液。另一方面，这类添加剂也可以在喷雾干燥方法后加入来协助形成最终剂型。
另一方面，本发明提供了评估候选的HPMCAS分散体组合物性能的试验，由此来鉴别能在口服后达到较好的体内药物生物利用度的分散体组合物。现已测得分散体在禁食的十二指肠模型(MFD)溶液(MFD)中的体外溶解是体内性能和生物利用度的好的指征。特别是，候选分散体可通过把它加入MFD溶液并搅拌来帮助溶解来进行溶解试验。在该试验中，这样选择分散体的用量，即如果药物都溶解就能得到1.5倍或更大的过饱和溶液。如果药物的最大过饱和浓度超出含有等量未分散药物的对照组合物的平衡浓度至少1.5倍，那么这种分散体就属于本发明的范围。如前所所述，适当的对照组合物只是未分散药物(如平衡-或者结晶或者非晶形状态的纯药物)或者是未分散药物加与试验组合物中HPMCAS重量相同的惰性稀释剂。优选用试验分散体达到的药物过饱和浓度超过平衡药物浓度至少三倍，最优选至少五倍。
典型试验的进行是通过(1)溶解足量的对照组合物，一般是单一的候选药物来达到药物的平衡浓度；(2)溶解足量的试验分散体来达到药物的最大过饱和浓度；和(3)测定过饱和浓度是否超过平衡浓度至少1.5倍。一般测定溶解药物的浓度是时间的函数，即通过取样溶液并绘制浓度对时间的曲线从而确定浓度的最大值。为了避免药物颗粒在试验中得出错误测定，试验溶液要过滤或者离心。“溶解的药物”一般认为是通过0.45μm注射滤器的物质，或者离心后保留在上清液中的物质。过滤是用由ScientificResources出售的商标为Titan?的0.13mm，0.45μm聚偏氟乙烯注射滤器进行的。离心是一般使用适合于该目的的任何离心机在聚丙烯微型离心管中以13,000G离心60秒进行的。其它相似的过滤或离心方法也能使用并可得到有用的结果。例如，使用其它类型的微型过滤器可以得到的数值有时高于或低于(加或减10到40％)用上述特殊滤器所得到的数值，但是仍可以鉴别出适当的分散体。
按照下列方法也能用狗试验分散体在禁食或喂食状态让几天前已禁食的beagle狗(一般n＝4-6)服用该制剂(禁食状态不给食物直到8小时后取血样；喂食状态在试验或对照组合物给药前马上饲喂一顿14g干狗食和8g橄榄油(这是模仿高脂肪的“FDA早餐”)，在8小时取样后规律化)。
试验和对照制剂通过口腔管饲法，在水或0.2％多乙氧基醚水溶液中帮助湿润，通过连接到注射器的PE205管给药。把狗放回可正常得到水的代谢笼中。或者可以通过胶囊或片剂给药，条件是除含或不含HPMCAS外试验和对照制剂相同。
在给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8(和偶尔12小时)小时用带有20规格针头的10ml可自由使用的注射器从颈静脉抽取血样。在将取样间隔分为Tmax并计算出精确的AUC的条件下可使用其它取样时间。马上把样品转移到含有肝素的干净培养管中。在室温把样品以3000rpms离心5分钟。用51/4”巴斯德吸管把血浆转移到干净的1打兰玻璃小瓶中。在干冰上冷冻血浆样品并存放在实验室冰箱中直到HPLC的测定。
从血浆或血清药物浓度可以计算出每只狗的典型药代动力学参数如Cmax、Tmax和AUC，然后对试验数据加以平均。
按照下列方法在体内试验分散体。在一种交叉设计中，把结晶药物悬浮液(或如果药物不是结晶，为非晶形)或者药物/HPMCAS喷雾干燥分散体悬浮液给予4个或更多的健康人。在给药前和给药后各个时间段抽取血样，选择取样时间的数目和暂时分布以将Tmax分类并测定AUC。通过适当的分析法测定血浆或血清中的药物浓度并测定出Cmax、Tmax和AUC。当在动物中试验时，本发明分散体是喷雾干燥的药物/HPMCAS分散体，它(a)具有的药物Cmax大于结晶药物(或者非晶形药物如果药物不结晶)单独给药后测定的Cmax的1.25倍，或者(b)具有的药物AUC大于结晶药物(或者非晶形药物如果药物不结晶)单独给药后测定的AUC的1.25倍。
优选的药物/HPMCAS分散剂是满足上述(a)和(b)的标准。
本发明的组合物可以各种形式用于口服给药。剂型的例子是口服的粉剂或颗粒剂，它们是干的或者加水重配形成糊剂、浆剂、悬浮液或溶液；片剂、胶囊或丸剂。各种添加剂能够与本发明组合物混合、研磨或成粒来形成适合上述剂型的物质。很有益的添加剂一般列在下列组中其它基质材料或稀释剂、表面活性剂、药物络合剂或增溶剂、填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂和pH调节剂(如酸类、碱类或缓冲液)。
其它基质材料、填充剂或稀释剂的例子包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纤维素、磷酸钙和淀粉。
表面活性剂的例子包括十二烷基硫酸钠和多乙氧基醚。
药物络合剂或增溶剂的例子包括聚乙二醇、咖啡因、占吨、龙胆酸和环糊精。
崩解剂的例子包括羟基乙酸淀粉钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和交联羧甲纤维素钠。
粘合剂的例子包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉和树胶类如瓜耳胶和黄蓍胶。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。
pH调节剂的例子包括酸类如柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、乳酸、天冬氨酸、琥珀酸、磷酸等；碱类如醋酸钠、醋酸钾、氧化钙、氧化镁、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化铝等和一般包括酸类和该酸盐类的缓冲剂。这种pH调节剂包含物至少一种功能是控制药物、基质聚合物或二者的溶解速率，由此在溶解过程中控制局部药物的浓度。在一些情况中，现已测定当固体非晶形药物分散体溶解相对较慢而不是很快如60到180分钟而不是少于60分钟时，一些药物的MSSC值是较高的。
如上所述，可以在形成过程中或形成之后把添加剂掺入固体非晶形分散体中。
除了上述添加剂或赋型剂外，用本发明组合物并使用任何常规物质和步骤来配制或制备本领域熟练技术人员所公知的口服剂型都是有用的。
下列实施例将会使本发明的其它特征和实施方案变得更清楚，给出这些实施例是为了更详细地说明本发明而不是限定它要求的范围。在实施例中，把小型喷雾干燥机(图1中详细说明流程的)和把微型喷雾干燥机(在图2中详细说明的)作为参考。这些喷雾干燥机购自NIRO出售的的喷雾干燥机并使它们缩小到适合于实验室规模生产喷雾干燥药物产品的大小。
在实施例中，“mgA”是“毫克活性药物”的缩写，即如果化合物可离子化就是非盐类游离碱或游离酸。类似的，“μgA”是指微克的活性药物。
图1所示的小型喷雾干燥机由在垂直放置不锈钢管(一般标示为10)的顶盖有一个雾化器组成。雾化器是一个双相喷嘴(Spraying Systems Co.1650流化盖和64空气盖)，雾化气是氮气，在100℃以15gm/min的流速通过线路12运送到喷嘴，喷雾干燥的试验溶液在室温以1.0g/min的流速用注射泵通过线路14运送到喷嘴(Harvard Apparatus，Syringe InfusionPump 22，没有显示)。带有支持筛的滤纸16(没有显示)夹到管子的底端来收集固体喷雾干燥物并把氮气和蒸发的溶剂排出。
图2显示的微型喷雾干燥机由水浴(104)保持的40℃真空烧瓶(100)顶部的雾化器(102)组成。雾化器(102)是一个双相喷嘴(NIROAeromatic，2.7mm ID空气盖，1.0mm ID液体盖)，其中雾化气体为氮气，在室温和20psi下被运送到喷嘴，用蠕动泵(108)(Masterflex，7553-60型号，泵头#7013-20，Norprene管#6404-13)在40℃以1.0gm/min流速把药物/聚合物试验溶液(106)运送到喷嘴(102)。在真空阀(114)安装微孔性纤维素提取套管(110)(Whatman Filter Co.)来收集固体喷雾干燥物质并通过真空泵(116)把400mbar(由真空表(112)监测的)加到该系统上来帮助溶剂蒸发。实施例1把133.0mg的[R-(R*，S*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-(甲氧基甲基氨基)-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-1-H-吲哚-2-甲酰胺(化合物1，下列所示的)和67.0mg的HPMCAS-MF(Shin Etsu，含有23.4％甲氧基，7.2％羟丙基，9.4％乙酰基，11.0％琥珀酰基，MW＝8.0*104，Mn＝4.4*104)溶于10gmHPLC级丙酮(Burdick&Jackson)来制备化合物和聚合物的溶液。然后，把该药物/聚合物溶液放在20mL的注射器中，再插在注射器泵上。通过把上述溶液喷雾到图1所示的微型喷雾干燥设备来从上述溶液中快速除去溶剂，本文把这种喷雾干燥设备称之为“小型”喷雾干燥器。所得到的物质是一种干燥的、白色基本为非晶形的粉末。
化合物1实施例2该实施例公开了一种体外溶解试验称之为“注射器/过滤器”方法。在该方法中，测定溶液中试验化合物浓度作为时间函数。把试验溶液放在注射器中，在预定时间点通过过滤器排出样品。在从样品进入注射器进入到排出样品之间，在37℃放在炉轮上旋转(50rpm)该注射器。
把实施例1的7.5mg物质放在一只空的一次应用的10mL注射器(Aldrich，Fortuna)中。把20GA皮下针连接到注射器上并在37℃把10mL禁食的十二指肠模型(MFD)溶液吸入该注射器中。MFD溶液是由含有14.7mM牛黄胆酸钠(Fluka)和2.8mM的1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(Avanti Polar Lipids)的磷酸-缓冲盐溶液(8.2mMNaCl，20mM Na2HPO4，47mMKH2PO4，pH6.5，290mOsm/kg)组成。
用下面步骤制备MFD溶液。称量0.788gm的牛黄酸钠放入100mL的园底烧瓶中，然后将其溶于5.0mL HPLC甲醇(Burdick & Jackson)。向该溶液中加入15.624gm的1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱的氯仿溶液，其是由Avanti Polar Lipids提供的20mg/ml的溶液。然后用涡式混合器(Fisher Vortex Genie)完全混合该混合物，并用roto-蒸发器(Rotavapor RE 121，Buchi)快速除去溶剂，留下包衣在烧瓶上的干燥的白色分散体。然后再用200mL的37℃磷酸缓冲盐溶液重新配制表面分散体。
用13mm，0.45μm聚偏二氟乙烯注射器过滤器(Scientific Resources，Titan)替换针头，并把注射器剧烈振摇30秒。30秒后，挤掉6滴溶液，随后向试管中加13滴样品。在挤掉样品后，拉回注射器拉杆把气泡拉入注射器中来帮助随后的混合并把该注射器放回到37℃炉的旋转轮上。用含有60/40-1.7wt％的抗坏血酸铵的乙腈溶液把样品稀释1∶1，并在HPLC上分析化合物的浓度(Hewlett Packard 1090 HPLC，Phenomenex UltracarbODS 20分析柱，在215nm用二极管排列的分光光度计测定吸收值)。注射器中剩余的溶液通过37℃控温盒中的轮以50rpm旋转来混合。
如上所述，在5、30、60和180分钟后取样，分析并计算化合物的浓度。发现作为消失时间函数的滤液中化合物的浓度(当实施例固体物先与水溶液混合时时间为零)在5分钟为17μgA/ml、10分钟为70μgA/ml、30分钟为120μgA/ml、60分钟为127μgA/ml和180分钟为135μgA/ml和1200分钟为38μgA/ml(见表1，实施例9)。该结果显示HPMCAS/化合物1的固体非晶形分散体在溶解基质中快速产生溶解化合物的高浓度(比9μgA/ml的平衡溶解度至少高12倍)并且该过饱和浓度至少保持180分钟。当把结晶化合物研制并进行相同的溶解试验时，可得到化合物1的最大浓度为10μg/ml(见对照实施例1)。在整个实施例中，研制物需要用研钵和研杵用手工把该物轻研60秒。实施例3该实施例公开了称之为“离心”方法的体外溶解试验。该方法用于测试物质的溶解，该物质基本上如实施例1所述的相同方法制得，除把化合物的浓度降低2倍到66.5mg这样使得化合物与聚合物的比为1∶1(见实施例7，表I)。
在37℃的控温盒中，精确称量1.8mg实施例1的固体产物并装入一只空的微型离心试管中(聚丙烯，Sorenson Bioscience Inc.)。在溶液中化合物最大浓度(例如，如果所有化合物都被溶解)理论上是383μgA/ml[1.8mg分散体(1000μg/1mg)(0.5μg化合物/μg分散体)(0.764化合物分析)/1.8ml＝393μgA/ml]。该值被称之为理论上的最大过饱和浓度并被简写为理论上的MSSC。向试管中加入1.8mL的37℃含有14.7mM牛黄胆酸钠(Fluka)和2.8mM的1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(Avanti Polar Lipids)的磷酸盐缓冲盐溶液(8.2mMNaCl，20mMNa2HPO4，4.7mMKH2PO4，pH6.5，290mOsm/kg)。封闭离心管并启动时钟。然后在涡式混合机(Fisher Vortex Genie 2)的最高速把该试管连续混合60秒。把该试管转放到离心机上(Marathon，Model Micro A)保持不扰动6分钟，再在13,000G离心分离60秒。在时钟启动后10分钟，用吸管(Gilson Pipetman P-100)从离心管中的不含固体上清液中取25μL的样品。通过在涡式混合机上把样品连续混合30秒来再悬浮离心管中的固体。把离心管放回离心机上并使其保持静止直到取下一个样品。每个样品都是如前所述的离心分离、取样和再悬浮。每个样品都用含有60/40-1.7wt％的抗坏血酸铵的乙腈溶液稀释1∶1，并在HPLC上分析化合物的浓度(Hewlett Packard 1090 HPLC，Phenomenex Ultracarb ODS 20分析柱，在215nm用二极管排列的分光光度计测定吸收值)。如上所述在10、30、60、180和1,200分钟取样，分析并计算化合物的浓度。在上述所列时间上清液中化合物的浓度分别为96、121、118、125和40μgA/ml。如实施例7中的表I总结了组合物和性能的数据。所观察到的最大化合物的浓度是125μgA/ml，称之为化合物的最大过饱和浓度并简写为MSSC。
实施例4把200.0mg[R-(R*，S*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-(甲氧基甲基氨基)-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-1-H-吲哚-2-甲酰胺(化合物1)和1.8mg HPMCAS-MF(Shin Etsu，包括23.4％甲氧基，7.2％羟丙基，9.4％乙酰基，11.0％琥珀酰基，MW＝8.0*10-4，Mn＝4.4*10-4)溶于118gmHPLC级丙酮(Burdick & Jackson)来制备化合物和聚合物的溶液。然后把该化合物/聚合物溶液喷雾干燥。
把上述溶液喷雾到图2所示的喷雾干燥设备“微型’喷雾干燥机中来从该溶液中快速除去溶剂。所得到的物质是一种干燥的白色基本为非晶形的粉末。实施例5到14除表I中所注的按照实施例1(小型喷雾干燥机)或实施例4(微型喷雾干燥机)中所述制备举例说明本发明的化合物1的喷雾干燥分散体。按照如表I所示的实施例2或实施例3所述的方法测试该分散体并在表I中列出结果。对照实施例C1到C4进行化合物1的下列试验以帮助证实本发明分散体的溶解度优于化合物1的常规形式。用实施例2中所述的注射器/过滤器试验对四种物质进行溶解试验1)研磨的单独结晶化合物(实施例C1)，2)化合物1和PVAP的固体喷雾干燥分散体(实施例C2)，3)化合物1和HPMCP的固体喷雾干燥分散体(实施例C3)和4)化合物1和PVP的固体喷雾干燥分散体(实施例C4)。表II列出了每种物质组合物和溶解试验的结果并与表I中实施例5到14相比较。所有的HPMCAS分散体都显示出比单独结晶化合物(10μgA/ml)更高的溶解化合物浓度(80到520μgA/ml)并且甚至在1200分钟后化合物的浓度为20到520μgA/ml，且至少是平衡溶解度(即8到10μgA/ml)的两倍。另外也能看出尽管由基质聚合物而不是HPMCAS(PVAP、HPMCP、PVP)组成的分散体显示出过饱和，但是却不能维持这种过饱和，以及含有HPMCAS的C1200值大约等于平衡的溶解度(9到13μgA/ml)，而HPMCAS分散体的C1200值一般是40到520μgA/ml。表II.化合物1的对照实施例
实施例15在该实施例中，用以大约0.5至1.0g/min的速率生产分散体的相对较大的喷雾干燥机制备化合物1的非晶形分散体。把6g化合物1和3gHPMCAS-MF溶于600g丙酮中来制得化合物/聚合物溶液。然后，把该化合物/聚合物溶液放入压力容器中，该压力容器能够以控制的速率把该化合物/聚合物溶液运送到商用喷雾干燥机中(Mobile Minor Hi-Tec forNon-Aqueous Feed Spray Dryer，由NIRO A/S，Soburg，Denmark生产)。
Niro喷雾干燥机由一个适放在干燥室顶部的雾化机组成。雾化机为双相喷嘴。雾化气体是氮气，并以180g/min的速率被送到喷嘴。上述化合物/聚合物溶液是在室温以45g/min的速率送到喷嘴的。干燥气体是通过缠绕在双相喷嘴的惰性输送管被送到干燥室的。干燥气体是被加热到120℃的氮气，并以1500s/min的速率送到干燥室中。该喷雾干燥物通过输送管进入旋风器而被干燥气体带离干燥室。旋风器的顶部是一个排气孔，它能使氮气和蒸发的溶剂排出。把喷雾干燥物收集在一个金属容器中。该物质是一种干燥的白色的且基本为非晶形粉末。
用实施例2中所述的方法测试该分散体。在该试验中使用足量的分散体使得化合物1的理论最大浓度(如果都溶解的话)为500μgA/ml。观察到的化合物1的最大浓度为137μgA/ml。试验开始90分钟后，化合物1的浓度为130μgA/ml，在1200分钟后浓度为22μgA/ml。把这些结果与表I实施例9的那些比较表明在大喷雾干燥机上制得的分散体与在”小型“喷雾干燥机上制得的相似。实施例16到18除表III所注的外，按照实施例1所述的方法(小型喷雾干燥机)制备举例说明本发明的结构如下的化合物2
3，5-二甲基-4(3’-戊氧基)-2-(2’，4’，6’-三甲基苯氧基)吡啶的喷雾干燥分散体。如表III所示按照实施例3所述的方法测试该分散体并把结果列于表III中。
化合物2表III
对照实施例C5和C6结晶形式的单独化合物2或者与HPMCAS用手工简单研磨形式的下列试验是为了与表III中的实施例16到18比较。表IV中列出了该物质的组合物和溶解试验的结果。HPMCAS分散体能够达到比单独结晶化合物或混有HPMCAS(但不是分散的)结晶化合物更高的化合物浓度。这证实了按本发明将化合物以非晶形形式分散在HPMCAS中替代结晶化合物与HPMCAS研制可达到长时期维持的高浓度超饱和。表IV.化合物2的对照实施例
实施例19到22除表V所注的外，按照实施例1所述的方法(小型喷雾干燥机)制备举例说明本发明的结构如下的化合物3
3，5-(2-(4-(3-苯并异噻唑基)-哌嗪基)乙基-6-氯羟吲哚(ziprasidone)的喷雾干燥分散体。如表V所示按照实施例3所述的方法测试该分散体并把结果列于表V中。
化合物3表V
*药物与聚合物之比是以盐酸盐的总重量为准的。对照实施例C7和C8单独化合物3结晶和其与HPMCAS的研制物的下列试验是为了与表V中实施例19到22的对照。在表VI中显示了该物质的组合物和溶解试验的结果。HPMCAS分散体能够比单独结晶化合物或者与HPMCAS的手工研制物有更高的化合物浓度，这表明了本发明组合物的优良性能和把化合物以非晶形形式分散到HPMCAS的重要。表V中所示的结果也证实了对化合物3的分散体来说，HPMCAS-HF比HPMCAS-MF和HPMCAS-LF维持了更高的化合物浓度(比较C90值)。表VI.化合物3的对照实施例
实施例23把10g化合物3和90g溶于2400g甲醇中来制备化合物3的分散体。用实施例15中所述的Niro喷雾干燥机把该化合物/聚合物溶液喷雾干燥。在室温以25g/min的速率把该化合物/聚合物溶液运送到双相喷嘴。所有的其它条件与实施例15中的相同。
用实施例3中所述的方法(“离心”法)测试该分散体。测试足量的分散体以致于如果该化合物全部溶解的话化合物3的浓度应当是200μgA/ml。所观察到的最大化合物浓度(Cmax)是107μgA/ml。90分钟和1200分钟后该化合物的浓度分别是60μgA/ml和32μgA/ml。实施例24如下所述通过缓慢蒸发溶剂对本发明分散体(喷雾干燥的)与常规方法制得的那些进行性能比较。本发明的分散体(实施例24)是由500g化合物/聚合物溶液用Niro喷雾干燥机按照实施例23中描述的步骤制备的，其中的化合物/聚合物溶液含有在甲醇(USP/NF级)中的0.2wt％化合物3和1.8wt％HPMCAS-HF。收集到了5.8g的喷雾干燥分散体。对照实施例C9和C10如下所述制备常规的分散体(实施例C9)。把100g如实施例24中所用的相同组分的化合物/聚合物溶液置于500ml园底烧瓶中。在40℃减压下用旋转蒸发器从该溶液中除去溶剂。30分钟后，该物质已干燥并将其从烧瓶上刮下来。把常规分散体放在真空下几个小时来除任何痕量溶剂。收集到1.8g常规分散体。
用实施例3所述的离心法测试上述两种分散体(实施例24和实施例C9)和结晶化合物(对照实施例C10)。试验的结果列于表VII中。用喷雾干燥法制得的分散体明显好于用常规旋转蒸发制得的分散体。表VII.
实施例25到27除表VIII所注的外，按照实施例4所述的方法(微型喷雾干燥机)制备举例说明本发明的结构如下的化合物4
7-氯-4，6-二甲氧基-香豆冉-3-酮-2-螺-1’-(2’-甲氧基-6’-甲基环己-2’-烯-4’-酮的(灰黄霉素)喷雾干燥分散体。如表VIII所示按照实施例2所述的方法测试该分散体并把结果列于表VIII中。
化合物4表VIII.
对照实施例C11为了与表VIII中实施例25到27比较，该实施例显示了表IX中结晶形式的化合物4的溶解试验结果。用HPMCAS分散体比单独用结晶化合物能够达到更高的化合物浓度。表IX.化合物4的对照实施例
实施例28除表X所注的外，按照实施例4所述的方法(微型喷雾干燥机)制备举例说明本发明的结构如下的化合物5 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶甲酸二甲酯的(硝苯吡啶)喷雾干燥分散体。如表X所示按照实施例2所述的方法测试该分散体并把结果列于表X中。
化合物5表X
对照实施例C12为了与实施例28比较，该实施例显示了表XI中结晶形式的化合物5的溶解试验结果。用HPMCAS分散体比用单独的结晶化合物能够达到更高的化合物浓度并能持续1200分钟。表XI.化合物5的对照实施例
实施例29和对照实施例C13和C14通过缓慢蒸发法比较下列显示的化合物6，5，5-二苯基乙内酰脲(苯妥英)和本发明HPMCAS的分散体(喷雾干燥)和如下常规制备的那些的性能。由720g的化合物/聚合物溶液制备本发明的分散体(实施例29)，该化合物/聚合物溶液是把0.10wt％化合物6(Aldrich)和0.90wt％HPMCAS(Shi-Etsu)溶于丙酮(HPLC级)制得的。用Niro喷雾干燥机和实施例23所述的步骤喷雾干燥该化合物/聚合物溶液。收集到6.8g喷雾干燥分散体。
除了在30℃蒸发溶剂外用对照实施例C9所述的步骤由90g实施例29中使用的相同组分化合物/聚合物溶液制备常规分散体(实施例C13)。30分钟后，该物质作为固体块包裹在烧瓶的表面并将其从烧瓶上刮取。收集到0.9g产物。
用实施例3中所述的离心方法测试上述两种分散体(实施例29和对照实施例C13)和结晶化合物(对照实施例C14)。该试验的结果列于表XII。
该结果明显地显示出经过前40分钟溶解后本发明的分散体达到了比结晶化合物(对照实施例C14)或者常规分散体(对照实施例C13)显著提高的化合物浓度。
化合物6表XII.化合物6的对照实施例
实施例30和对照实施例C15除表XIII所注的外，按照实施例1所述的方法(小型喷雾干燥机)制备举例说明本发明的结构如下的化合物7(+)-N-{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊-1-烯-基}-N-羟基脲的喷雾干燥分散体。如表XIII所示按照实施例3所述的方法测试该分散体及单独结晶化合物7(对照实施例C15)并把结果列于表XIII中。观察到的化合物7的浓度比结晶化合物的分散体高很多。
化合物7表XIII
实施例31和对照实施例C16除表XIV所示的外，按照实施例1所述的方法(小型喷雾干燥机)制备举例说明本发明的如下所示的化合物8[3，6-二甲基-2-(2，4-三甲基苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺的喷雾干燥分散体。如表XIV所示并按照实施例3所述的方法测试该分散体及单独结晶化合物8(对照实施例C16)并把结果列于表XIV中。观察到的化合物8的分散体浓度比结晶化合物的高很多。
化合物8表XIV
实施例32和对照实施例C17除表XV所示的外，按照实施例1所述的方法(小型喷雾干燥机)制备举例说明本发明的化合物9 1H-吲哚-2-甲酰胺，5-氯-N-[3-(3，4-二羟基-1-吡咯烷基)2-羟基-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-，[R-[R*，S*-(cis)]]-的喷雾干燥分散体。如表XV所示并按照实施例3所述的方法测试该分散体及单独结晶化合物9(对照实施例C17)并把结果列于表XV中。观察到的化合物9分散体的浓度比结晶化合物的高很多。
化合物9表XV
实施例33该实施例证实了对beagle狗口服给药时，化合物1和HPMCAS的喷雾干燥分散体产生比结晶化合物1的水悬浮液给药后观察到的更高化合物全身出现(Cmax和AUC)。口服下列制剂制剂A结晶化合物1在0.5％甲基纤维素水悬浮液。剂量为5mgA/kg给2ml/kg。制剂B10mgA/ml结晶化合物1的聚乙二醇-400(PEG-400)溶液。剂量为10mg/kg给1ml/kg。制剂C1∶1(w/w)化合物1/HPMCAS喷雾干燥分散体在2％多乙氧基醚中的2.5mgA/ml的水悬浮液。剂量为3.7mgA/kg给2ml/kg。制剂D含有作为1∶1(w/w)化合物1/HPMCAS喷雾干燥分散体的53.1mgA化合物1的胶囊(型号#2)。该胶囊填充组合物显示在表XVI。制剂E含有作为2∶1(w/w)化合物1/HPMCAS喷雾干燥分散的200mgA化合物1的胶囊(型号#0)体。该胶囊填充组合物显示在表XVI。制剂F含有作为2∶1(w/w)化合物1/HPMCAS喷雾干燥分散体的200mgA化合物1的胶囊(型号#2)。该胶囊填充组合物显示在表XVI。
在禁食一夜后或者饲喂一顿由14g干狗食、8g橄榄油和50ml水组成的饭后对狗给药。在给药前和在给药后0.17、0.5、1、2、4、7、10、24、32和48小时从颈静脉收集血样(3ml)。
向100μl血浆样品中加入5ml甲基-叔丁基醚(MTBE)和1ml500mM碳酸钠缓冲物(pH9)。并把样品旋涡搅拌1分钟，然后离心5分钟。在干冰/丙酮浴中冷冻样品的含水部分然后倾析MTBE层并在55℃的涡式蒸发器中蒸发。用75μl的流动相重新配制该样品，该流动相是由45％乙腈、55％50mMNaH2PO4/30mM三乙胺(pH3)组成的。在26℃用WatersNova-Pak C-18柱(3.9mm×150mm)，带有C18/5u级柱以1ml/min的流速进行HPLC分析。用荧光法检测(激发波长290nm；发射波长348nm)。
表XVII显示了药物动力学数据。Cmax是观察到的化合物1的最大血浆浓度，是每种制剂给药的许多狗的均分。AUC0-∞是化合物1血浆浓度与时间曲线下的平均面积。
这些数据证实了当对beagle狗口服给药时，化合物1/HPMCAS的喷雾干燥分散体产生了比结晶化合物1的水悬浮液给药后更高的化合物1全身出现。表XVI
1Avicel-102?2Explotab?表XVII.化合物1制剂口服给药后犬的药物动力学。除说明外犬是禁食状态。
1对比较目的来说，试验中所用的beagle狗的平均重量大约为10kg。2研究用狗的数目。3对各组狗给出10mgA/kg静脉剂量。实施例34该实施例证实了把ziprasidone/HPMCAS喷雾干燥分散体给予狗导致了比给结晶ziprasidone后观察到的更高ziprasidone全身出现。全身出现是按ziprasidone血浆浓度对时间曲线下的面积(AUC)测定的。
在两种场合，禁食一夜后，用20mgAziprasidone分别以下列方式对5只狗给药(a)含有9∶1HPMCAS-MF/Ziprasidone的喷雾干燥分散体胶囊，或者(b)含有结晶ziprasidone的粉末制剂的胶囊(30.2％ziprasidone盐酸盐，58.6％含水乳糖，10％预凝胶化淀粉，1.25％硬脂酸镁)。把胶囊给药后，用50ml水给狗管饲。给药后8小时不给水和食物。
在给药前和在给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6和8小时抽取血样并获取血浆。用HPLC分析仪测定ziprasidone的浓度。流动相由40/60含水NaH2PO4(0.005M)/乙腈组成，柱子是CN-Chromega柱，5u，CN+NP，25cm×4.6mm(ES工业)。流速为1.5ml/min，在315nm检测。
对含有ziprasidone结晶的胶囊来说，观察到的平均AUC(0-inf)为561.6ngxhr/ml。对含有ziprasidone/HPMCAS分散体来说，平均的AUC为1056ngxhr/ml。
1.含有喷雾干燥固体分散体的组合物，该分散体含有水微溶的药物和HPMCAS，该分散体在使用环境中提供了所述药物最大浓度，这一浓度相对于含有等量未分散药物的对照组合物来说至少高1.5倍。
2.如权利要求1所述的组合物，其中药物的剂量与水溶解度之比大于100。
3.如权利要求1所述的组合物，其中药物未分散时为结晶。
4.如权利要求1所述的组合物，其中药物未分散时为非晶形。
5.如权利要求1所述的组合物，其中使用环境是胃肠道。
6.如权利要求1所述的组合物，其中使用环境是MFD。
7.含有喷雾干燥固体分散体物质的组合物，该分散体含有微溶药物和HPMCAS，该分散体在MFD中具有最大过饱和浓度，该浓度比含有等量未分散药物的对照组合物的平衡浓度至少高1.5倍。
8.如权利要求7所述的组合物，其中药物的剂量与水溶解度之比大于100。
9.如权利要求7所述的组合物，其中药物未分散时为结晶。
10.如权利要求7所述的组合物，其中药物未分散时为非晶形。
11.含有喷雾干燥分散体的组合物，该分散体含有水微溶药物和HPMCAS，该分散体在体内能够达到所观察到的最大血药农度(Cmax)，其比含有等量未分散药物的对照组合物的浓度至少高1.25倍。
12.如权利要求11所述的组合物，其中药物未分散时为结晶。
13.如权利要求11所述的组合物，其中药物未分散时为非晶形。
14.如权利要求11所述的组合物，其中药物的剂量与水溶解度之比大于100。
15.含有喷雾干燥分散体的组合物，该分散体含有水微溶的药物和HPMCAS，该分散体能够在体内达到比含有等量未分散药物的对照组合物高至少1.25倍的AUC。
16.如权利要求15所述的组合物，其中该药物在未分散时是结晶。
17.如权利要求15所述的组合物，其中该药物在未分散时是非晶形的。
18.如权利要求15所述的组合物，其中该药物对水溶解度之比大于100。
19.制备喷雾干燥固体分散体的方法，它包括A.配制一种溶液，该溶液含有(i)HPMCAS，(ii)一种水微溶药物，和(iii)(i)和(ii)都溶解其中的溶剂；和B.把该溶液喷雾干燥，由此形成平均直径小于100μm的喷雾干燥颗粒。
20.如权利要求19所述的方法，其中该溶剂中药物的浓度小于20g/100g的溶剂。
21.如权利要求19所述的方法，其中喷雾干燥是在所述液滴在少于20秒内固化的条件下进行的。
22.如权利要求1所述的组合物，其中药物在MFD中浓度在达到最大过饱和浓度后15分钟内不低于最大过饱和浓度的25％。
23.如权利要求1所述的组合物，其中该分散体是直径小于100μm的颗粒形式。
24.如权利要求7所述的组合物，其中该分散体是直径小于100μm的颗粒形式。
25.如权利要求11所述的组合物，其中该分散体是直径小于100μm的颗粒形式。
26.如权利要求15所述的组合物，其中该分散体是直径小于100μm的颗粒形式。
27.如权利要求1所述的组合物，其中药物与HPMCAS的重量比为1/0.2至1/100。
28.如权利要求1、7、11或15所述的组合物，其中所述化合物是糖原磷酸化酶抑制剂。
29.如权利要求1、7、11或15所述的组合物，其中所述化合物或其药用盐是
30.如权利要求1、7、11或15所述的组合物，其中所述化合物或其药用盐是
31.如权利要求1、7、11或15所述的组合物，其中该化合物是5-脂肪氧合酶抑制剂。
32.如权利要求1、7、11或15所述的组合物，其中该化合物或其药学上可接受的盐是
33.如权利要求1、7、11或15所述的组合物，其中该化合物是促肾上腺皮质释放激素(CRH)抑制剂。
34.如权利要求1、7、11或15所述的组合物，其中该化合物或其药用盐是
35.如权利要求1、7、11或15所述的组合物，其中该化合物或其药学上可接受的盐是
36.如权利要求1、7、11或15所述的组合物，其中该化合物是精神抑制药。
37.如权利要求1、7、11或15所述的组合物，其中该化合物是ziprasidone。
38.如权利要求1、7、11或15所述的组合物，其中该化合物是选自于灰黄霉素、硝苯地平和苯妥英。
含有微溶药物和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)的喷雾干燥固体分散体,它能够在使用环境中提供提高了的水溶解度和/或生物利用度。
文档编号A61K31/17GK11628
公开日日 申请日期日 优先权日日
发明者W·J·库拉托罗, S·M·赫比格, J·A·S·奈廷格尔 申请人:辉瑞产品公司