甲基氯化镁用途为灰色结晶密喥1.04（20°C）。沸点66°C闪点-17°C，浓度为1.5M～3.0M能与含活泼氢的化合物（如水、醇、硫醇、胺、酰胺、酸、磺酸等）的氧上、硫上和炔碳上的酸性氢反应；能与活泼卤代烷（如烯丙基溴等）发生偶联反应；能与氧和二氧化碳、醛、酮等反应。

三、用途：甲基氯化镁用途是用途极广嘚格氏试剂广泛用于药物合成，例如喹诺酮类抗生素的合成

四、包装：根据用户需要提供全封闭耐外压各种装量的包装用品。该品在啟用过程中应最大限度的隔绝空气和水份最好一次性即启即用。如发现在本品存在色差或微量沉淀不影响产品性能。

五、规格：500ml瓶装30升钢瓶装，300—500升贮罐装

六、注意事项：忌撞击，不可触及明火不允许与空气和水接触，常温保存

一种甲基氯化镁用途的制备方法属于格氏试剂制备方法技术领域。其特征在于以氯甲烷和金属镁为原料以甲缩醛为溶剂进行反应，金属镁与氯甲烷的摩尔比为１∶０．５～３金属镁与甲缩醛的重量比为１∶２～１００。该制备方法以氯甲烷和金属镁为原料，以价格低廉的甲缩醛为溶剂进行反应降低了生产成本；且甲缩醛回收利用也很容易，进一步降低了生产成本原料还可以从草甘膦生产副产物中制得，原料来源丰富价格低，且减少了副产物的净化分离成本生产工艺简单易行，具有显著的经济效益

本专利技术属于格氏试剂制备方法

技术介绍格氏试剂是一種金属有机化合物，通式RMgX(R代表烃基X代表卤素)。1901 年由F. -A. V.格利雅首次{顿卣代烃RX与镁在醚类溶液中反应制得作为重要的甲 基化试剂，卣代甲垸嘚格氏试剂已广泛应用于药物、农药、香料香精和食品添加 剂的合成。碘甲烷的价格昂贵通常只用于高价值化学品的合成上，溴甲垸甴于其 价格、毒性等方面的不利之处以及由于常温下是气体等不利因素其在合成上的应 用也未能受到广泛青睐。氯甲烷格氏试剂(甲基氯囮镁用途)可以采用常规的方纟始成即以无水四氢呋喃 或无水乙醚和乙二醇二甲醚等作溶剂，由氯甲烷和金属镁来合成由于^7K四氢呋 喃、無水乙醚和乙二醇二甲醚等辭U价格较贵，回收套用较麻烦所以合成得到的 甲基氯化镁用途成機高。

技术实现思路针对现有技术中存在的仩述问题本专利技术的目的在于设计樹共一种生产成本低 的的技术方案。所述的其特征在于以氯甲烷和金属镁为原料，以 甲缩醛为M腿荇反应金属镁与氯甲垸的摩尔比为1.* 0.5 3，金属镁与甲缩醛 的重量比为l: 2 100所述的，其特征在于所用的氯甲烷原料为草甘膦生 产副产物氯甲烷废氣用5-40%的氢氧化钠溶液经一到三次洗涤去除易冷凝物质和氯化氢，再用95-98%浓硫酸洗涤除去水份，制得的纯净氯甲烷气体離缩为液 体；所用嘚氯甲烷也可以是由甲醇转化而来的合成气所述的，其特征在于所用的甲縮醛原料为无水甲缩 醛含水量不高于0.03%，优选为含7乂量不高于0.01%;所用的溶剂也可以是工业合成的甲縮醛所述的，其特征在于金属镁与氯甲烷的摩尔比为 1: 1 2.5优选l: 1.1 2，更1: 1.2 2.4。所述的其特征在于金属镁与甲縮醛的重量配比为 1: 4 1: 75， i^l: 10 1: 50更,l: 15 1: 35。所述的其特征在于反应过程中以碘、碘甲烷、溴甲烷或二溴乙烷作为引发抓也可以套用上一批的(部分)反应液；或者不需要添 加引发剂，直接用少量氯甲m金属镁进行活化引发反应；还可以通过超声等物理 手段进行引发所述的，其特征在于反应温喥为0 10(TC () 60°C，更优选20 4(TC反应通常可以控审赃环境温度下反应，也可以在回流的状 态下反应也可以在加压下回流反应。格氏反应可以在常压丅进行也可以在压力釜内进行，压力为反应温度下的液 态氯甲烷气化产生的自然压力所得的格氏试剂在浓度较高和低温下会以晶体的形 式析出，但仍可以无需分离直接用于下一步的其他反应加大溶剂的用量，可以得 到低温储存不易析出结晶的格氏试剂溶液反应的引發可以通过对反应放热的监测 结果进行判断。上述以氯甲烷和金属镁为原料，以价格低廉的甲 縮醛为翻腿行反应降低了生产成本；且甲縮醛回收利用也很容易，进一步降低 了生产成本原料还可以从草甘膦生产副产物中制得，原料来源丰富价格低，且减少了副产物的淨化分离成本生产工艺简单易行，具有显著的经济效益本申请文件中涉及的百分含量除另有说明外，液体的百M量为体积比固体 的百汾含量为重量比。具体实駄式现结合本专利技术的实施例对本专利技术作进一步说明实施例1:向装有2. 4 g镁和40 g纯净甲縮醛的常压反应瓶中通入尐量氯甲烷 气体，反应放热引发后再慢漫通入氯甲烷气体至镁反应完全，即得格氏试齐lf"甲 基氯化镁用途实施例2:向装有2. 4 g镁和40 g纯净甲缩醛嘚压力釜中加入5.1 g液态氯甲 烷，反应放热直至格氏反应的驗出现自动下降，再保温搅拌半小时即得甲基 氯化镁用途。实施例3:向装有2. 4 g镁和30 g純净甲缩醛的压力釜中加入5. 5 g液态氯甲 烷反应放热，直至格氏反应的離出现自动下降再搅拌半小时，即得甲基氯化 镁实施例4:向装有2. 4 g镁囷10 g纯净甲縮醛的压力釜中加入12 g液态氯甲 烷，反应放热超格氏反应的鹏出现自动下降，再搅拌半小时放出过乘啲氯 甲烷回收，即得甲基氯化镁用途实施例5:向装有2. 4 g镁和80 g纯净甲縮醛的压力釜中加入6 g液态氯甲烷， 反应放热直至格氏反应的温度出现自动下降，再搅拌半小时即得甲基氯化镁用途。实施例6:向装有2. 4 g镁和180 g纯净甲縮醛的压力釜中加入6 g液态氯甲 烷反应放热，直至格氏反应的温度出现自动下降再搅拌半小时，即得甲基氯化 镁权利要求1、，其特征在于以氯甲烷和金属镁为原料以甲缩醛为溶剂进行反应，金属镁与氯甲烷的摩尔比为1∶0.5～3金属镁与甲缩醛的重量比为1∶2～100。2、 如权利要求l所述的其特征在于所用的氯甲 烷原料为草甘膦生产副产物氯甲烷废气用5-40%的氢氧化钠溶液经一到三次洗涤， 去除易冷凝物质和氯化氢再用95-98%浓硫酸洗涤，除去水份制得的纯净氯甲 烷气体或压縮为液体。3、 如权利要求l所述嘚其特征在于所用的甲縮 醛原料为无水甲縮醛，含水量不高于0.03%,优选为含水量不高于0. 01%4、 如权利要求l戶脱的一禾中甲基氯化镁用途的制备方法，其特征在于金属镁与氯 甲烷的摩尔比为1: 1 2.5,1.1 2更tMl: 1.2 2.4。5、 如权利要求1戶脱的其特征在于金属镁与甲縮醛的重量比为l: 4 1: 75， 1: 10 1: 50，更怖先l: 15 1: 356、 如权禾腰求1戶脱的，其特征在于反应过程中以碘、碘甲烷、溴甲烷或二溴乙烷作为引发剂7、 如权利要求l所述的，其特征在于反应離为 0 10CTC雌0 60。C更雌20 40。C全文摘要，属于格氏试剂制备方法
其特征在于以氯甲烷和金属镁为原料以甲缩醛为溶剂进行反应，金属镁与氯甲烷的摩尔比為1∶0.5～3金属镁与甲缩醛的重量比为1∶2～100。该制备方法以氯甲烷和金属镁为原料，以价格低廉的甲缩醛为溶剂进行反应降低了生产成夲；且甲缩醛回收利用也很容易，进一步降低了生产成本原料还可以从草甘膦生产副产物中制得，原料来源丰富价格低，且减少了副產物的净化分离成本生产工艺简单易行，具有显著的经济效益文档编号C07F3/00GKSQ公开日2009年10月14日 申请日期2009年5月18日 优先权日2009年5月18日专利技术者俞叶奣, 刘劭农, 孔鑫明, 李景华, 伟 王 申请人:浙江金帆达生化股份有限公司本文档来自技高网...

一种甲基氯化镁用途的制备方法，其特征在于以氯甲烷囷金属镁为原料以甲缩醛为溶剂进行反应，金属镁与氯甲烷的摩尔比为１∶０．５～３金属镁与甲缩醛的重量比为１∶２～１００。

技术研发人员：，，
国别省市：33[中国|浙江]

：格氏试剂的制备方法和新格式試剂的制作方法

本发明涉及含有一个被保护的醛官能团的格氏试剂的制备方法以及这类新格氏试剂

格氏试剂是有机合成的重要中间体，咜能使不同类型的官能团引入分子中许多活性成分可以通过这种方法制备。

可是起始化合物并不是在每种情况下都能直接转变成格氏試剂的。有些官能团例如醛官能团是与格氏化作用不相容的。如果这样的官能团存在于分子中而且在格氏合成步骤中要保留下来的话，那么这种基团就要通过适当的化学衍生化来保护格氏合成步骤后，这种衍生作用必须被转换原来的官能团被恢复。为此在格氏反應前，醛基通常通过与醇或原酯反应转化成缩醛这些缩醛以后再通过酸解裂开。例如4-溴苯甲醛被保护成二乙基乙缩醛，然后与硼酸三丁基酯反应转化成格氏试剂得到4-甲酰基苯基硼酸(4-formylbenzeneboronic

最近叙述了能将氯代芳烃转化成格氏试剂的方法(WO98/02443)。可是氯代芳烃的反应性比溴代芳烃低，这意味氯代芳烃常常不能直接转化成格氏试剂所以，在WO 98/02443的方法中另加一种过渡金属的无机格氏试剂作为催化剂。这个方法一般应鼡于没有醛基的氯代芳烃从对氯苯甲醛和N，N’-二苄基乙二胺制备的2-(4-氯苯基)-13-咪唑啉的格氏化是在WO 98/02443文献(其中实施例16)中仅有的一个。格氏化囷接着的制备步骤都获得好收率这种合成路线的缺点是采用三烷基化的乙二胺作为保护剂。这类二胺与其它保护剂相比是非常昂贵的洏且不能直接得到工业量的产品。保护基团保留在下一步反应的分子中而在进一步的复杂反应步骤中又必须被移去。

因此试图采用通常嘚醛基保护剂来进行这种方法首先对氯苯甲醛与原甲酸三乙酯反应生成对氯苯甲醛的二乙基乙缩醛，并对它进行格氏化可是只有34％的對氯苯甲醛的二乙基乙缩醛转化成格氏试剂(见对比实施例1)。对氯苯甲醛与13-丙二醇产生2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环的反应没有给出产生对氯苯甲醛嘚格氏试剂的可采用的路线因为二氧戊环证明不能进行格氏化(见对比实施例2)。由此可以得出结论缩醛保护剂对于通过WO 98/02443的方法将氧化芳烴转化为格氏试剂是不适合的。

因此仍然需要一种含有被保护的醛官能团的格氏试剂的制备方法，其中不仅从含溴的，而且主要是从含氯的醛出发是可能的并且能采用的保护剂是低成本、能工业量的得到，并能采用简单的方法再被裂解出

现在我们已经发现了一种含囿被保护的醛基的格氏试剂的制备方法，其特征是首先一种卤代醛与仲单胺反应制备开链的缩醛胺(aminal)，然后采用金属镁使后者转化成格氏試剂

对于本发明的方法，适合的仲单胺例如式(Ⅰ)所示 其中R1和R2是相贩或不同的，各自为直链或支链的C1-C10烷基或烯基或C1-C6芳基，该芳基可被哆至3个C1-C4烷基任意选择取代

适合的仲单胺也可以是式(Ⅱ)所示的环胺 其中，m和n彼此独立地为01或2，m+n的和至少为1和X为氧或CH2基。

优选的式(Ⅰ)胺其中，R1和R2是相同的直链C1-C4烷基或苯基优选的式(Ⅱ)胺，其中m和n各为2

特别优选的胺是二甲胺和吗啉。

仲单胺特别是烷基仲胺，可任意选擇采用其水溶液优选浓水溶液。

对于本发明的方法适合的卤代醛是例如含有1至3个卤原子的直链或支链的C2-C25烷基醛和含有1至3个卤原子的C6-C10芳基醛。卤原子可以是例如氯、溴和/或碘优选是氯和/或溴，特别优选是氯优选仅有一个卤原子存在于卤代醛中。作为卤代醛优选苯甲醛，特别是氯代苯甲醛更特别是对氯苯甲醛。

)或类似的方法进行。一种可能的程序可能包括例如，对于每摩尔卤代醛使用至少2摩爾，优选2.1至5摩尔的仲单胺并共沸蒸去反应生成的水和适当的溶剂，或采用吸水剂(例如碳酸钾或硼酐)将水除去

适当的反应温度，例如在-30臸+150℃制得的开链缩醛胺可以采用各种方法，例如萃取、蒸馏或结晶的方法分离出来

为了澄清，要指出“开链缩醛胺”一词的意义是两個氮原子不是互相连成桥的缩醛胺例如式(Ⅲ)显示的开链缩醛胺，而式(Ⅳ)显示的是成桥的缩醛胺 通过开链缩醛胺与金属镁反应转化成格氏试剂。对于更高反应性的开链缩醛胺其中格氏化反应发生在溴原子或碘原子的情况下，通过本来已知的方法来制备格氏试剂是可能的(见，如OrganiKum16thEdition,VEB Deutscher Verlag seq.)。在此方法中开链缩醛胺，例如可以在从-20℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下优选在0℃和100℃之间，与在醚溶剂或在醚與烃的混合溶剂中的镁屑或镁粉反应。适合的醚是例如，四氢呋喃2-甲基四氢呋喃，乙醚特丁基甲基醚和二甲氧基乙烷，适合的烃是例如，甲苯环己烷，己烷和庚烷优选采用四氢呋喃或四氢呋喃/甲苯混合物。在格氏化发生在氯原子上的开链缩醛胺的情况下例如茬WO 98/02443中所叙述的方法中，催化活化镁是必须的

为格氏反应用的镁以市面可买到的镁屑的形式或粉末的形式来使用，用量基于卤代化合物為1.05至2摩尔当量。为了起动反应的适当的活化剂是例如元素碘或低级代烷烃，优选溴乙烷或12-二溴乙烷。格氏试剂的制备一般在0℃和溶剂嘚沸点之间通过加入卤代化合物控制计量的方法和有选择的后反应来进行。所得的格氏试剂的溶液或悬浮液(可以任选地除去过量的镁)可鉯不经进一步处理在下一步使用

格氏试剂的制备，作为下一步反应通常接着与视电子试剂的反应可能的视电子试剂是例如环氧化物，酰氯、酯、硼酸酯、酰胺酸酐和三烷基氯硅烷，以及含有C=X多键的分子例如醛、酮或腈(见，例如Handbook of Grignard Reagents,Marcel DekkerVerlag,New York,1996,Part V1)

在格氏试剂的反应进行之后，开链缩醛胺的裂解与合成一样容易结果重新形成醛官能团。格氏试剂与视电子试剂反应后在水相中的水解处理过程中，设pH例如为5至1的弱酸性缩醛胺可直接并完全地被裂解。在这一点上这是很有好处的，不仅反应混合物的处理和保护基的裂解可以在同一步进行而且消除了茬弱酸性水相中胺的累积，而所需要的反应产品通常是在有机相中在该方法中，有可能同时进行从反应混合物中分出产品和从产品中去除保护基

因此，在一种实际理想的方法中开链缩醛胺满足了对于保护剂的要求它们是低成本的，容易接上也容易除去以被保护化合粅所需要的合成有好的收率。使用这样一种保护剂甚至可以在没有如WO98/02443所述特殊活化的情况下，将被保护的对氯苯甲醛定量地转化成相应嘚格氏试剂

非常惊奇的是采用本发明的方法时这些优点都可以实现，因为开链缩醛胺甚至在有时非常激烈的格氏化条件下仍然足够稳定这种稳定性没有预料到，因为开链缩醛胺缺乏存在于已知桥型缩醛胺中的杂环的稳定作用

在本发明的方法中，用于形成开链缩醛胺的仲单胺的回收是多余的因为这些化学品可以低成本得到。在采用对称的乙二胺和形成桥型缩醛胺作为保护基的已知方法的情况下这是鈈可能的，因为这儿对称的乙二胺由于成本的原因必须回收

采用本发明的方法，这是可能的以特别好的方法，将4-氯苯甲醛转变成相应嘚开链缩醛胺再将后者定量地转变成相应的格氏试剂。在格氏试剂的各步反应中都可实现好的收率

可以通过本发明的方法制备的许多格氏试剂是新的。因此本发明也涉及式(Ⅴ)和(Ⅵ)的格氏试剂 其中，R1和R2与式(Ⅰ)中的含义相同m，n和x与式(Ⅱ)中的含义相同

优选的式(Ⅴ)和(Ⅵ)化匼物是其中所用的符号具有在式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中分别给出的优选含义的化合物。

根据本发明的特别优选的格氏试剂是4-(二(二甲胺基)-甲基)-苯基氯化鎂用途和4-(二吗啉基甲基)苯基氯化镁用途

本发明的格氏试剂的制备方法以及它们的应用叙述于上面详细说明中和以下实施例中。

如果需要式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物可以通过，例如过滤在冷却制备的反应混合物中形成的结晶沉淀而被分离这些化合物一般可以制备过程中形成的反应混合物形成再使用。任意选择地接着除去过量的镁和用适当的溶剂稀释

实施例所有的制备反应和格氏试剂的反应都在干燥四氢呋喃(水含量低于0.02％，重量计)中在氩气保护下进行。

实施例11-氯-4-(二吗啉基)甲基苯在水分离器中将在260g甲基环己烷中的70g对氯苯甲醛和105g吗啉加热至沸腾。經过45分钟共沸分出8.4ml水。该混合物在缓慢搅拌下放置至冷却在58℃，给该溶液接钟极细的结晶慢慢沉淀析出。该混合物在冰浴中冷至+5℃攪拌后1小时之后吸滤掉已经沉淀出的固体。白色产品用2×50ml甲基环己烷洗涤并在20℃和100mbar的干燥箱中过夜。得到129.2g产品为白色结晶(理论量的87％)。

以类似的方法从4-溴苯甲醛和吗啉，以环己烷作溶剂得到1-溴-4-(二吗啉基)苯收率94％。

实施例21-氯-4-(二(二甲胺基)甲基)苯将373g60％(重量计)的二甲胺水溶液加到291g 4-氯苯甲醛中将该混合物加热到50℃，此间所有的固体溶解并在50-55℃搅拌3小时。然后将温度升至100℃(浴温)15分钟搅拌下在2.5小时内令该混合物慢慢放置冷至室温。然后往所得反应混合物中加入150g碳酸钾在加入450ml石油醚后分出上层有机相，水相用100ml甲苯萃取合并的有机相用碳酸钾干燥，蒸去溶剂残留物进行减压分馏。在80℃和0.8mbar蒸出产品得到产品345.4g，为浅黄色油(理论量的78％)

实施例34-(二(二甲胺基)甲基)苯基氯化镁用途4g在20ml四氢呋喃中的镁粉(φ小于0.1mm)在60℃用0.25ml溴乙烷活化。然后在1小时之内滴加在80ml四氢呋喃中的26.59gl-氯4-(二(二甲胺基)甲基)苯(在实施例2中得到)，该混合物茬60℃再搅拌4小时在冷却过程中，一些格氏试剂沉淀析出

为了检查金属化作用，从所得的格氏试剂悬浮液中取出样品并用1M盐酸水溶液沝解，分出水相用特丁基甲基醚萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥用GC分析。在此方法中格氏试剂转变成苯甲醛，而未反应的缩醛胺被裂解囙氯代苯甲醛在GC分析中，仅发现苯甲醛这说明已完全金属化。

实施例44-(二(二甲胺基)甲基)苯基溴化镁4g镁屑用20ml四氢呋喃复盖加入一颗碘结晶。然后在23℃开始滴加42.66g 1-溴-4-(二(二甲胺基)甲基)苯在80ml四氢呋喃中的溶液。加入20ml溶液后将混合物加热到60℃，再加入几滴溴乙烷结果反应开始。在非经常的冷却下滴加剩余的溶液以使温度保持在约40℃。当计量加料完成后除去冷却浴，结果温度再升至58℃该混合物再搅拌1小时，在此期间一些格氏试剂渐渐析出为细橙色沉淀为了完全金属化作用。随后将混合物在50℃再搅拌一段时间在水解样品的GC分析中，仅发現苯甲醛正如在实施例3中所解释的，表示已完全金属化

转化为格化试剂的结果，在7.45ppm缩醛胺的芳香基质子的1H-NMR信号(双峰3JHH=8Hz，在附加毛细管Φ在1H-THF对D2O标准测定)位移7.0ppm在7.8ppm的1H-NMR信号(双峰，3JHH约6.5Hz)实际上不变由在1H-THF中的上请格氏溶液测定。

实施例54-(二吗啉基甲基)-苯基氯化镁用途类似于实施例3將3.35g在20ml四氢呋喃中的镁粉用0.25ml乙烷活化，然后在40℃激烈搅拌下加入375mg无水氯化铁40分钟后，将混合物加热至60℃然后在80分钟内滴加37.1g在85ml四氢呋喃中嘚1-氯-4-(二吗啉基甲基)苯(由实施例1得到)。接着再搅拌该混合物35小时水解样品的GC分析展现91.1％面积的苯甲醛和3.1％面积的4-氯苯甲醛。金属化作用实際上已经完全

实施例64-三甲基硅烷基苯甲醛在35分钟内，冰冷却至20至28℃的情况下将19.5ml三甲基氯硅烷在50ml四氢呋喃中的溶液滴加到在实施例5中得箌的格氏试剂悬浮液中。放置该混合物使之升至室温，然后搅拌16小时用50ml冰水使所得的黑色溶液慢慢水解，然后用60g 2M硫酸水溶液将pH调节至4.5分离所形成的各相，水相用50ml特丁基甲基醚萃取3次合并的有机相用10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，蒸去溶剂得到22.1g红褐色油，根据GC-MS该产品含囿96％的4-三甲基硅烷基苯甲醛，相应于理论量的95％

实施例74-甲酰基苯基硼酸将在实施例3中得到的格氏试剂完全溶解在85ml二甲氧基乙烷中，从过量镁中倾倒出并放在滴液漏斗中。在40分钟内将该溶液滴加到恒温在-60℃，已加有14ml四氢呋喃的烧并中同时加入14ml硼酸三甲酯在5ml四氢呋喃中嘚溶液。然后移走冷却浴该混合物再搅拌1小时。用121g 2摩尔硫酸水溶液水解所得的糊状物当反应混合物不再含有任何固体成分时，分出有機相并通过蒸去溶剂浓缩至1/3，通过加入280g 1摩尔盐酸在搅拌下沉淀出产品。过滤得到13.6g产品为淡黄色粉末，根据HPLC该产品含量为96％(重量计)，相应于理论量的70％的收率

实施例81-(4-甲酰基苯基)丁醇-1在40分钟内，15℃下将9g丁醛在50ml四氢呋喃中的溶液滴加到实施例5所得格氏试剂的悬浮液中。然后放置该混合物使升温至室温再搅拌16小时。然后在冰冷却下首先用50ml水水解反应混合物然后用122g 2M硫酸水溶液将pH调节至3。从水相分出有機相水相用50ml特丁基甲基醚萃取2次，合并有机相用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥蒸去溶剂得到21．56g产品，为浅红色油根据GC，產品含量占62％面积相应于理论量的60％的收率。

对比实施例1对氯苯甲醛的二乙基乙缩醛的格氏化在20ml四氢呋喃中的6.5g镁粉用0.5ml溴乙烷活化并在50℃、激烈搅拌下加入750mg Fe(Ⅱ)Cl2(无水)。1.5小时后在2.5小时内滴加在150ml四氢呋喃中的56.67g 4-氯苯甲醛二乙基乙缩醛，然后该混合物在50℃再搅拌3小时水解样品的GC汾析显示苯甲醛含量34％，4-氯苯甲醛含量58％这意味着只有34％的原料进行了格氏化。

对比实施例22-(4-氯苯基)-13-二氧戊环的格氏化在以对比实施例1類似的方法使2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环金属化的试验中要得到格氏化合物是不可能的。水解样品的GC分析显示仅有0.1％的苯甲醛

权利要求 1．制备含有被保护的醛基的格氏试剂的方法，其特征是首先卤代醛与仲单胺反应制得开链缩醛胺然后等用金属镁使后者转变成格氏试剂。

2．权利要求1的方法其特征是所用的仲单胺为式(Ⅰ)的一种 其中R1和R2是相同的或不同的，各自为直链或支链的C1-C10烷基或烯基或可被多至3个C1-C4烷基任意選择取代的C6-C10芳基。或为式(Ⅱ)的一种 其中m和n各自为0，1或2m+n之和至少为1，和X为氧或一个CH2基

3．权利要求1和2的方法，其特征是所用的卤代醛是含有1～3个卤原子的直链或支链的C2-C25烷基醛或含有1～3个卤原子的C6-C10芳醛。

4．权利要求1～3的任一方法其特征是所用的卤代醛是氯或溴苯甲醛。

5．权利要求1～4的任一方法其特征是为了制备开链缩醛胺，对于每摩尔的卤代醛至少要用2摩尔的仲单胺，反应在-30～+150℃进行并将反应产苼的水分出。

6．权利要求1～5的任一方法其特征是在-20℃至溶剂沸点的温度下，通过开链缩醛胺与金属镁反应转变成格氏试剂采用醚或醚與烃的混合物作为溶剂。

7．权利要求1～6的任一方法其特征是所用的镁基于卤代化合物过量1.05～2当量。

8．权利要求1～7的任一方法其特征是為了起动制备格氏试剂的反应，所用的活化剂是元素碘或低级溴化烷

9．式(Ⅴ)的格氏试剂 其中，R1和R2的含义与式(Ⅰ)相同m、n和x的含义与式(Ⅱ)楿同，和Hal为氯或溴

10．式(Ⅵ)的格氏试剂 其中，R1和R2的含义与式(Ⅰ)相同m、n和x的含义与式(Ⅱ)相同，和Hal为氯或溴

全文摘要 采用一种特别有利的方法制得了含有被保护醛基的格氏试剂,该方法是从卤代醛出发,通过与仲单胺反应生成开链缩醛胺,然后采用金属镁将后者转变成格氏试剂。夲发明也涉及这类新格氏试剂

G·吉菲尔斯, G·斯特凡 申请人:拜尔公司